艾可拓（盐酸吡格列酮片）

根据日本进行的临床试验结果，在一日 1 次服用吡格列酮 15 mg、30 mg 或 45 mg 的 1368 例患者中，有 364 例患者（26.6%）出现包括实验室检测值异常在内的不良反应。本品在女性患者以及与胰岛素合并用药时，发生水肿的几率较高[本品单用和与除胰岛素外的其他降糖药合并用药时发生水肿的比例：男性 3.9%（26/665），女性 11.2%（72/643）；与胰岛素合并用药时发生水肿的比例：男性：13.6%（3/22），女性 28.9%（11/38）]。而且与没有糖尿病并发症的患者相比，伴有糖尿病并发症的患者发生水肿的几率较高[伴有视网膜病变、伴有糖尿病神经病变、伴有糖尿病肾脏病变的患者发生水肿的比例分别为：10.4%（44/422）、11.4%（39/342）、10.6%（30/282）]。此外，与胰岛素合并用药时低血糖的发生率有所增加[本品单用和与除胰岛素外的其他降糖药合并用药时及与胰岛素合并用药时发生低血糖的比例分别为：0.7%（9/1308）、33.3%（20/60）]。上市后实际服用的监测结果（截止 2009 年 12 月）显示，3421 例患者中有 556 例患者（16.3%）出现不良反应（包括实验室检测值异常）。下述的本品不良反应出现在上述临床试验、上市后的监测结果或自发报告中。

（1）有临床意义的不良反应

1）因可能会出现或加重心力衰竭，服用本品期间应密切观察。如出现水肿、体重突然增加和心力衰竭等症状/体征（呼吸急促、心悸、心胸比增大，胸腔积液等），应采取停药，并给予髓袢利尿剂等适当措施。合并心脏疾病的患者服用本品或与胰岛素合并用药时，更可能引发心力衰竭，因而应密切监测患者心力衰竭的征兆（参照【慎重用药】项和【重要的注意事项】）。

2）由于循环血浆容量的增加可能引起水肿（8.2%，112/1368 例），故应密切观察。出现水肿时，采取减少剂量或停止用药等适当的措施。采取这些措施后症状无改善时，根据情况，必要时考虑给予髓袢利尿剂（呋塞米等）。水肿更常见于女性患者、与胰岛素合并用药的患者或伴有糖尿病并发症的患者，此外当剂量由一日 1 次 30 mg 增至 45 mg 时也有出现水肿的报道。对于这类患者，应特别留意水肿的发生（参照【有关用法用量的注意事项】）。

3）可能伴随出现天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）显著升高的肝功能障碍或黄疸（＜0.1%）。因此对于存在潜在肝功能障碍的患者，如有必要应定期进行肝功能检查。如果出现异常应采取如停止用药等适当措施。

4）与其它降糖药合并用药时，有时出现低血糖症状（＜0.1-5%）。出现低血糖时，对本品或合并用药的降糖药物，应采取减少剂量或暂停服药等慎重处理。服用本品出现低血糖症状时，通常给予蔗糖，但与α-葡萄糖苷酶抑制剂合并用药时出现低血糖症状，应给予葡萄糖。与胰岛素合并用药时，低血糖症状的发生率较高。

5）可能发生（发生频率未知）横纹肌溶解的一些特征，如肌肉疼痛、虚弱、磷酸肌酸激酶（CK（CPK））增加、血和尿中的肌红蛋白增加。一旦发生此种情况应停止用药并采取适当措施。

6）有报道胃溃疡复发的病例。

7）膀胱癌：在一些研究中没有检测到 ACTOS 暴露的累积剂量或累积持续时间和膀胱癌之间的关联，包括美国的 10 年观察性研究，但在其他研究中却检测到了它们之间的关联。这些研究的不一致结果和局限性导致无法解释观察性数据，进而无法得出结论。ACTOS 可能与膀胱肿瘤的风险增加相关。没有充分的数据确定吡格列酮是否为膀胱癌的肿瘤促进剂。

（2）其它不良反应

在国外进行的 ACTOS 的随机、双盲、对照临床试验中，有超过 8500 例 2 型糖尿病患者接受了本品治疗，其中在前瞻性临床研究（the Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events，PROactive）中，有 2605 例患有 2 型糖尿病以及大血管病变的患者接受了本品治疗。在这些临床试验研究中，超过 6000 例患者接受了为期 6 个月或更长时间的本品治疗，有 4500 名患者接受了为期 1 年或更长时间的本品治疗，有 3000 例患者接受了至少为期 2 年的本品治疗。

在六项 16 周至 26 周的安慰剂对照单药治疗试验以及 16 周至 24 周的合并用药治疗试验中，本品组患者因药物不良事件而退出试验的发生率为 4.5%，对照组的发生率为 5.8%。本品治疗组中导致患者退出试验的不良事件发生率（1.5%）低于安慰剂组（3.0%），而导致退出试验的最常见不良事件是与血糖控制不良有关。

在 PROactive 试验中，患者因不良事件退出试验的发生率在本品组和安慰剂组分别为 9.0% 和 7.7%。充血性心力衰竭是最常见的导致患者退出试验的严重不良事件，其中本品组患者因该不良事件退出试验的发生率是 1.3%，而安慰剂组的发生率是 0.6%。

常见不良事件：16 周至 26 周单药治疗试验

三项 16 周至 26 周安慰剂对照单药治疗的临床试验中，报道的常见不良事件发生率和类型见表 1。表中列出了发生率 ＞ 5% 以及在本品组比安慰剂组更常见的不良事件。这些不良事件和本品给药剂量无关。

常见不良事件：16周至24周合并用药治疗试验

本品与磺脲类药物合并用药的治疗临床试验中，报道的常见不良事件发生率和类型见表 2。表中列出了发生率 ＞ 5% 以及在本品最高剂量组中更常见的不良事件。

本品与二甲双胍合并用药的临床试验中，报道的常见不良事件发生率和类型见表 3。表中列出了发生率 ＞ 5% 以及在本品最高剂量组中更常见的不良事件。

本品与胰岛素合并用药的临床试验中，报道的常见不良事件发生率和类型见表 4。表中列出了发生率 ＞ 5% 以及在本品最高给药剂量中更为常见的不良事件。

PROactive 试验中报道的常见不良事件和类型见表 5。表中列出了发生率 ＞ 5% 以及在本品组比安慰剂组更常见的不良事件。

充血性心力衰竭：16 周至 24 周与磺脲类药物合并用药临床试验期间、16 周至 24 周与胰岛素临床试验期间以及 16 周至 24 周与二甲双胍临床试验期间，与充血性心力衰竭有关的不良事件发生率见表 6。未发生致死性不良事件。

并发充血性心力衰竭（NYHA 分级为 II 级或 III 级早期）的 2 型糖尿病患者被随机分组，按双盲原则分别服用 24 周的本品或格列苯脲，其中本品每日剂量是 30 mg 至 45 mg（n = 262），而格列苯脲每日剂量是 10 mg 至 15 mg（n = 256）。本试验中，和充血性心脏衰竭有关的不良事件发生率概况见表 7。

在 PROactive 试验期间，因充血性心力衰竭入院的情况见表 8。

心血管安全性：在 PROactive 试验中，5238 名合并大血管病变病史的 2 型糖尿病患者被随机分组，在进行标准化护理的基础上，分别接受本品（N = 2605）或安慰剂（N = 2633）治疗，其中本品治疗组中一日给药剂量可通过递增法逐渐增加至 45 mg。几乎所有患者（95%）都同时服用了心血管药物治疗（如，β-阻滞剂、ACE 抑制剂、血管紧张素 2 受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、硝酸盐类、利尿剂、阿司匹林、他汀类药物和氯贝特）。在基线时，患者平均年龄 62 岁，平均糖尿病病程 9.5 年，平均 HbA1c 是 8.1%。平均随访时间是 34.5 个月。

该研究的主要研究目的是考察本品对具有大血管事件发病高风险的 2 型糖尿病患者的死亡率和大血管事件发生率的影响。主要疗效变量为心血管复合终点中任何事件的首次发生时间，心血管复合终点事件包括全因死亡、非致死性心肌梗塞（MI）（包括静息心肌梗塞）、卒中、急性冠状动脉综合症、心脏介入（包括冠状动脉搭桥术或经皮冠状动脉介入）、踝关节以上主要下肢大血管切断以及下肢的旁路手术或血管再造术。本品组中的 514 名患者（19.7%）以及安慰剂组中的 572 名患者（21.7%）至少发生了一次不良事件（危险比 0.90；95% 置信区间：0.80，1.02；p = 0.10）。

该试验进行 3 年时，本品组和安慰剂组之间在首次发生心血管系统不良事件方面，没有出现有统计学意义的差异，但同时发现本品组死亡率或总体大血管不良事件发生率并未增加。主要试验终点相关的首次发生不良事件的发生率以及各项不良事件的总数见表 9。

体重增加：当本品单用或与其他降糖药物合并用药时，会出现给药剂量相关的体重增加。体重增加的机制未明，但很可能与液体潴留和脂肪蓄积的联合作用有关。

表 10 和表 11 概括了 16 周至 26 周随机、双盲单药治疗试验和 16 至 24 周与其他药物合并用药治疗试验，以及 PROactive 试验中，本品组和安慰剂组的体重变化情况。

水肿：服用本品发生的水肿会随着停用本品而可逆性好转。水肿通常不需要入院治疗，除非同时出现了充血性心力衰竭。本品临床研究期间，水肿的发生频率和类型见表 12。

肝功能影响：迄今为止，在本品对照性临床试验数据库中尚无证据表明本品会诱导肝毒性。特殊设计的一项随机、双盲、历时 3 年的试验，用以对比 ACTOS 和格列苯脲血清 ALT 升高至正常上限三倍的发生率，此时的基础治疗为二甲双胍和胰岛素联合用药。在试验开始的 48 周内每 8 周检查一次，随后在每 12 周检查一次。本品组和格列苯脲组分别有 3/1051（0.3%）例患者和 9/1046（0.9%）例患者的 ALT 值大于正常参考上限值的三倍。迄今为止，在本品对照性临床试验数据中，没有一例本品组患者发生血清 ALT 大于参考值上限的三倍或总胆红素大于参考值上限的两倍，也无患者出现重度药物诱导性的相互叠加肝损害。

低血糖：在本品临床试验中，低血糖不良事件是由研究人员根据临床判断结果上报的，而无需末梢血糖检查确诊。

在 16 周与磺脲类药物合并用药临床试验中，报道的本品 30 mg 组的低血糖事件发生率是 3.7%，而安慰剂组为 0.5%。在 16 周与添加胰岛素合并用药临床试验中，报道的本品 15 mg 组的低血糖事件发生率是 7.9%，本品 30 mg 组为 15.4%，而安慰剂组为 4.8%。

在 24 周与磺脲类药物合并用药临床试验和 24 周与胰岛素合并用药临床试验中，本品 45 mg 组所报道的低血糖事件发生率要高于本品 30 mg 组，在两个试验中分别为（15.7% vs.13.4%）和（47.8% vs. 43.5%）。

在这四项试验中，24 周与胰岛素合并用药临床试验内的本品 30 mg 组有 3 例患者因低血糖入院（0.9%）。另外有 14 例患者报道发生了不需要入院治疗的重度低血糖（指的是患者日常活动受到明显影响的低血糖事件）。这些患者接受了本品 45 mg 与磺脲类药物合并用药治疗（n = 2）或本品 30 mg 或本品 45 mg 与服胰岛素合并用药治疗（n = 12）。

膀胱癌：在历时 2 年的致癌性研究中发现，雄性大鼠膀胱内存在肿瘤。

此外，3 年 PROactive 临床试验期间，随机分配至 ACTOS 组的 14/2605（0.54%）名患者以及随机分配至安慰剂组的 5/2633（0.19%）名患者被诊断为膀胱癌。将诊断为膀胱癌时服用药物不到一年的患者排除后，ACTOS 组有 6 例病例（0.23%），而安慰剂组则有 2 例（0.08%）被诊断为膀胱癌。试验完成后，对大部分患者额外观察多达 10 年，ACTOS 几乎没有额外的暴露。在为期 13 年的 PROactive 和观察随访期中，随机分配至 ACTOS 组或安慰剂组的患者膀胱癌的发生率无差异（HR = 1.00；[95%CI：0.59-1.72]）。

在观察性研究中，服用 ACTOS 的患者膀胱癌风险相关结果存在差异；一些研究发现膀胱癌风险增高与 ACTOS 不相关，而其他研究则发现二者相关。

在美国进行的一项为期 10 年的大型前瞻性观察性队列研究中，与从未服用 ACTOS 的患者相比，服用过 ACTOS 患者的膀胱癌风险没有统计学显著增高（HR = 1.06；[95%CI：0.89−1.26]）。

对来自英国的数据进行的回顾性队列研究发现，服用 ACTOS 和膀胱癌之间具有统计学显著关联（HR：1.63；[95%CI：1.22−2.19]）。

黄斑水肿：有国外上市后的报道，服用噻唑烷二酮类药物包括吡格列酮，发生或加重（糖尿病）黄斑水肿并伴有视力下降，但发生频率非常罕见。尚未明确黄斑水肿是否与服用吡格列酮有直接关系。如患者出现视力下降，医生应考虑是黄斑水肿的可能性。糖尿病患者应定期接受眼科医师的常规眼科检查。除此之外，无论糖尿病患者正在接受治疗或存在其它体格检查异常，只要出现任何一种视物症状就应迅速接受眼科医生检查。

骨折：在国外的一项关于 2 型糖尿病患者（平均病程 9.5 年）的随机临床试验中，研究人员注意到服用吡格列酮的女性患者骨折的发生率增加。在平均为期 34.5 个月的随访过程中，吡格列酮组的女性患者骨折发生率为 5.1%（44/870），而安慰剂组仅为 2.5%（23/905）。这个差异在治疗开始一年后就出现了，并在整个研究过程中持续存在。女性患者所发生的骨折为非椎骨骨折，包括下肢和远端上肢。男性患者使用吡格列酮治疗的骨折发生率为 1.7%（30/1735），与安慰剂组的 2.1%（37/1728）比较没有明显增加。使用吡格列酮治疗的患者，尤其是女性患者，要考虑到骨折的风险，并依据目前的护理标准注意评估和维持骨骼健康。

1.血药浓度

健康成年男子口服本品时，在血液中检测出原形药及其代谢产物 I-VI（M-I-M-VI），其中 M-II-M-IV 为活性代谢物。

健康成年男子（8 名），空腹单剂量一次口服吡格列酮 30 mg 时，原形药及活性代谢物的血药浓度如下表所示。

健康成年男子（8 例）空腹时或饭后单剂量一次服用吡格列酮 30 mg，除了原形药的 T_max延长之外，原形药的药代动力学参数无明显差异，因此，认为进食对药物代谢影响很小。用 Wistar 肥胖大鼠实验观察降血糖作用，其结果显示 M-II-M-IV 的活性低于原形药。

2. 尿中排泄

健康成年男子（14 例）空腹单剂量一次服用吡格列酮 30 mg，尿中主要排泄物为 M-IV-M-VI，服药后 48 h 累积尿中排泄率约为 30%。

3. 多次服用后的血药浓度

健康成年男子（6 例），一天一次服用吡格列酮 30 mg，共服用 9 天（第二天停药），在 6-7 天时，原形药与全部活性代谢物（原形药 + M-II-M-IV）的血药浓度大致达到稳定状态，故认为重复给药无药物蓄积。

4. 与磺酰脲类药物合并用药时的血药浓度

正使用磺酰脲类药物（格列苯脲、格列齐特）的 2 型糖尿病患者，合并服用吡格列酮 30 mg，一日 1 次连服 7 天，原形药及全部活性代谢物（原形药 + M-II-M-IV）的血药浓度与仅使用饮食疗法的 2 型糖尿病患者的结果相似。另外，未观察到对磺酰脲类药的药-时曲线变化和蛋白结合率的影响。

5. 与α-葡萄糖苷酶抑制剂合并用药时的血药浓度

正使用伏格列波糖的 2 型糖尿病患者，合并服用吡格列酮 30 mg，一日 1 次，原形药及全部活性代谢物（原形药 + M-II-M-IV）的血药浓度与仅使用饮食疗法或合并使用磺酰脲类药物的 2 型糖尿病患者的结果相似。

6. 与双胍类药物合并用药时的血药浓度

正在多次使用二甲双胍的健康成年男性（14 名受试者），合并服用吡格列酮 30 mg，一日 1 次，原形药及全部活性代谢物（原形药 + M-II-M-IV）的血药浓度与单用吡格列酮的健康成年男性（14 名受试者）的结果相似。

7. 特殊人群

肾功能不全的患者用药

与肾功能正常的受试者相比，中度肾脏损伤（肌酐清除率为 30-50 mL/分）和重度肾脏损伤（肌酐清除率 ＜ 30 mL/分）患者的吡格列酮、M-III 和 M-IV 血清清除半衰期未发生改变。因此，出现肾脏损伤的患者并不需要调整剂量。

肝功能不全的患者用药

与正常受试者相比，肝功能受损（CTP 分级 B/C 级）的受试者的血清吡格列酮和总吡格列酮（吡格列酮、M-III 和 M-IV）平均峰值浓度降低至 45%，但平均 AUC 值没有发生改变。因此，对于伴有出现肝脏损伤的患者不需要调整剂量。

上市后报告有服用本品后出现肝功能衰竭的病例，且临床试验中已经剔除掉血清 ALT 值 ＞ 2.5 倍（参考上限值）的受试者，所以，肝病患者请慎用。

8. 其他

对吡格列酮的代谢，有多种细胞色素 P450 同功酶 1A1、1A2、2C8、2C9、2C19、2D6 和 3A4 参与。吡格列酮对人细胞色素 P450 同功酶 1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1 和 3A4 表达微粒体的代谢活性影响很小（体外实验）。

以 2 型糖尿病患者为对象，一日 1 次服用吡格列酮 15 mg、30 mg 或 45 mg，进行包括双盲对照试验在内的各种临床试验，在 821 例受试者中，其综合血糖改善率（[中等程度改善]或中等程度以上（为 50.8%（417/821）。

在长期试验中（服用 28-48 周或以上），血糖得到稳定控制，空腹血糖及 HbA_1c维持下降，未见治疗作用减弱。

以下为血糖控制效果不满意的 2 型糖尿病患者中进行的双盲对照试验结果。

1）仅采用饮食疗法和/或运动疗法

使用吡格列酮，一日 1 次 30 mg，连续 12 周，HbA_1c下降 1.08±1.47%（63 例患者的平均值±标准差）。

2）采用饮食疗法和/或运动疗法加磺酰脲类药物

使用吡格列酮，一日 1 次 30 mg，连续 12 周，HbA_1c下降 1.24±1.33%（56 例患者的平均值±标准差）。

3）采用饮食疗法和/或运动疗法加α-葡萄糖苷酶抑制剂

使用吡格列酮，一日 1 次 30 mg，连续 16 周，HbA_1c下降 0.91±0.89%（55 例患者的平均值±标准差）。

4）采用饮食疗法和/或运动疗法加双胍类药物

使用吡格列酮，一日 1 次 15 mg 连续 12 周，然后一日 1 次 30 mg 连续 16 周，HbA_1c下降 0.67±0.80%（83 例患者的平均值±标准差）。

5）采用饮食疗法和/或运动疗法加胰岛素制剂

使用吡格列酮，一日 1 次 30 mg 连续 16 周，HbA_1c下降 1.22±1.11%（45 例患者的平均值±标准差）。

修订/勘误：

修订/勘误 1：