卡双平（吡格列酮二甲双胍片）

每片含盐酸吡格列酮 15 mg（以吡格列酮计）和盐酸二甲双胍 500 mg。

据文献报道，在安慰剂加二甲双胍和吡格列酮（30 mg）加二甲双胍的 16 周临床试验中，有至少 5% 患者出现的最常见的不良事件有上呼吸道感染（15.6% 和 15.5%），腹泻（6.3% 和 4.8%），伴有水肿/外围肿（2.5% 和 6.0%）及头痛（1.9% 和 6.0%）。

在比格列酮 30 mg 加二甲双胍和吡格列酮 45 mg 加二甲双胍联合治疗的 24 周临床试验中，有至少 5% 患者出现的不良事件的类型和发生率见表 1。在这两个治疗组中，因不良事件而退出试验的比例分别是 7.8% 和 7.7%。

吡格列酮联合二甲双胍治疗组和仅用二甲双胍治疗组的大部分临床不良事件相似。在安慰剂和吡格列酮单独治疗的对照临床试验中，有至少 5% 患者出现的其它不良事件包括肌肉疼痛（2.7% 和 5.4%），牙科疾病（2.3% 和 5.3%），糖尿病恶化（8.1% 和 5.1%）和咽炎（0.8% 和 5.1%）。

在美国进行的双盲试验中，用吡格列酮加二甲双胍治疗的患者贫血发生率 ≤ 2%（参见【注意事项】盐酸吡格列酮）。

在吡格列酮单独治疗试验中，吡格列酮组的水肿发生率为 4.8%，而安慰组为 1.2%。大部分患者的水肿为轻度或中度（参见【注意事项】盐酸吡格列酮）。

实验室异常

1. 血液学：吡格列酮可能会使血红蛋白含量和红细胞压积下降。吡格列酮引起的血红蛋白含量和红细胞压积的下降似乎与剂量相关。就全部临床试验而言，吡格列酮治疗的病人血红蛋白均值降低了 2% 到 4%。一般而言，此类变化出现在治疗最初的 4 到 12 周时，之后相当平稳。这些变化可能与吡格列酮造成的血浆容量增加相关，目前尚未发现其有重要的临床血液学意义（参见【注意事项】盐酸吡格列酮）。

在二甲双胍的 29 周对照临床试验中，约有 7% 的患者出现无临床症状的血维生素 B₁₂水平降至正常值以下，而试验前是正常的。此下降，可能因干扰了源于维生素 B₁₂内因子复合物的 B₁₂的吸收，然而少见伴有贫血，且似乎停用二甲双胍或服用维生素 B₁₂补充剂后可迅速恢复（参见【注意事项】盐酸二甲双胍）。

2. 血清转氨酶水平：在美国进行的所有临床试验治疗过程中，吡格列酮治疗组的 4780 名患者中有 14 名（0.30%）的 ALT 值 ≥ 正常值上限 3 倍。所有有随访值的患者的 ALT 升高都为可逆的。在接受吡格列酮治疗的群体中，最后一次访视时胆红素，AST，ALT，碱性磷酸酶和 GGT 的均值均低于基线时测定的均值。在美国，因肝功能异常退出临床试验的吡格列酮治疗组病人不足 0.9%。

在上市前的临床试验中，无引起肝功能衰竭的体质特异性药物反应（参见【注意事项】盐酸吡格列酮）。

3. CPK 水平：在吡格列酮临床试验必需的实验室检查中，观察到有散发的，短暂的肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。有 9 位病人出现过一次单独的超过正常值上限 10 倍（数值为 2150 至 114001U/L）的 CPK 升高。其中 6 位病人继续接受吡格列酮治疗，2 位病人是在试验结束后出现 CPK 升高，1 位病人因 CPK 升高退出吡格列酮临床试验。这些升高均得以恢复，且无明显临床后遗症。这些情况与吡格列酮治疗的关系尚不明确。

膀胱癌：在国外开展的流行病学研究中，观察到与糖尿病患者使用吡格列酮相关的膀胱癌风险，长期服用吡格列酮有风险增加的趋势。一项流行病学研究的中期分析显示，总体分析结果并没有显示膀胱癌的风险显著性增加（HR 1.2[95%CI 0.9-1.5]，但分层分析显示治疗期为 2 年或更长时间的患者膀胱癌的风险有所增加（HR 1.4[95%CI 1.03-2.0]）。另一项流行病学研究显示，使用吡格列酮与膀胱癌风险的增加相关（HR  1.22，[95%CI 1.05-1.43]），使用期为 1 年或更长时间的患者膀胱癌风险进一步升高（HR 1.34[95%CI 1.02-1.75]）。

确诊为纽约心脏学会（NYHA）III 级或 IV 级心力衰竭的患者禁用本品（参见【加框警告】）。此外，本品禁用于以下患者：

1. 肾病或肾功能不全者（例如，血肌酐≧1.5 mg/dL[男]，≧1.4 mg/dL[女]，或肌酐清除率不正常），其它疾病也可能引起肾功能不全，如心血管功能衰竭（休克），急性心肌梗塞，和败血症。（参见【注意事项】盐酸二甲双胍）。

2. 已知对吡格列酮，或二甲双胍，或本品内任何成份过敏者。

3. 急性或慢性代谢性酸中毒，酮症酸中毒，伴或不伴有昏迷者。糖尿病性酮症酸中毒需用胰岛素治疗。

进行放射性检查包括注射碘造影剂的患者需暂时停用本品，因这些物质可能引起急性肾功能改变（参见【注意事项】盐酸二甲双胍）。

现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。

本品含有两种协同药理机制的抗高血糖成份，以改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。盐酸吡格列酮属于噻唑烷二酮类，盐酸二甲双胍属于双胍类。噻唑烷二酮是一种胰岛素增敏剂，主要是增强外周血葡萄糖利用，双胍类主要通过抑制内源性肝糖的生成发挥作用。

盐酸吡格列酮：吡格列酮的作用依赖于胰岛素的存在。吡格列酮可减少外周血和肝脏的胰岛素抵抗，增加胰岛素依赖的葡萄糖清除，并减少肝糖元分解。不同于磺酰脲类，吡格列酮不是胰岛素促泌剂。吡格列酮是过氧化物酶体增殖活化受体γ（PPARγ）的有效的高选择性的激动剂。PPAR 受体存在于与胰岛素的作用密切相关的组织中，例如脂肪组织，骨骼肌和肝脏。激活 PPARγ受体可调节部分与血糖和脂肪代谢有关的胰岛素应答基因的转录。

在糖尿病动物模型中，吡格列酮可减轻 2 型糖尿病的胰岛素抵抗状态的特征，如高血糖症，高胰岛素血症，高三酸甘油酯血症等。在很多胰岛素抵抗的动物模型中，吡格列酮引起的代谢的改变可以增加胰岛素依赖组织的反应性。

因为吡格列酮可增强循环胰岛素的作用（通过减少胰岛素抵抗），所以它不能降低缺少内生性胰岛素的动物模型的血糖值。

盐酸二甲双胍：盐酸二甲双胍改善 2 型糖尿病患者的糖耐量状况，降低基础血糖和餐后血糖。二甲双胍减少肝糖元异生，减少小肠对葡萄糖的吸收，通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用从而改善胰岛素的敏感性。与磺酰脲类药物不同，二甲双胍在 2 型糖尿病患者或正常人中均不会引起低血糖，也不会导致高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗，虽然可能降低空腹胰岛素水平及全天血浆胰岛素反应，但胰岛素分泌保持不变。

吸收和生物利用度

在健康志愿者空腹状态下进行的本品 15 mg/500 mg 的生物等效性试验中，二甲双胍和吡格列酮的曲线下面积（AUC）和最大血药浓度（C_max）符合单剂量复方片剂，与服用二甲双胍 500 mg 同时加服吡格列酮 15 mg 生物等效（见表 3）。

食物不影响盐酸二甲双胍的 AUC，但平均峰浓度下降 28%。食物均使盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的达峰时间延迟（吡格列酮延迟 1.9 小时，二甲双胍延迟 0.8 小时），这些变化无显著临床意义。

盐酸吡格列酮 

空腹状态下，口服给药最早 30 分钟内可测出吡格列酮血药浓度，2 小时出现血药峰浓度。食物可轻微延迟达峰时间至 3-4 小时，但不改变吸收程度。

盐酸二甲双胍 

空腹状态下口服 500 mg 二甲双胍片的绝对生物利用度大约是 50-60%。单次口服二甲双胍片剂量从 500 mg 到 1500 mg 证实，增加剂量时无同比例的血药浓度增加，这是因为吸收减少，而不是药物消除发生了变化。食物可轻微延迟并减少二甲双胍的吸收，平均血药峰浓度降低大约 40%，血药浓度时间曲线的 AUC 下降约 25%。这些降低与临床的相关性尚不明确。

分布

盐酸吡格列酮：单剂量给药的吡格列酮的平均表观分布容积（V/F）为 0.63±0.41（平均值±标准差）L/kg 体重。吡格列酮在人血液中与血浆蛋白广泛结合（99%），主要是血浆白蛋白。吡格列酮也与其它血浆蛋白结合，但亲和力低。代谢产物 M-III 和 M-IV 也与血浆白蛋白广泛结合（>98%）。

盐酸二甲双胍：二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合。随着时间作用，二甲双胍进入红细胞。在常用的二甲双胍临床剂量和给药方案下，二甲双胍在 24-28 小时达到稳态血药浓度，通常 < 1 μg/mL。在对照临床试验中，即使使用最大剂量，二甲双胍血药浓度也不超过 5 μg/mL。

代谢、消除和排泄

盐酸吡格列酮：吡格列酮主要通过羟化和氧化作用代谢，代谢物部分转化成葡萄糖苷酸或硫酸盐异构体。代谢物 M-II 和 M-IV（吡格列酮羟化产物）及 M-III（吡格列酮酮化产物）在 2 型糖尿病的动物模型中有药理作用。除了吡格列酮，M-III 和 M-IV 是多剂量给药后人血浆中主要药物相关产物。健康志愿者和 2 型糖尿病患者达稳态血药浓度时，吡格列酮约占总血药峰浓度的 30% 至 50%，总 AUC 的 20% 到 25%。

体外试验数据证明多种细胞色素同功酶参与吡格列酮代谢过程。这些细胞色素 P450 同功酶包括 CYP2C8 和 CYP3A4，以及少量的其它多种同功酶，如主要分布在肝外的 CYP1A1。进行了同时给予吡格列酮和 P450 抑制剂及底物的体内试验（参见【注意事项】盐酸吡格列酮）。测量服用吡格列酮的患者的尿 6-β羟基皮质醇，显示吡格列酮不是一种强 CYP3A4 酶诱导物。 

口服给药后，在尿液中可检测到约 15% 至 30% 的原形吡格列酮。肾对吡格列酮的消除作用可忽略不计，此药主要以代谢产物和它们的结合物形式排出。推测，大部分口服的吡格列酮以原形或代谢产物的形式分泌至胆汁中，最后通过粪便排出体外。

吡格列酮和总吡格列酮的平均血清半衰期分别为 3-7 小时和 16-24 小时。计算出的吡格列酮表观清除率（CL/F）为 5-7L/小时。

盐酸二甲双胍：据报道，给健康志愿者静注单剂二甲双胍，药物以原形从尿液排出，不经肝脏代谢（在人体中未发现代谢产物），也不经胆汁排泄。二甲双胍的肾清除率大约比肌酐清除率高 3.5 倍，说明肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。口服后，24 小时内约 90% 的吸收药物经肾脏消除，血浆消除半衰期约为 6.2 小时。全血中的消除半衰期大约是 17.6 小时，提示红细胞可能是一个分布室。

特殊人群

肾功能不全：

盐酸吡格列酮：在中度（肌酐清除率 30-60 mL/min）至重度（肌酐清除率 < 30 mL/min）肾功能不全的病人中，吡格列酮、M-III 和 M-IV 的血清消除半衰期与正常人相同。 

盐酸二甲双胍：在肾功能下降的病人中（以肌酐清除率测定值为指标），盐酸二甲双胍的血浆和血液半衰期延长，从肾脏的清除减少与肌酐清除率的降低成正比。因此，对肾损害的病人，盐酸二甲双胍应禁用，本品也应禁用。

肝功能不全：

盐酸吡格列酮：与正常对照相比，肝功能不全（Child-Pugh 分级 B 或 C）病人吡格列酮和总吡格列酮平均峰浓度降低约 45%，而平均 AUC 值不变。

如病人有活动性肝疾病的临床证据或血清转氨酶（ALT）水平超过正常上限的 2.5 倍时，不应用本品治疗。

盐酸二甲双胍：尚无肝功能不全的受试者的药代动力学研究数据。

老年人：

盐酸吡格列酮：与年轻人相比，健康老年人吡格列酮和总吡格列酮的血清浓度无明显变化，AUC 值略高，最终半衰期略长。这些变化无重要的临床意义。

盐酸二甲双胍：对健康老年受试者的对照药代研究中获得的一些数据建议，与健康青年受试者比较，总血浆清除率下降，半衰期延长，C_max增加。这些数据表明，老年人肾功能变化导致二甲双胍药代动力学发生变化。

本品不适用于 80 岁以上的病人，肌酐清除率检测表明肾功能未下降的除外。

儿童：

盐酸吡格列酮：尚无儿童的药代动力学数据。

盐酸二甲双胍：肾功能正常的 2 型糖尿病儿童（12-16 岁），餐后一次口服二甲双胍片 500 mg，与性别-体重-匹配的健康成年人（20-45 岁）比较，二甲双胍的几何平均 C_max和 AUC 减小 5%。

性别：

盐酸吡格列酮：无论单用，还是与磺脲类药物、盐酸二甲双胍或胰岛素合用，在男性和女性中，盐酸吡格列酮均可改善血糖控制。女性中，平均 C_max和 AUC 值增加 20% 到 60%。在对照临床试验中，糖化血红蛋白，即血红蛋白 A1c（HbA1c）基线浓度的降低，女性比男性大一些（HbA1c 均值的差别平均为 0.5%）。为达到良好血糖控制，治疗应个体化，但无需仅就性别差别而进行剂量调整。

盐酸二甲双胍：在正常受试者和 2 型糖尿病人中，数据分析表明（男性 19 人，女性 16 人），盐酸二甲双胍药代动力学参数无显著差异。在 2 型糖尿病人的对照临床研究中，盐酸二甲双胍的降糖效果在男性和女性中相当。

种族：

盐酸吡格列酮：尚未获得不同种族的药代动力学数据。

盐酸二甲双胍：盐酸二甲双胍不同种族的药代动力学研究尚未完成。在 2 型糖尿病人的对照临床研究中，比较了白人（n = 249）、黑人（n = 51）和西班牙人（n = 24）降糖效果，结果相似。

未进行本品的动物试验。以下数据基于二甲双胍和吡格列酮分别的试验结果。

遗传毒性：盐酸吡格列酮在一系列遗传毒性试验中无诱变性，这些试验包括：Ames 细菌试验，哺乳动物细胞正向基因突变试验（CHO/HPRT 和 AS52/XPRT），CHL 细胞体外细胞遗传试验，非程序性 DNA 合成试验和体内微核试验。在以下体外试验中，未见二甲双胍的致突变作用：Ames 实验（鼠伤寒沙门氏菌），基因突变实验（小鼠淋巴瘤细胞），染色体畸变实验（人淋巴细胞）。小鼠体内微核实验结果也为阴性。

生殖毒性：雌雄大鼠在交配期前及整个妊娠期，每日口服盐酸吡格列酮 40 mg/kg（按体表面积换算，约是人最大推荐口服剂量的 9 倍），生育力未受不良影响。当给予 600 mg/kg/日剂量的二甲双胍时，雄性和雌性大鼠的生育能力均不受影响。这一剂量按体表面积换算约是本品中二甲双胍成份人口服最大推荐量的 3 倍。

致癌性：盐酸吡格列酮为期 2 年的大鼠致癌性试验中，经口给药剂量达 63 mg/kg（按体表面积换算，约是人口服最大推荐剂量 45 mg 的 14 倍）。除膀胱外，其他器官未见药物引起的肿瘤。给药剂量 ≥ 4 mg/kg/日（按体表面积换算，约相当于人口服最大推荐剂量）时，在雄性大鼠体内发现良性和/或恶性过渡性细胞肿瘤。用雌雄小鼠进行了一项盐酸吡格列酮为期 2 年的致癌性试验，经口给药剂量达 100 mg/kg/日（按体表面积换算，约是人口服最大推荐剂量的 11 倍）。任何器官均未出现给药所致的肿瘤。

对临床试验中服用吡格列酮一年的 1800 多名患者进行的尿细胞学前瞻性评价中，未发现新的膀胱肿瘤。在两项为期 3 年的吡格列酮与安慰剂或格列本脲对比的试验中，使用吡格列酮的患者的膀胱癌报告为 16/3656（0.44%），未使用吡格列酮的患者的膀胱癌报告为 5/3679（0.14%）。排除在诊断出膀胱癌时用药时间短于 1 年的患者后，吡格列酮组发生 6 例（0.16%），安慰剂组为 2 例（0.05%）。

对大鼠（服药 104 周）和小鼠（服药 91 周）进行了盐酸二甲双胍的长期致癌性研究，服药剂量分别达到 900 mg/kg/日和 1500 mg/kg/日。按体表面积换算，约是本品中二甲双胍成份人日用量 2000 mg 的 4 倍。无论在雄性还是雌性小鼠中都没有发现二甲双胍的致癌作用。同样，在雄性大鼠身上也没有发现二甲双胍致肿瘤的可能。然而，使用二甲双胍 900 mg/kg/日的雌性大鼠良性间质子宫息肉的发生率增加。

其他：小鼠（100 mg/kg），大鼠（4 mg/kg 及以上）和狗（3 mg/kg）口服盐酸吡格列酮后，可见心脏增大（按体表面积换算，小鼠，大鼠和狗的剂量大约分别是人口服最大推荐剂量的 11 倍，1 倍和 2 倍）。在大鼠的一年实验中，口服盐酸吡格列酮 160 mg/kg/日（按体表面积换算，约是人最大推荐口服剂量的 35 倍）时，发生明显与药物相关的因心功能异常所致的动物早期死亡。在一项猴的 13 周实验中，口服盐酸吡格列酮 8.9 mg/kg（按体表面积换算，约是人最大推荐口服剂量的 4 倍）及以上剂量时可见心脏增大，但是，在一项 52 周的实验中，口服盐酸吡格列酮达 32 mg/kg（按体表面积换算，约是人最大推荐口服剂量的 13 倍）时未见。