多西他赛注射液（多帕菲）

1 mL：40 mg

从以下单药治疗及联合用药的患者中，收集了与多西他赛很可能或可能相关的不良反应：

• 1312 例患者接受 100 mg/m²以及 121 例患者接受 75 mg/m²多西他赛单药治疗。

• 258 例患者接受 75 mg/m²多西他赛联合阿霉素 50 mg/m²治疗。

• 406 例患者接受 75 mg/m²多西他赛联合顺铂 75 mg/m²治疗。

• 92 例患者接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗。

• 332 例患者接受多西他赛联合强的松或强的松龙治疗。

• 1276 例患者（744 例在 TAX 316 试验，532 例在 GEICAM 9805 试验）接受多西他赛与阿霉素及环磷酰胺联合治疗。

300 例胃癌患者（221 例为 III 期临床试验受试者，79 例为 II 期临床试验受试者）接受多西他赛联合顺铂与 5-FU 治疗。

主要根据 NCI 通用毒性标准（3 级 = G3，3-4 级 = G3/4；4 级 = G4）及 COSTART 术语和 MedDRA 术语描述反应类型及严重程度。部分表格中“重度”系沿用较早完成的临床研究原始资料中的描述，是根据研究者的主观判定，其定义为 3 级和/或 3-4 级的不良事件。频度定义为：非常常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100，＜1/10）；不常见（ ≥ 1/1000，＜1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，＜1/1000）；非常罕见（＜1/10000）。

在每个频度组按严重程度由高到低的顺序列出不良反应。

多西他赛单药治疗最常见报告的不良反应为：中性粒细胞减少[可逆转且不蓄积（见《用法用量》及《注意事项》）；减少至最低点的中位时间为 7 天，发生重度中性粒细胞减少（＜500/mm³）的中位持续时间为 7 天]，贫血、脱发、恶心、呕吐、口腔炎、腹泻和虚弱。当多西他赛与其它化疗药物联合使用时可增加多西他赛不良事件的严重程度。

在联合曲妥珠单抗治疗中，列出报告发生率 ≥ 10% 的不良事件（所有级别）。在曲妥珠单抗联合组对比多西他赛单药组，SAE 发生率（40% 比 31%）及 4 级 AE（34% 比 23%）的发生率增高。

多西他赛常见不良反应如下：

免疫系统疾病

过敏反应大多发生在多西他赛开始输注的最初几分钟内，通常是轻度至中度的。最常报告的症状是：面部潮红，伴或不伴有瘙痒的皮疹，胸闷，背痛，呼吸困难及发热或寒战。重度反应包括，低血压和/或支气管痉挛或全身皮疹/红斑，停止输注并进行对症治疗后即可恢复（见《注意事项》）。

各类神经系统疾病

当出现重度外周神经毒性症状时，应减少多西他赛的剂量（见《用法用量》及《注意事项》）。轻至中度感觉神经症状包括感觉异常，感觉障碍或疼痛包括烧灼痛。运动神经事件主要表现为无力。

皮肤及皮下组织类疾病

观察到通常是轻至中度可逆转的皮肤反应，常表现为皮疹，包括主要见于手、足（包括严重的手-足综合征），或发生在臂部，脸部及胸部的局部皮疹，常伴有瘙痒。皮疹多发生于输注多西他赛后一周内。较少见的重度症状如：极少导致干扰或中断多西他赛治疗的皮疹继而脱皮的报导（见《用法用量》及《注意事项》）。重度的指甲病变，以色素沉着或色素减退为特点，有时发生疼痛和指甲脱落。在有些病例中，可能是多种因素造成了以上这些结果，例如：患者伴随的感染，伴随的其他药物以及潜在的疾病。

全身性疾病及给药部位各种反应

注射部位一般为轻度反应，包括色素沉着，炎症，皮肤发红或发干，静脉炎或渗出及肿胀。

体液潴留包括如外周水肿，也有少数报道发生胸膜腔积液，心包积液，腹水及体重增加。外周水肿通常开始于下肢并可能发展至全身伴体重增加 3 kg 或以上。体液潴留的发生率及程度是可蓄积的（见《注意事项》）。

多西他赛 100 mg/m²单药：

血液及淋巴系统疾病

罕见：出血事件合并 G3/4 血小板减少症。

各类神经系统疾病

数据表明多西他赛 100 mg/m²单药治疗后，35.3% 具有神经毒反应患者是可逆转的。在 3 个月之内自行恢复。

皮肤及皮下组织类疾病

非常罕见：一例脱发，在研究结束时未逆转。73% 皮肤反应在 21 天之内逆转。

全身性疾病及给药部位各种反应

至治疗中断的中位累积剂量为超过 1000 mg/m²，至体液潴留恢复的中位时间为 16.4 周（范围 0-42 周）。发生中度及重度体液潴留的起始时间，预防用药患者（中位累积剂量：818.9 mg/m²）比未预防用药患者（中位累积剂量：489.7 mg/m²）延迟；然而，有报导在某些患者中，在治疗早期发生体液潴留。

多西他赛 75 mg/m²单药：

多西他赛 75 mg/m²联合阿霉素：

多西他赛 75 mg/m²联合顺铂：

多西他赛 100 mg/m²联合曲妥珠单抗：

血液及淋巴系统疾病

非常常见：在接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗患者中，比多西他赛单药治疗的血液学毒性增加（用 NCI-CTC 标准，G3/4 中性粒细胞减少，32% 比 22%）。需要注意的是该反应可能被低估，因为单用多西他赛 100 mg/m²时的最低全血计数的检验结果显示，97% 患者发生中性粒细胞减少症，其中 76% 为 4 级。与多西他赛单药相比，发热性中性粒细胞减少/中性粒细胞减少性脓毒症的发生率高于多西他赛联合曲妥珠单抗治疗组患者（23% 比 17%） 。

心脏器官疾病

在接受多西他赛联合曲妥珠单抗组中报告有 2.2% 的患者发生症状性心力衰竭，而多西他赛单药组为 0%。在接受多西他赛联合曲妥珠单抗组，64% 前期接受过蒽环类辅助治疗，在多西他赛单药组仅为 55%。

多西他赛 75 mg/m²联合强的松或强的松龙：

以下相关数据来源于中国前列腺癌注册研究，该结果与上表类似，未发现新的不良反应。

多西他赛 75 mg/m²联合阿霉素及环磷酰胺在淋巴结阳性（TAX-316）和淋巴结阴性（GEICAM 9805）的乳腺癌患者的整合不良反应列表：

各类神经系统疾病

在淋巴结阳性乳腺癌研究中（TXA316）在化疗结束时在有外周感觉神经病变的 84 例患者中 10 例患者随访期间观察到外周感觉神经病变仍在持续。

在淋巴结阴性乳腺癌研究中（GEICAM 9805）在化疗结束时在有外周感觉神经病变的 10 例患者中 3 例患者随访期间观察到外周感觉神经病变仍在持续。

心脏器官疾病

在 TAX 316 研究中，26 例（3.5%）TAC 组患者和 17 例（2.3%）FAC 患者，发生了充血性心力衰竭。除了每个治疗组的一例患者，所有以上患者均在治疗期 30 天后诊断为充血性心力衰竭。2 例 TAC 组患者和 4 例 FAC 组患者均死于心力衰竭。

在 GEICAM 9805 研究中，3 例（0.6%）TAC 组患者和 3 例（0.6%）FAC 组患者在随访期，发生了充血性心力衰竭。1 例 TAC 组患者死于扩张型心肌病。随访结束后，TAC 组中没有患者发生充血性心力衰竭。

皮肤和皮下组织类疾病

在 TAX 316 研究中，有 687 例 TAC 组患者和 645 例 FAC 组患者，在化疗结束后的随访期间报道有脱发现象。

随访期末，有 29 例 TAC 组患者（3.9%）和 16 例 FAC 组患者（2.2%）观察到持续脱发现象。

在 GEICAM 9805 研究中，有 49 例（9.2%）TAC 组患者和 35 例（6.7%）FAC 组患者，在化疗结束后的随访期间报道仍有脱发现象。随访期末，有 3 例（0.6%）TAC 组患者和 1 例（0.2%）FAC 组患者观察到持续脱发现象。

生殖系统及乳腺疾病

在 TAX 316 研究中，在化疗结束时在有闭经的 202 例患者中 121 例患者随访期间观察到闭经正在持续。

在 GEICAM 9805 研究中，在中位随访 10 年 5 个月时，有 18 例（3.4%）TAC 组患者和 5 例（1.0%）FAC 组患者观察到持续闭经现象。

全身性疾病及给药部位各种反应

在 TAX 316 研究中，在化疗结束时，在有淋巴水肿的 11 例 TAC 组患者中 6 例患者在随访期间观察到淋巴水肿仍在持续；在有外周水肿的 119 例 TAC 组患者中 19 例患者随访期间观察到外周水肿仍在持续，23 例 FAC 组患者中 4 例患者随访期观察到外周水肿仍在持续。

在 GEICAM 9805 研究中，在化疗结束时，在有淋巴水肿的 5 例 TAC 组患者中 4 例患者和随访期间观察到淋巴水肿仍在持续，在有外周水肿的 4 例 TAC 组患者随访期间观察到外周水肿得到解决。2 例 FAC 组患者中 1 例患者随访期间观察到淋巴水肿仍在持续。

急性白血病/骨髓增生异常综合征

在 TAX 316 研究为期十年的随访中，744 例 TAC 组患者中的 4 例，736 例 FAC 组患者中的 1 例，被报道患急性白血病。744 例 TAC 组患者中的 2 例，736 例 FAC 组患 者中的 1 例，被报道患骨髓增生异常综合征。

在 GEICAM 9805 研究为期十年的随访中，在 532 例 TAC 组患者中的 1 例患者（0.2%）出现急性白血病，FAC 组患者中没有报告病例。两个治疗中组均没有患者诊断为骨髓增生异常综合征。

中性粒细胞减少并发症

下面的表格中显示，4 级中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少和中性白细胞减少性感染的发病率在 GEICAM 9805 研究 TAC 组接受 G-CSF 一级预防的患者中降低。

TAC 组患者接受或未接受 G-CSF 一级预防的中性粒细胞减少的并发症发生情况（GEICAM 9805）。

多西他赛 75 mg/m²联合顺铂及 5-氟尿嘧啶治疗胃腺癌（根据 V325 研究）不良反应列表：

血液及淋巴系统异常

发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性感染的发生率分别为 17.2% 和 13.5%，且与是否使用 G-CSF 无关。19.3% 的患者（10.7% 周期）使用 G-CSF 作为二级预防用药。当患者预防使用 G-CSF 时，发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性感染的发生率分别为 12.1% 和 3.4%，而不使用 G-CSF 时，发生率分别为 15.6% 和 12.9%。

多西他赛 60 mg/m²联合顺铂及 5-氟尿嘧啶治疗晚期胃腺癌（根据中国 DOCET＿L＿02195 研究）不良反应列表：

上市后经验

良性及恶性肿瘤（包括囊肿和息肉）

当与其它化疗药物和/或放疗联合应用时，非常罕见与多西他赛相关的急性骨髓性白血病和骨髓增生异常综合征。

当联合第二原发恶性肿瘤相关的其他抗癌治疗时，已报道发生第二原发恶性肿瘤，包括非霍奇金淋巴瘤和肾癌。

血液及淋巴系统疾病

骨髓抑制及其他血液学不良反应有所报导。可见报导弥散性血管内凝血（DIC）常伴有脓毒症或多器官衰竭。

免疫系统疾病

罕见有报道过敏性休克病例，非常罕见在已经接受了化疗前用药处理的患者中导致致命的结果。据报道，对紫杉醇有过敏史的患者，使用多西他赛有潜在的致命性超敏反应。

各类神经系统疾病

多西他赛治疗后罕见惊厥或暂时性意识丧失病例。输注药物时有时出现此反应。

眼器官异常

罕见报导一过性的视觉障碍（闪烁，闪光，盲点），特别在药物静脉输注时，并伴有过敏反应。停止输注后可逆转。特别是在同时接受其它抗癌药物的患者中，罕见报导伴或不伴有结膜炎的流泪，非常罕见报道由于泪管阻塞导致的多泪。

同其他紫杉烷类药物一样，多西他赛治疗后可见报道囊样斑点水肿。

耳及迷路类疾病

罕见报道耳毒性、听力损伤和/或听觉丧失，包括其他耳毒性药物造成的病例。

心脏器官疾病

罕见心肌梗塞报导。

在使用多西他赛与阿霉素，5-氟尿嘧啶和/或环磷酰胺的联合方案治疗的患者中报道了室性心律失常，包括室性心动过速，有时是致命的。

血管及淋巴管类疾病

罕见报导静脉栓塞事件。

呼吸系统、胸及纵隔疾病

罕见报导急性呼吸窘迫综合征，间质性肺炎，间质性肺疾病，肺纤维化及呼吸衰竭。罕见报导合并放射性化疗患者出现放射性肺炎。

胃肠系统疾病

罕见胃肠道事件如胃肠道穿孔，缺血性肠炎，结肠炎及中性粒细胞减少性小肠结肠炎。罕见肠阻塞及肠梗阻报导。

已报道小肠结肠炎，包括结肠炎，缺血性结肠炎和中性粒细胞减少性小肠结肠炎，有可能导致致命性结果。

肝胆系统异常

非常罕见肝炎报导，有时对先前存在肝脏疾患的患者是致命的。

皮肤及皮下组织类疾病

非常罕见报导多西他赛伴随的皮肤红斑狼疮和大疱状皮疹如多形性红斑或 Stevens-Johnson 综合征，中毒性表皮坏死松解症和硬皮病样的改变。有些病例中伴随因素可能导致此类事件发展。在某些情况下，其他联合因素例如：伴随感染，伴随用药和潜在疾病可能也作用于这些异常的发展过程。也有报导永久性脱发（频率未知）。

全身性疾病及给药部位各种反应

罕见报导放射治疗回忆反应

体液潴留不伴有急性少尿或低血压。罕见报导脱水及肺水肿发生。

肾脏和泌尿系统不良反应

肾功能不全和肾衰可见报导，发生这些不良反应的病例大多为同时接受了其他肾脏毒性药物。

代谢及营养类疾病

已报告了电解质失衡的病例以及低钠血症的病例，低钠血症常伴有脱水，呕吐和肺炎。

观察到低钾血症、低镁血症和低钙血症，通常与胃肠疾病，特别是与腹泻有关。

对本活性物质或任何一种辅料过敏。

多西他赛不应用于基线中性粒细胞计数 ＜ 1500/mm³的患者。

多西他赛不允许用于妊娠妇女。

由于没有相关数据，多西他赛不应用于肝功能有严重损害的患者（见《注意事项》及《用法用量》）。

当其他药物与多西他赛联合用药时，应遵循其他药物的禁忌。

多西他赛为抗肿瘤药，通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚从而使游离小管的数量显著减少。多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目。

体外实验表明，多西他赛可以破坏微管网状结构，该结构对处于有丝分裂间期的细胞的功能具有重要作用。

体外实验证明，多西他赛对多种小鼠及人体肿瘤细胞株有细胞毒作用。另外，在克隆形成实验中，对新切除的人体肿瘤细胞也有细胞毒作用。多西他赛在细胞内浓度高且潴留时间长。此外，对过度表达 P-糖蛋白（由多药耐药基因编码）的许多肿瘤细胞株具有活性。体内实验中，多西他赛抗瘤谱广，对晚期小鼠和人移植性肿瘤均具有抗肿瘤活性，且与用药方案无关。

在 I 期研究中，对癌症患者进行了剂量为 20-115 mg/m²的多西他赛药代动力学研究。多西他赛的药代动力学特点与剂量无关，符合三室药代动力学模型，α，β，γ半衰期分别为 4 分钟、36 分钟及 11.1 小时。后一时相部分原因是由于药物从周边室相对缓慢地消除。在 1 小时内静脉输注给予多西他赛 100 mg/m²，平均峰浓度为 3.7 μg/mL，AUC 为 4.6 h·μg/mL，总体清除率和稳态分布容积分别为 21L/h/m²与 113L。机体总清除率的个体差异约为 50%。多西他赛的血浆蛋白结合率超过 95%。

多西他赛及其代谢产物主要从粪便排泄。经粪便和尿排出的量分别约占所给剂量的 75% 和 6%，仅有少部分以原型排出。体外研究表明，细胞色素 P450-3A 同工酶与多西他赛的代谢有关，多西他赛的蛋白结合率超过 95%，地塞米松并不影响多西他赛与蛋白的结合。

在 3 例癌症患者中进行了¹⁴C-多西他赛研究，多西他赛以细胞色素 P450-介导的 3-丁基酯氧化代谢产物从尿及粪便排泄。7 日内，尿和粪便排出分别约占所给放射物的 6% 和 75%，在前 48 小时约 80% 放射物在粪便中被发现，包括 1 种主要非活性代谢物及 3 种微量非活性代谢物以及极少量的原型药物。

多西他赛群体的药代动力学分析在 577 例患者中进行。通过模型评估的药代动力学参数与 I 期临床研究结果非常接近。多西他赛的药代动力学与患者的年龄或性别无关。在少量患者（n = 23）的临床生化数据结果表明，轻至中度肝功能损伤（ALT，AST ≥ 1.5 倍 ULN 伴有碱性磷酸酶 ≥ ULN2.5 倍）时，总清除率平均降低 27%。（见《用法用量》）。多西他赛清除率在轻至中度体液潴留的患者中无变化，尚无在重度体液潴留患者中用药的数据。

在联合用药中，多西他赛不影响阿霉素的清除率及阿霉素醇（阿霉素的代谢产物）的血浆浓度。在 30 例乳腺癌患者中研究发现，同时服用多西他赛、阿霉素和环磷酰胺不会影响它们药代动力学特性。

I 期研究评估了卡培他滨与多西他赛，结果显示卡培他滨不影响多西他赛（C_max及 AUC）药代动力学特性，多西他赛也不影响卡培他滨有关代谢物 5-DFUR 的药动学特性（卡培他滨最主要的代谢产物）。

在联合顺铂或卡铂时，多西他赛清除率与单一用药时相似。当多西他赛输注后紧接顺铂治疗，顺铂的药代动力学特性与其单一用药时相似。

12 例患者使用多西他赛联合顺铂与 5-氟尿嘧啶治疗实体瘤药代研究结果显示，联合用药不影响每个药物的药代动力学。

42 例患者使用标准地塞米松预防用药，研究强的松对多西他赛药代动力学的影响。未观察到强的松对多西他赛药代动力学产生影响。

致癌作用

多西他赛的致癌性没有研究。

致突变作用

多西他赛在 CHO-K1 细胞的体外微核及染色体畸变实验中，及小鼠体内微核实验中表现出有致突变现象。然而，在 Ames 实验中或在 CHO/HGPRT 基因突变实验中没有致突变性。本结果与多西他赛的药理学活性是一致的。

对生殖能力的损伤

啮齿动物毒性实验中的不良反应显示多西他赛可能减弱雄性的生育能力。