美平（注射用美罗培南）

按 C₁₇H₂₅N₃O₅S 计 0.5 g。

儿童：年龄 3 个月-12 岁的儿童，根据感染类型的严重程度、致病菌敏感性和病人的具体情况，每 8 小时按剂量 10-20 mg/kg 给药，体重超过 50 kg 的儿童，按成人剂量给药。脑膜炎儿童患者的治疗，剂量按每 8 小时 40 mg/kg 给药。目前尚无儿童肾功能不全的使用经验。

婴幼儿：年龄 3 个月以下婴幼儿，本品疗效和耐受性尚不清楚，因此，年龄在 3 个月以下的婴幼儿，不推荐使用美罗培南，肝、肾功能异常儿童未使用过美罗培南进行治疗。

儿童临床研究中，多有报告出现轻度的 AST（GOT）、ALT（GPT）升高（参考【不良反应】项）。

日本上市前的临床研究 2683 例中有 47 例（1.8%）出现不良反应，以及 399 例（14.9%）发生了实验室检查的异常。主要为 ALT（GPT）升高（7.9%：203 例/2573 例）、AST（GOT）升高（6.9%：178 例/2573 例）、嗜酸粒细胞数量增多（3.5%：82 例/2345 例）。

在日本进行的上市后使用情况调查中，调查总例数 5242 例中有 567 例（10.8%）出现包括实验室检查异常在内的不良反应。主要不良反应为，ALT（GPT）升高（3.3%：174 件）、AST（GOT）升高（3.0%：155 件）等。

上市后实际临床使用调查（1 日给药量超过 2 g）的 382 例中有 73 例（19.1%）出现了包括实验室检查异常在内的不良反应。主要的不良反应有肝功能异常（4.5%：17 件）、ALT（GPT）升高（4.5%：17 件）、AST（GOT）升高（4.5%：17 件）等。

在日本进行的增加儿童用法用量的临床试验中，不良反应发生率为 23.1%（12/52 例），实验室检查异常为 30.8%（16/52 例）。主要不良反应（发生率为 5% 或以上）为，AST（GOT）升高 17.6%（9/51 例）、ALT（GPT）升高 27.5%（14/51 例）、血小板增加 5.9%（3/51 例）。

儿童的上市后实际临床使用调查的 1210 例中有 173 例（14.3%）出现了包括实验室检查异常在内的不良反应。主要的不良反应为，肝功能异常（6.0%：72 件）、AST（GOT）升高（2.7%：33 件）、ALT（GPT）升高（2.6%：31 件）等。

在研究化脓性脑膜炎（成人）患者用法用量的临床试验中（5 例），有 5 例出现了包括实验室检查异常在内的不良反应。主要的不良反应为肝功能异常（4 例）。

化脓性脑膜炎（每日最大量 2 g）的上市后实际临床使用调查的 280 例中有 62 例（22.1%）出现了包括实验室检查异常在内的不良反应。主要的不良反应为，腹泻（6.8%：19 件）、肝功能异常（6.4%：18 件）、ALT（GPT）升高（2.5%：7 件）、AST（GOT）升高（2.5%：7 件）、发热（2.1%：6 件）、皮疹（1.8%：5 件）、惊厥（1.8%：5 件）、肝脏疾病（1.1%：3 件）等。

化脓性脑膜炎（每日 6 g）的上市后实际临床使用调查的 103 例中有 38 例（36.9%）出现了包括实验室检查异常在内的不良反应。主要的不良反应为，肝功能异常（8.7%：9 件）、肝脏疾病（8.7%：9 件）、药疹（3.9%：4 件）、ALT（GPT）升高（3.9%：4 件）、发热（2.9%：3 件）、AST（GOT）升高（2.9%：3 件）等。

截至批准前的日本国内临床试验（成人以及儿童）107 例中有 50 例（46.7%）出现了包括实验室检查异常在内的不良反应。101 例成人中有 46 例发生不良反应，主要不良反应为，肝功能异常（8.9%：9 例）、ALT（GPT）升高（7.9%：8 例）、AST（GOT）升高（5.0%：5 例）。6 例儿童中有 4 例发生不良反应，主要不良反应为腹泻（50%：3 例）。

上市后实际临床使用调查（成人以及儿童）的 1191 例中有 187 例（15.7%）出现了包括实验室检查异常在内的不良反应。主要的不良反应有 ALT（GPT）升高（5.3%：63 件）、AST（GOT）升高（4.5%：54 件）、ALP 升高（3.0%：36 件）等。

1. 严重不良反应

1）休克（<0.1%）、速发过敏反应（<0.1%）

注意密切观察，一旦出现呼吸困难、不舒服、口腔感觉异常、哮鸣、头晕、便意、耳鸣、发汗、全身潮红、血管性水肿、荨麻疹等症状时，应立即停药并进行适当处理。

2）急性肾损伤等严重的肾脏疾病（<0.1%）

定期检查肾功能，密切观察、发现异常时，应停药并进行适当处理。

3）暴发性肝炎（频率不明^※1））、肝功能异常（0.1-<5%）、黄疸（<0.1%）

可能出现暴发性肝炎等重症肝炎、肝功能异常、黄疸，因此应进行密切观察如定期检查等，发现异常则立即停药并进行适当处理。

4）伴有血便的重症结肠炎例如假膜性结肠炎等（<0.1%）密切观察，出现腹痛、频繁腹泻等症状时，应立即停药并进行适当处理。

5）间质性肺炎、PIE 综合征（<0.1%）

密切观察，出现发热、咳嗽、呼吸困难、胸部 X 线异常、嗜酸粒细胞数量增多等症状时，应停药并使用肾上腺皮质激素等进行适当处理。

6）惊厥、意识水平下降等中枢神经系统症状（<0.1%）密切观察，如有上述症状出现时，应立即采取停药等适当措施。尤其有肾脏疾病或中枢神经系统症状的患者容易发生，所以此类患者使用时要特别注意。

7）中毒性表皮坏死溶解（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（<0.1%）、眼粘膜皮肤综合征（Stevens-Johnson 综合征）、药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms，DRESS 综合征）和急性全身发疹性脓包性皮病（频率不明^※1））

密切观察，如有此种症状发生时，应停药并进行适当处理。

8）全血细胞减少症、粒细胞缺乏症、溶血性贫血（频率不明^※1））、白细胞减少、血小板减少（<0.1%）

定期做血液检查，密切观察，如有异常现象发生时，应停药并进行适当处理。

9）血栓性静脉炎（频率不明^※1））

密切观察，如有异常现象发生时，应停药并进行适当处理。

2. 其它不良反应

出现以下不良反应时，应根据需要采取降低剂量、停药等适当措施。

1. 对本品成分及其他碳青霉烯类抗生素过敏者禁用。

2. 使用丙戊酸的病人禁用。

美罗培南为人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，美罗培南容易穿透大多数革兰阳性和阴性细菌的细胞壁，而达到其作用靶点青霉素结合蛋白（PBPs）。除金属β-内酰胺酶以外，其对大多数β-内酰胺酶（包括由革兰阳性菌及革兰阴性菌所产生的青霉素酶和头孢菌素酶）的水解作用具有较强的稳定性。美罗培南不宜用于治疗对甲氧西林耐药的葡萄球菌感染，有时对其他碳青霉烯类的耐药菌株亦表现出交叉耐药性。体外试验显示，对一些铜绿假单胞菌的分离菌株，美罗培南与氨基糖苷类抗生素合用可产生协同作用。

体外试验和临床感染应用中均表明美罗培南对以下大多数微生物有活性：

1. 革兰阳性需氧菌：肺炎链球菌（不包括青霉素耐药性菌株）、草绿色链球菌。

2. 革兰阴性需氧菌：大肠埃希菌、流感嗜血杆菌（β-内酰胺酶阳性菌株及β-内酰胺酶阴性菌株）、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌。

3. 厌氧菌：脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、消化链球菌。

美罗培南对以下微生物表现出体外抗菌活性，但是其临床意义尚不清楚：

1. 革兰阳性需氧菌：金色葡萄球菌（β-内酰胺酶阳性菌株及β-内酰胺酶阴性菌株）、表皮葡萄球菌（β-内酰胺酶阳性菌株及β-内酰胺酶阴性菌株）。（注：葡萄球菌中凡对甲氧西林/苯唑西林有耐药性者亦应考虑其对美罗培南有耐药性）

2. 革兰阴性需氧菌：不动杆菌、嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌、异型枸橼酸杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、流感嗜血杆菌（对氨苄青霉素耐药菌株和β-内酰胺酶阴性菌株）、卡他莫拉菌（β-内酰胺酶阳性菌株及β-内酰胺酶阴性菌株）、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、沙门菌、粘质沙雷杆菌、志贺菌属等。

3. 厌氧菌：吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、单形拟杆菌、解脲拟杆菌、普通拟杆菌、难辨梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽胞杆菌、迟缓真杆菌、梭形杆菌、不解糖卟啉单细胞菌、痤疮丙酸杆菌等。

1. 血浆中浓度

健康成人经 30 分钟静脉滴注时，药代动力学参数如下表所示，血浆中浓度依剂量而变动。对健康成人连续给药时的药代动力学与单次给药时几乎相同，无蓄积性。

使用儿童感染患者 30 分钟静脉滴注时的血浆中药物浓度进行群体药代动力学分析得到的模型如下表所示。

另外根据上述模型推算得到的儿童感染患者的药代动力学参数如下表所示。

2. 排泄

本药主要从肾脏排泄。健康成人以及儿童感染患者经 30 分钟静脉滴注后，8 小时以内的尿中排泄率为：健康成人不论剂量大小为 60-65%，儿童感染患者平均为 61%。

3. 组织内分布

在痰、肺组织、胆汁、胆囊、腹腔渗出液、脑脊液中的分布良好。

4. 肾脏疾病时的血中浓度和尿中排泄

给有肾脏疾病的患者 0.5 g，经 30 分钟静脉滴注时，其药代动力学参数如下表所示。肾功能低下时，向尿中的排泄速度变慢。因此，对有肾脏疾病的患者使用本药时，需要适当调整剂量和给药间隔。

1. 感染

（1）日本临床试验（成人）

以本品适应症患者为对象的包括双盲对照试验在内的临床试验结果概要如下表所示，总有效率为 82.7%（1501/1816 例）。

（2）日本 III 期试验（成人）

以化脓性脑膜炎患者（成人 5 例）为对象的临床试验结果概要如下表所示，本品静脉滴注给药每日 3 次，每次 2 g，原则上不超过 14 日（最长 28 日）。另外，细菌学疗效方面，给药结束时与给药结束后第 8 日均为“消失”。

5 例中有 3 例合并使用了万古霉素，5 例中有 5 例合并使用了皮质类固醇。

（3）日本 III 期试验（儿童）

以儿童患者为对象的临床试验结果概要如下表所示，本品静脉滴注给药每日 3 次，每次本品 10、20 或 40 mg/kg，原则上不超过 14 日（最长 28 日），总有效率 95.9%（47/49 例）。

（4）日本以外临床试验（儿童）

在日本以外进行的临床试验结果概要如下表所示，总有效率 98.6%（290/294 例）。此外，对于化脓性脑膜炎，在另一个试验中对给药结束时的生存率进行了评价，为 97.3%（109 例/112 例）。

2. 发热性中性粒细胞减少症

日本 III 期试验（成人以及儿童）

以发热性中性粒细胞减少症患者（成人以及儿童）为对象的临床试验结果概要如下表所示，本品静脉滴注给药每日 3 次，连续 7 日（最长 14 日），成人每次 1 g（101 例）、儿童每次 40 mg/kg（5 例）或每次 1 g（1 例）。

遗传毒性：美罗培南细菌回复致突变试验，中国仓鼠卵巢细胞 HGPRT 试验、人淋巴细胞基因培养试验、小鼠微核试验结果均未发现有潜在的致突变作用。

生殖毒性：给予大鼠美罗培南，每天剂量达 1000 mg/kg，食蟹猴每天剂量达 360 mg/kg（以 AUC 比较，分别相当于人每 8 小时 1 g 剂量时暴露量的 1.8 及 3.7 倍），未见有生殖毒性，也未发现对生育力和胎仔的损害，但大鼠每天剂量 ≥ 250 mg/kg（以 AUC 比较，相当于人每 8 小时 1 g 剂量时暴露量的 0.4 倍）时，胎仔体重出现轻微异常改变。