艾斯能（重酒石酸卡巴拉汀胶囊）

1.5 mg（按 C₁₄H₂₂N₂O2 计）；

3.0 mg（按 C₁₄H₂₂N₂O2 计）；

6.0 mg（按 C₁₄H₂₂N₂O2 计）。

最常报道的药物不良反应为胃肠道反应，包括恶心（38%）和呕吐（23%），特别是在剂量递增期。在临床试验中发现，女性患者更易于出现胃肠道反应和体重下降。

表 1 列出的不良反应按发生频率进行排列，最常见的排在第一位，使用以下表述：十分常见（ ≥ 10%）；常见（1%-10%，含 1%）；偶见（0.1%-1%，含 0.1%）；罕见（0.01%-0.1%，含 0.01%）；十分罕见（＜0.01%），及个案报道。

根据上市后的主动报告，发现本品有下列其它药物不良反应。因为主动报告这些反应的来源是一个不确定大小的人群，根据这些报告估算其发生率不一定可靠。

代谢与营养异常：

脱水

精神障碍：

攻击性、不安

神经系统异常：

阿尔茨海默痴呆症患者中的锥体外系症状

皮肤与皮下组织异常：

过敏性皮炎（播散性）

心脏异常：

病态窦房结综合征

肝胆异常：

肝炎

艾斯能其它剂型报告的其它药物不良反应

常见的： 尿失禁 

不常见的：脑血管意外、谵妄、精神过度活跃 

罕见报告的：红斑、荨麻疹、水疱、过敏性皮炎

来自帕金森病引起的痴呆患者临床试验的信息

在一项研究艾斯能胶囊用于帕金森病引起的痴呆患者的为期 76 周的前瞻性、开放试验中亦观察到其它不良反应：高血压、低血压（常见）。

艾斯能其它剂型用于帕金森病引起的痴呆患者的临床试验报告了其它的不良反应：激越、抑郁（常见）。

表 3 列出了在帕金森病引起的痴呆患者中以艾斯能治疗 24 周的特殊临床研究中发生可能反映帕金森病恶化的预定事件的患者数量与比例。

精神障碍

情感淡漠、企图自杀、性欲增高、自杀观念、攻击反应

代谢和营养异常

低钾血症、低钠血症

心脏异常

心悸、外围缺血、室上性心动过速、早搏

血管异常

体位性低血压、颅内出血

神经系统异常

共济失调、感觉异常、抽搐、发声困难、感觉迟钝、偏头疼、眼球震颤、短暂性脑缺血发作、意识丧失

胃肠道异常

胃炎、便秘、胃肠气胀、胃食管反流、疝气、黑便、直肠出血、咯血、上腹痛、球状硬便、吞咽困难

听力和前庭异常

耳鸣

肌肉骨骼异常

肌无力、背痛、肌肉僵硬

生殖异常（男性及女性）

乳房痛

免疫功能异常

单纯疱疹、中耳炎

呼吸系统

支气管痉挛、呼吸困难、咳嗽

泌尿系统异常

血尿、急性肾衰竭、排尿困难

视觉异常

白内障、复视、青光眼、视力模糊

白细胞和抵抗力异常

淋巴结病

全身疾病和给药部位状况

过敏症、热潮红、胸痛

皮肤和附件

各类型皮疹（斑丘疹，湿疹，大疱性，剥脱性，牛皮癣，红斑）、Stevens-Johnson 综合征

肝胆系统异常

Y-谷氨酰转移酶水平升高

阿尔茨海默病的病理改变主要累及从前脑基底部发出至大脑皮质和海马的胆碱能神经通路。已知这些通路与注意力、学习能力、记忆力及其它认知过程有关。重酒石酸卡巴拉汀，是一种氨基甲酸类选择性作用于脑内的乙酰和丁酰胆碱脂酶抑制剂，通过延缓功能完整的胆碱能神经元所释放的乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导。动物试验显示，卡巴拉汀能增加脑皮质和海马区域可利用的乙酰胆碱。所以，卡巴拉汀可以改善阿尔茨海默病和帕金森病患者胆碱能介导的认知功能障碍。淀粉样蛋白斑被认为是阿尔茨海默病的主要病理特征之一，有些证据显示乙酰胆碱酯酶抑制剂能够减缓β-淀粉样前体蛋白（APP）片段沉积所致淀粉样蛋白的形成。

卡巴拉汀通过与靶酶结合成共价复合物而使后者暂时失活。健康青年男性服用 3 mg 重酒石酸卡巴拉汀后，在最初 1.5 小时内，脑脊液中的乙酰胆碱酯酶活性下降近 40%。药物达到最大抑制作用后，该酶活性恢复至基础水平约需 9 小时。在被研究的健康青年志愿者中，脑脊液中的丁酰胆碱酯酶的活性会出现暂时性的抑制现象，在第 3.6 小时之后，此酶的活性即恢复到基线水平。阿尔茨海默病患者脑脊液中卡巴拉汀对乙酰胆碱酯酶的抑制作用呈剂量依赖性，最大试验剂量为每日 2 次，每次 6 mg，此剂量是实验中应用的最高剂量。卡巴拉汀对阿尔茨海默病患者脑脊液中的丁酰胆碱酯酶活性的抑制现象与对乙酰胆碱酯酶活性的抑制现象相似，在给予 6 mg 每天两次的治疗量后，丁酰胆碱酯酶活性相对于基线的变化超过了 60%。在给药十二个月（研究的最长时间）后，卡巴拉汀可以持续性抑制脑脊液中的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的活性。研究发现在脑脊液中卡巴拉汀对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用的程度与阿尔茨海默病患者认知能力一系列评测的改变之间呈相关性且具有统计学意义。但是，在速度-注意力-和与记忆相关的亚检测评估中发现，只有抑制脑脊液中的丁酰胆碱酯酶的活性才与上述检测指标的改善之间呈持续且显著性的相关。

吸收

重酒石酸卡巴拉汀吸收迅速而完全，约 1 小时达到血浆峰浓度。作为药物与其目标酶发生相互作用的结果，生物利用度的升高大约是根据剂量升高所预期的 1.5 倍。服用 3 mg 的绝对生物利用度约为 36%；重酒石酸卡巴拉汀胶囊与食物同服可使其吸收（T_max）延长 90 分钟，降低 C_max及 AUC 增加约 30%。进食时服用卡巴拉汀口服液延迟吸收（T_max）74 分钟，降低 C_max 43%， 升高 AUC 大约 9%。

分布

重酒石酸卡巴拉汀与血浆蛋白结合力较弱（约 40%）。卡巴拉汀平均分布在血液和血浆中，在浓度范围 1 至 400 ng/mL，血液与血浆部分的比率为 0.9。它容易通过血脑屏障，在 1 至 4 小时后达到最高浓度，脑脊液与血浆 AUC 的比率为 40%。静脉给药后体表分布容积的范围是 1.8-2.7L/kg。

代谢

重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶介导的水解作用而迅速、广泛地被代谢（血浆半衰期约 1 小时），该代谢易于达到饱和状态。体外实验表明，这种代谢产物仅有微弱的乙酰胆碱酯酶抑制作用（<10%）。根据体外研究，与经以下  细胞色素同工酶代谢的药物之间无药代动力学相互作用：CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2E1、CYP2C9、CYP2C8、CYP2C19 或 CYP2B6。动物实验结果表明，细胞色素 P450 的主要同工酶很少参与重酒石酸卡巴拉汀的代谢。与这 些观察结果一致的发现是在人体中未观察到与细胞色素 P450 相关的药物相互作用（参见【药物相互作用】）。

清除

尿中未发现重酒石酸卡巴拉汀药物原型。其代谢产物主要通过肾脏清除。同位素¹⁴C 标记的重酒石酸卡巴拉汀服用后，24 小时内绝大部分（>90%）经肾脏迅速排泄，仅有不到 1% 的药物经粪便排泄。阿尔茨海默病患者体内未见重酒石酸卡巴拉汀或其代谢产物蓄积。

特殊人群

老年患者

在一项评价年龄对 1 和 2.5 mg 口服卡巴拉汀药代动力学的作用的研究中，发现 1 mg 剂量给药后，老年受试者（24 例，年龄在 61-71 岁）比年轻受试者（24 例，年龄在 19-40 岁）血浆中卡巴拉汀的浓度更高。在高剂量（2.5 mg）给药后这一差异更加明显，在这个剂量水平健康老年受试者卡巴拉汀的血浆浓度比年轻受试者高 30%。去氨基甲酰化酚代谢产物的血浆水平不受年龄的明显影响。然而在对 50 岁到 92 岁年龄段的阿尔茨海默病患者中进行的研究中发现，在此年龄段患者中不存在与年龄相关的生物利用度的差异。

肾功能损伤

单次口服给药 3 mg 之后，严重肾功能损伤的患者（10 例，肾小球滤过率（GFR）<10 mL/分钟）与对照受试者（10 例，肾小球滤过率（GFR） ≥ 60 mL/分钟）相比，卡巴拉汀的血浆水平没有显著差异。在患者和健康受试者中，卡巴拉汀的清除率分别是 4.8L/分钟和 6.9L/分钟。但是，在中度肾功能损伤的患者（8 例，GFR = 10-50 mL/分钟）中，卡巴拉汀的血浆浓度升高将近 2.5 倍，去氨基甲酰化酚代谢产物的总体血浆水平（AUC）大约升高 50%。卡巴拉汀的清除率为 1.7L/分钟。严重和中度肾功能损伤患者之间产生这一差异的原因尚不明确。

肝功能损伤

口服给药之后，轻中度肝功能损伤患者与健康受试者相比，卡巴拉汀的 C_max大约高 60%，AUC 大约是后者的两倍。单次口服 3 mg 卡巴拉汀或者 6 mg 卡巴拉汀每日两次连续给药之后，轻度（7 例，Child-Pugh 得分 5-6）和中度（3 例，Child-Pugh 得分 7-9）肝功能损伤患者（10 例，经活检证明）比健康受试者（10 例）的平均口服清除率大约低 60-65%。这些药代动力学改变对不良反应的发生率或严重性都没有影响。

在与安慰剂的对照试验中，已经证明了本品治疗阿尔茨海默病的疗效。参加研究的患者 MMSE （简明精神状态检查）得分为 10-24。两项关键性的、为期 26 周、比较 1-4 mg/天和 6-12 mg/天与安慰剂的多中心研究结果以及 III 期研究的荟萃分析结果确定艾斯能可显著改善认知主要得分、总体印象和日常活动能力以及疾病的严重性。低剂量和高剂量范围均显示对认知、总体印象和疾病严重性的获益；此外，较高的剂量范围对日常活动能力也产生益处。

在这些研究中使用以下关键结果指标：

阿尔茨海默病评定量表-认知部分（ADAS-cog）： —个基于行为能力的检测系统，测量阿尔茨海默症患者相关的认知领域功能，例如注意力、学习、记忆力和语言。

基于临床医师面试的总体印象变化量表（CIBIC-Plus）：—个由临床医师评级的对患者认知、行为和功能总体改变的评估量表，合并患者与护理人员分别输入的信息。

进行性衰退量表（PDS）：—个由护理人员评级的对患者进行日常活动能力的评价，例如上厕所、清洗、进食和帮助家务杂事和购物。

研究结果表明疗效一般最早发生在第 12 周，持续至 6 个月治疗结束时。接受 6-12 mg 治疗的患者发生认知、日常活动能力和总体功能改善，而安慰剂组的患者显示恶化。艾斯能对这些指标的作用（例如 ADAS-cog，第 26 周与安慰剂组相差 5 分）表明疾病恶化速度至少延迟 6 个月。

进行分析分别检出艾斯能治疗的患者在 ADAS-cog 与 CIBIC-Plus 的子测验和症状方面的改善，分析表明所有的 ADAS-cog 子测验（构思行为、定向力、测验指导、单词记忆、语言能力和单词识别）和所有的 CIBIC-Plus 项目（焦虑除外），在艾斯能 6-12 mg 治疗第 26 周有显著改善。完成治疗的患者中，艾斯能组比安慰剂组改善至少超过 15% 的项目包括单词记忆、功能、激动、流泪或哭泣、妄想、幻觉、无目的感和行为不当、身体威胁和/或暴力。

在轻度至中度阿尔茨海默型痴呆症中国患者中开展的一项对照性研究中，每日两次给予艾斯能胶囊 6 mg 时观察到了类似的结果。

哺乳动物细胞体外染色体畸变试验显示卡巴拉汀在代谢活化条件下具有染色体断裂作用。卡巴拉汀 Ames 试验、HGPRT 试验和小鼠微核试验结果阴性。

在大鼠中卡巴拉汀对生育力或生殖能力未见影响（经口给药剂量达 1.1 mg 碱基/Kg/天），以 mg/m²计，这一剂量水平低于人体最大推荐剂量（MRHD，12 mg/天）。

在妊娠大鼠和妊娠家兔中进行的生殖毒性研究显示，在经口给药剂量达 2.3 mg 碱基/kg/天（以 mg/m²计，分别约为 MRHD 的 2 倍（大鼠）和 4 倍（家兔））时，未见致畸作用。

在妊娠大鼠中进行的研究显示，在低于 MRHD 剂量水平但伴有某些母体毒性时，卡巴拉汀可致轻度胎仔/幼崽体重下降。

在大鼠（剂量达 1.1 mg 碱基 /kg/天）和小鼠（剂量达 1.6 mg 碱基/kg/ 天）经口给药致癌性研究中卡巴拉汀未见致癌性。以 mg/m²计，这些剂量水平低于 MRHD。