替米沙坦片（利来客）

在安慰剂对照试验中，替米沙坦（41.4%）的不良事件总发生率和安慰剂（43.9%）相似。不良事件的发生和剂量无相关性，与患者的性别、年龄和种族亦无关。

以下所列的不良反应是从临床试验中接受替米沙坦治疗的 5788 名高血压患者累计得到的。

不良反应按发生频率分为：

非常常见（＞1/10）；常见（＞1/100，＜1/10）；少见（＞1/1000，＜1/100）；罕见（＞1/10000，＜1/1000）；非常罕见（＜1/10000）

全身反应：

常见：后背痛（如坐骨神经痛）、胸痛、流感样症状、感染症状（如泌尿道感染包括膀胱炎）；

少见：视觉异常、多汗。

中枢和外周神经系统：

常见：眩晕。

胃肠道系统：

常见：腹痛、腹泻、消化不良、胃肠功能紊乱；

少见：口干、胃肠胀气。

肌肉骨骼系统：

常见：关节痛、腿痉挛或腿痛、肌痛；

少见：腱鞘炎样症状。

神经系统

少见：焦虑。

呼吸系统：

常见：上呼吸道感染包括咽炎和鼻炎。

皮肤和附件系统：

常见：皮肤异常如湿疹；

罕见：低血糖（罕见于糖尿病患者）；

罕见：血管源性水肿（伴有致命性结果）；

罕见：肢端疼痛（腿部疼痛）。

另外，自替米沙坦上市后，不明确：包括致死性结局的败血症^【1】，个别病例报告发生红斑、瘙痒、晕厥、失眠、抑郁、胃部不适、呕吐、低血压、心动过缓、心动过速、呼吸困难、嗜酸粒细胞增多症、血小板减少症、虚弱、工作效率下降。与其它血管紧张素 II 拮抗剂相似，极少数病例报道出现血管性水肿，荨麻症和其它相关不良反应。

实验室发现：

与安慰剂相比，替米沙坦治疗组偶有发现血红蛋白下降或尿酸升高。血肌酐或肝脏酶的升高替米沙坦和安慰剂相似或低于安慰剂。

^【1】在 PRoFESS 研究中替米沙坦与安慰剂相比败血症的发生率有所增加。这可能是偶然的结果，也可能与目前不明确的机制有关。

1. 对本品活性成分及任一种赋形剂成分过敏者；

2. 妊娠中末期及哺乳者；

3. 胆道阻塞性疾病患者；

4. 严重肝功能不全患者；

5. 严重肾功能不良患者（肌酐清除率 ＜ 30 mL/分钟）。

替米沙坦是一种口服起效的，特异性血管紧张素受体 II（AT₁型）拮抗剂，与血管紧张素 II 受体 AT₁亚型（已知的血管紧张素 II 作用位点）呈高亲和性结合，该结合作用持久，无任何部分激动剂效应。由于替米沙坦导致血管紧张素 II 水平增高，从而可能引起的受体过度刺激效应亦不可知。替米沙坦可致血醛固酮水平下降。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。血管紧张素转换酶（激酶 II）亦可降解缓激肽，由于替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶，故不会出现缓激肽作用增强导致的不良反应。替米沙坦对其他受体（包括 AT₂和其它特征更少的 AT 受体，功能尚不清楚）无亲和力。

在人体，给予 80 mg 替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素 II 引起的血压升高，抑制效应持续 24 小时，在 48 小时仍可测到。

首剂替米沙坦后 3 小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后 4 周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。

动态血压检测显示，服药后降压效果持续超过 24 小时，包括下次给药前 4 小时。这一结果在安慰剂对照的临床试验研究中得到证实：服用替米沙坦 40 mg 和 80 mg 后波谷与波峰的比值持续地在 80% 以上。

恢复到基线 SBP 有明显的剂量-时间依赖关系。此方面关于 DBP 的数据不一致。

对于高血压患者，替米沙坦可降低收缩压及舒张压而不影响心率。替米沙坦的抗高血压效果与其它类型的抗高血压代表药物具有可比性。（临床试验研究进行了替米沙坦与氨氯地平，阿替洛尔，依那普利，双氢氯噻嗪，氯沙坦和赖诺普利的比较。）

替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，不出现反跳性高血压。在直接比较两种抗高血压药物的临床实验研究中，替米沙坦治疗组的患者干咳发生率显著低于血管紧张素转换酶抑制治疗组。

替米沙坦对于改善死亡率和心血管疾病患病率的作用目前尚未可知。

吸收：

口服后，替米沙坦被迅速吸收，绝对生物利用度平均值约为 50%。替米沙坦与食物同时摄入时，药时曲线下面积（AUC_0-∞）减少约 6%（40 mg 剂量）到 19%（160 mg 剂量）。空腹或饮食状态下服用替米沙坦 3 小时后血浆浓度近似。AUC 的轻度降低不会引起疗效降低。

剂量和血浆水平无线性关系。在 40 mg 以上剂量时出现 Cmax 与 AUC 轻度的不成比例增高。

性别不同，血浆浓度不同。女性与男性相比 Cmax 与 AUC 分别高出近 2-3 倍。

分布：

替米沙坦大部分与血浆蛋白结合（＞99.5%），主要是白蛋白与 c-1 酸糖蛋白。平均稳态表观分布容积（Vss）约为 500L。

代谢：

替米沙坦通过母体化合物与葡糖苷酸结合代谢。结合产物无药理学活性。

消除：

替米沙坦按照二次幂药代动力学消除，最终清除半衰期 ＞ 20 小时，最大血浆浓度（Cmax）不随剂量增加而成比例增加，药时曲线下面积（AUC）也不完全随剂量增加而成比例增加。以推荐剂量服用时，未见临床相关的替米沙坦蓄积作用。血浆浓度女性高于男性，但对疗效无影响。

口服（或静注）时替米沙坦几乎完全随粪便排泄，主要以未改变的化合物形式排出。累积尿液排泄小于剂量的 2%。总血浆清除率（CLtot）（约 1000 mL/min）与肝血流（约 1500 mL/min）相比较高。

老年人

替米沙坦药代动力学在老年人和年轻人无差别。

肾功能不全患者

进行透析的肾功能不全患者血浆浓度较低。替米沙坦在肾功能不全患者与血浆蛋白高度结合，透析不能清除。肾功能不全患者替米沙坦半衰期不变。

肝功能不全患者

药代动力学研究显示肝功能不全患者绝对生物利用度增加约为 100%，清除半衰期在肝功能不全患者不变。

毒理学

在临床前安全性研究中所用的剂量，与临床治疗剂量相当，能引起红细胞指数（红细胞，血红蛋白，红细胞压积）降低和肾脏血液动力学改变（血尿素氮与肌酐增加）以及血压正常的动物血钾升高。在狗可见肾小管扩张以萎缩。大鼠和狗也可见消化道粘膜损伤（糜烂，溃疡或炎症）。这些药理学不良反应，从临床前研究得知是血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素 II 拮抗剂共有的反应，可以使用口服盐类补充剂预防。

在上述两个种属都可见血浆肾素活性增高与肾小球近球细胞肥厚/增生。上述变化，亦是血管紧张素转换酶抑制剂和其他血管紧张素 II 拮抗剂共有的反应，无临床特异性。

动物实验显示，替米沙坦对于胎仔产后发育有些潜在的不良影响，包括体重减轻，睁眼延迟，死亡率增高。

体外实验未发现致突变性和相关的诱变活性，在小鼠和大鼠实验中未发现致癌性。