加罗宁（地佐辛注射液）

（1）1 mL：5 mg； （2）1 mL：10 mg

18 岁以下患者用药的安全性和有效性尚未确定。

1. 国外临床试验结果：

在国外 2192 例急、慢性疼痛患者中开展的临床研究结果显示：地佐辛作为强效镇痛药，几乎所有的不良反应的类型及发生率都在预期范围内，未见超出预期的及异常毒性的报道。使用地佐辛 7 天以上的 73 个患者未发现肝、血液、肾脏毒性。

以下不良事件发生率大于 1%：

胃肠道系统：恶心、呕吐发生率为 3-9%。

中枢神经系统：镇静发生率为 3-9%。头晕/眩晕发生率为 1-3%。

皮肤：注射部位反应发生率为 3-9%。

以下不良事件发生率小于 1%，可能与注射本品有关：

全身：出汗、寒战、脸红、血红蛋白低、水肿。

心血管系统：高血压、低血压、心律不齐胸痛、苍白、血栓性静脉炎。

胃肠道系统：口干、便秘、腹泻、腹痛。

骨骼肌系统：痛性痉挛/疼痛。

神经系统：焦虑、意识模糊、喊叫、妄想、睡眠障碍、头痛、谵妄、抑郁。

呼吸系统：呼吸抑制、呼吸症状、肺不张。

皮肤系统：瘙痒、皮疹、红斑。

感觉系统：复视、口吃、视线模糊。

泌尿生殖系统：尿频、尿迟、尿潴留。

以下报道的不良事件在 2192 例患者中发生率小于 1%，这些不良事件与本品是否相关尚不清楚，供医生参考：

胃肠道系统：碱性磷酸酶及天门冬氨酸氨基转移酶升高。

呼吸系统：打嗝。

感觉：耳充血、耳鸣。

2. 国内临床研究中发生不良反应为：

单次用药组：轻度恶心发生率为 1.4%。

一周用药组：轻至中度的呕吐、恶心和头晕发生率 29.4%。

上市后药品不良反应监测工作中收集到休克、昏迷、晕厥不良事件，目前尚无法可靠建立药物暴露与这些事件的因果关系。

3. 国内静脉 PCA 泵注临床试验结果：

一项国内多中心、随机、开放、平行对照的 III 期试验中，静脉 PCA 泵组纳入 123 例受试者。受试者全部进入安全集（SS），未发生与研究药物相关的 SAE，未发生严重程度 ≥ 3 级的不良反应。静脉 PCA 泵不良反应发生率为 23.6%，其中发生率 ≥ 1% 的不良反应为：恶心、呕吐、头晕；发生率<1% 的不良反应为：头痛、睡眠质量差、皮疹、高血压、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血氧饱和度降低。

对阿片类镇痛药过敏的病人禁用。

地佐辛是一种强效阿片类镇痛药。地佐辛能缓解术后疼痛，其镇痛强度、起效时间和作用持续时间与吗啡相当。当稳态血药浓度超过 5-9 ng/mL 时，产生缓解术后疼痛的作用；当平均峰浓度达到 45 ng/mL 时则出现不良反应。出现最大镇痛作用的时间比血药浓度达峰时间晚 20-60 分钟。

注射本品可完全快速吸收，肌注 10 mg 达峰时间为 10-90 分钟，平均血药浓度为 19 ng/mL（10-38 ng/mL）。5 分钟内静注 10 mg，平均终末半衰期为 2.4 小时（1.2-7.4 小时），平均分布体积为 10.1L/kg （4.7-20.1L/kg），平均全身清除率为 3.3L/hr/kg（1.7-7.2L/hr/kg）。剂量超过 10 mg 时，呈非线性代谢。静注 5、10 mg，剂量与血药浓度呈正比，但静注 20 mg 后与 5、10 mg 相比，AUC 大 25%，全身清除率低 20%。

约有所用剂量的 2/3 是由尿排泄，其中有 1% 为原形药，剩余的是葡萄糖苷酸的共轭物。未对地佐辛的蛋白结合率进行研究。静注 10 mg 本品，不改变肝硬化患者的全身清除率，但分布容积与半衰期比正常者增加 30-50%，不知本品的游离浓度在肝硬化病人中是否发生了变化。肾功能不全对本品的动力学影响未进行研究。因为本品主要是以葡萄糖苷酸的共轭物由尿排泄，肾功能不全者应减量、谨慎使用本品。

本品在预期术后为中度疼痛的患者中完成了一项多中心随机、开放、平行对照的 III 期临床试验。试验共随机了中国 10 个研究中心的 252 例受试者，244 例进入全分析集（FAS）试验组 123 例对照组 121 例。其中，试验组静滴 PCA 泵用药的受试者平均年龄约为 55 岁（范围为 27-69 岁）。试验组静脉 PCA 泵给药方案为手术结束前约 20 分钟静脉推注 4 mg 地佐辛作为负荷剂量；手术结束后镇痛泵配方为：地佐辛 75 mg 加入生理盐水配置为 150 mL 溶液，持续剂量 2 mL/小时，缓慢滴注制止突发痛 4 mL/次（自控），锁定时间 15 分钟，术后持续 48 小时。对照组静脉推注给药方案为手术结束前约 20 分钟静脉推注 4 mg 地佐辛作为负荷剂量；静脉推注地佐辛注射液：手术结束后每 4 小时（±10 分钟）给药一次，前 6 次每次推注地佐辛 5 mg，后 6 次每次推注地佐辛 3 mg，持续 48 小时，制止突发痛 2 mg/次，两次突发痛注射间隔时间需 ≥ 15 分钟。主要疗效指标为 1-48 小时咳嗽时的 VAS 评分曲线下面积 AUC-VAS_1-48hrs；次要疗效指标为 1-48 小时静息时的 VAS 评分曲线下面积 AUC-VAS_1-48hr，不同时间点静息和咳嗽时的 VAS 评分，地佐辛总消耗量，补救镇痛的发生率，镇痛满意度。

有效性结果：主要疗效指标 VAS 评分（咳嗽时）曲线下面积的比较，统计结果显示试验组非劣效于对照组（详见表 1）。次要疗效指标，试验组与对照组 1-48 小时静息时的 VAS 评分曲线下面积 AUC-VAS_1-48hr（763.6 vs 803.2）、不同时间点（1、2、4、6、8、12、24、48 小时）咳嗽和静息下的 VAS 评分补救镇痛的发生率（3.3% vs 2.5%）、镇痛满意度（满意 85.2% vs 78.6%；比较满意：14.8% vs 17.1%；不满意：0 vs 4.3%）均无统计学意义（P>0.05）。

安全性结果：245 例受试者进入安全集（SS），其中静脉 PCA 泵试验组 123 例，静脉推注对照组 122 例。试验组不良反应发生率为 23.6%，对照组不良反应发生率为 41.0%，试验组不良反应发生率小于对照组，有统计学差异（p = 0004）。试验组未发生严重不良反应，对照组发生 1 例严重不良反应，表现为心电图 ST 段异常心电图高电压，试验组未发生严重程度 ≥ 3 级的不良反应，对照组发生 3 例严重程度 ≥ 3 级的不良反应，表现为呕吐，恶心，天门冬氨酸氨基转移酶升高。

发生率 ≥ 1% 的不良反应：试验组为恶心、呕吐、头晕；对照组为恶心、呕吐、头晕、发热、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高（详见表 2）。

发生率<1% 的不良反应：试验组为头痛、睡眠质量差、皮疹、高血压、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血氧饱和度降低；对照组为多汗眩晕、反胃、血压升高、血压降低、结合胆红素升高、血胆红素升高，C 反应蛋白升高、心房利尿钠肽升高、心电图 ST 段异常、心电图高电压。

生殖毒性：大鼠静脉注射或肌肉注射给予地佐辛，可见母体大鼠体重和摄食量、幼仔体重呈剂量依赖性降低。在小鼠、大鼠、家兔致畸敏感期毒性研究中未见致畸作用。