维格列汀片（南京优科）

50mg

对本品或本品中任一成份过敏者禁用

维格列汀是一种选择性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制剂，给药后能快速抑制 DPP-4 活性，使空腹和餐后内源性肠降血糖素 GLP-1（胰高血糖素样多肽-1）和 GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的水平升高，进而增加β-细胞对葡萄糖的敏感性，促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。通过增加内源性 GLP-1 水平，维格列汀还能够增加α细胞对葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量契合度提高。

在高血糖期间，维格列汀通过升高肠降血糖素水平，增加胰岛素/胰高血糖素的比率，导致空腹和餐后肝脏葡萄糖生成量减少，进而降低血糖。

已知 GLP-1 水平升高能导致消化道排空延迟，但这一现象在维格列汀给药后并未出现。

吸收

空腹口服给药后，维格列汀能够迅速吸收，其血浆药物峰浓度出现在给药后 1.7 小时。食物能够略微延迟达峰时间至 2.5 小时，但是并不改变药物的总暴露水平（AUC）。进食后血浆药物达峰浓度 Cmax 降低 19%，这种变化没有临床意义，因此维格列汀进食或不进食均可给药。该药物的绝对生物利用度为 85%。

分布

维格列汀与血浆蛋白的结合率较低（9.3%），该药物可均匀地分布在血浆和红细胞中。静脉给药后，维格列汀的平均稳态分布容积（Vss）为 71 升，提示该药物能够分布到体循环外。

代谢

代谢为维格列汀在人体内的主要消除途径，约占给药剂量的 69%。维格列汀的主要代谢产物（LAY 151）没有药理活性，其为氰基基团的水解产物，约占给药剂量的 57%，次要代谢产物为氨基水解产物（约占给药剂量的 4%）。人肾微粒体酶体外研究表明肾可能是维格列汀水解的主要器官之一，得到主要无活性的代谢产物 LAY 151。采用 DPP-4 缺失大鼠进行的体内试验的结果显示，维格列汀的水解在一定程度上与 DPP-4 有关。维格列汀不经过 CYP 450 代谢。因此，维格列汀的代谢清除不受合用药物中 CYP 450 抑制剂和/或诱导剂的影响。体外研究的结果显示，维格列汀对 CYP 450 酶系没有抑制或诱导作用。因此，维格列汀不会影响通过 CYP 1A2、CYP 2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6、CYP 2E1 或 CYP 3A4/5 进行代谢清除的合用药物。

消除

[14C]维格列汀口服给药后，约有 85% 的药物通过尿液排泄，有 15% 的药物能够从粪便中回收。口服给药后，约有 23% 的维格列汀原形药物从肾脏中排泄。静脉注射给予健康受试者维格列汀后，药物的总血浆和肾脏清除率分别为 41 L/h 和 13 L/h。静脉注射给药后，维格列汀的平均消除半衰期约为 2 小时。口服给药后，维格列汀的消除半衰期约为 3 小时。

线性

在治疗剂量范围内，维格列汀的血浆药物峰浓度和血浆药物浓度对时间曲线下面积（AUC）大致随给药剂量的增加成比例增加。

特殊人群

性别

在较宽的年龄范围和体重指数（BMI）内的男性和女性健康受试者中，未观察到维格列汀的药代动力学参数出现与性别相关的临床差异。维格列汀对 DPP-4 的抑制作用不受性别的影响。

年龄

与青年健康受试者（18-40 岁）相比，维格列汀（100 mg/日）在健康老年受试者（ ≥ 70 岁）中的总暴露水平增加 32%，血浆药物达峰浓度增加 18%。研究认为，这些改变不具有临床意义，维格列汀对 DPP-4 的抑制作用不受年龄的影响。

肥胖

BMI 对维格列汀的药代动力学参数没有影响。维格列汀对 DPP-4 的抑制作用不受 BMI 的影响。

肝功能不全的患者

在轻度、中度和重度肝功能不全患者[根据 Child-Pugh 评分分级，得分在 6 分（轻度）至 12 分（重度）之间]中，和健康受试者对比，考察了肝功能不全对维格列汀药代动力学参数的影响。维格列汀单次给药后，药物的暴露水平在轻度和中度肝功能不全的患者中降低（分别降低 20% 和 8%），但药物的暴露水平在重度肝功能不全的患者中升高了 22%。维格列汀暴露水平改变量的最高值（升高或降低）约为 30%，研究认为该结果不具有临床意义。维格列汀暴露水平的变化情况与患者肝功能不全的严重程度之间没有相关性。

肝功能不全的患者，包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3 倍的患者不能使用本品。

肾功能不全的患者

与正常健康受试者相比，维格列汀在轻度、中度和重度肾功能不全患者中的 AUC 均值分别增加 1.4、1.7 和 2 倍，代谢产物 LAY151 的 AUC 增加 1.6、3.2 和 7.3 倍，BQS867 的 AUC 均值增加 1.4、2.7 和 7.3 倍。终末期肾病患者（ESRD）的有限数据说明，其维格列汀暴露量与重度肾功能不全患者相似。ESRD 患者中 LAY151 浓度约比重度肾功能不全患者高 2~3 倍。肾功能不全患者用药剂量详见【用法用量】。

血液透析可去除维格列汀至有限水平（给药后 4 小时经 3~4 小时血液透析为 3%）。

老年患者

与青年健康受试者（18~40 岁）相比，本品（100 mg/天）在健康老年受试者（ ≥ 70 岁）中的总暴露水平增加 32%，血浆药物达峰浓度增加 18%。研究认为，这些改变不具有临床意义，本品对 DPP-4 的抑制作用不受年龄的影响。

儿童患者

目前尚未得到本品在儿童中的药代动力学数据。

种族

根据有限的数据，种族因素对维格列汀的药代动力学性质没有明显影响。

有超过 15,000 名 2 型糖尿病患者参与了持续时间超过 2 年的双盲、安慰剂或活性药物对照的临床研究。在研究过程中，共有超过 9,000 名患者接受了维格列汀的治疗（给药剂量为 50 mg，每日给药一次；50 mg，每日给药两次或 100 mg，每日给药一次）。共有超过 5,000 名男性患者和超过 4,000 名女性患者接受了每日 50 mg 或 100 mg 维格列汀的治疗。其中超过 1,900 名每日接受 50 mg 或 100 mg 维格列汀治疗的患者年龄在 65 岁以上。这些研究包括维格列汀对未接受过药物治疗的 2 型糖尿病患者进行的单药治疗，以及当其他降糖药不能有效控制血糖时的合用治疗。

总的看来，采用研究结束时患者 HbA1C 相对于基线期的下降值作为评价指标，维格列汀与二甲双胍联合用药能够改善患者的血糖控制情况。在一项为期 24 周的临床试验中，考察了维格列汀 50 mg 每日两次（bid），维格列汀 50 mg 每日一次（qd）和安慰剂对比作为此前接受二甲双胍单药治疗无效的 2 型糖尿病患者的添加治疗。此试验患者基线平均 HbA1C 为 8.4%。在第 24 周研究终点时，HbA1C 较基线平均下降 0.9%，而经安慰剂校正的 HbA1C 平均下降 1.1%，均有统计学意义（P＜0.001）。

在一项为期 24 周的临床研究中，在采用二甲双胍（平均每日剂量：2020 mg）无法有效控制血糖的患者中，对维格列汀（50 mg 每日两次）与吡格列酮（30 mg 每日一次）进行了比较。维格列汀 + 二甲双胍治疗组和吡格列酮 + 二甲双胍治疗组患者的平均 HbA1C 相对于基线 HbA1C 平均值（8.4%）分别降低了 0.9% 和 1.0%。接受吡格列酮和二甲双胍治疗的患者的体重增加了 1.9 kg。而接受维格列汀和二甲双胍治疗的患者的体重仅增加了 0.3 kg。

在一项为期两年的临床试验中，在已接受二甲双胍（平均每日剂量：1894 mg）治疗的患者中对维格列汀（50 mg 每日两次）和格列美脲（至多 6 mg/日、两年平均剂量：4.6 mg）进行了比较。研究开始一年后，维格列汀 + 二甲双胍治疗组和格列美脲 + 二甲双胍治疗组患者 HbA1C 相对于基线期 HbA1C 平均值（7.3%）分别平均降低了 0.4% 和 0.5%。在治疗方案中加入维格列汀和格列美脲的患者的体重变化量分别为-0.2 kg 和 + 1.6 kg。与格列美脲治疗组（16.2%）相比，维格列汀治疗组（1.7%）患者低血糖的发生率显著降低。在研究结束时（2 年），这两个治疗组患者 HbA1C 与基线值相近，患者的体重变化和低血糖发生率之间的差异仍继续维持。

在一项为期 52 周的临床试验中，在单纯使用二甲双胍（基线期二甲双胍剂量为每日 1928 mg）无法控制病情的患者中对维格列汀（50 mg 每日两次）和格列齐特（平均每日剂量：229.5 mg）进行了比较。研究进行 1 年后，维格列汀 + 二甲双胍治疗组患者 HbA1C 平均降低了 0.81%（基线期 HbA1C 的平均值为 8.4%），而格列齐特 + 二甲双胍给药组患者 HbA1C 平均降低了 0.85%（基线期 HbA1C 的平均值为 8.5%），此研究结果已达到了统计学上的非劣效性（95%CI-0.11-0.20）。维格列汀给药组患者的体重变化量为 + 0.1 kg，而相比之下，格列齐特给药组患者的体重变化量为 + 1.4 kg。

在一项 24 周、随机、双盲、安慰剂对照研究中，在 449 例患者中评估了维格列汀 50 mg 每日两次与稳定剂量的基础或预混胰岛素联用的安全性和疗效（伴或不伴二甲双胍），胰岛素的平均每日剂量 41 单位。与安慰剂相比，维格列汀与胰岛素合用显著降低 HbA1c。在总人群中，HbA1c 经安慰剂校正后的平均降低为 0.72%（基线期 HbA1c 的平均值为 8.8%）。在伴或不伴二甲双胍的胰岛素治疗亚组中，HbA1c 经安慰剂校正后的平均降低分别为 0.63% 和 0.84%。总人群中低血糖的发生率在维格列汀组和安慰剂组中分别为 8.4% 和 7.2%。维格列汀组患者的体重没有增加（ + 0.2 kg），而安慰剂组的患者体重有所减轻（-0.7 kg）。

一项为期 24 周的随机、双盲、安慰剂对照试验中，评估了维格列汀联合格列美脲（2 mg 或 4 mg）治疗的安全性和有效性。在研究终点，进行多因素校正后，维格列汀 50 mg，每日一次添加治疗组（n = 132）HbA1c 较基线降低 0.58%（基线 HbA1c 平均值为 8.5%），与安慰剂添加治疗组相比（n = 144），两组间 HbA1c 相对基线的平均变化具有统计学显著差异（-0.6％，p<0.05）。

心血管风险

对来自 37 项、持续 2 年以上的Ⅲ期与 IV 期(包括单药治疗和联合治疗)临床研究中经裁定的心血管事件进行了独立的前瞻性荟萃分析，9599 例 2 型糖尿病（T2DM）患者采用维格列汀 50 mg qd 或 50 mg bid 治疗，7102 例患者采用对照药治疗（安慰剂或活性对照药），结果表明维格列汀治疗与心血管风险增加没有相关性。经裁定的主要心血管不良事件（MACE）是包括急性心肌梗塞、中风或心血管死亡的复合终点，维格列汀治疗组与合并了活性药物和安慰剂的对照组相似，Mantel-Haensze 风险比（M-H RR）为 0.82（95% 置信区间 0.61-1.11），证明了维格列汀的心血管安全性。9599 例维格列汀治疗患者有 83 例发生 MACE（0.86%），7102 例对照药治疗患者有 85 例发生 MACE（1.20%）。MACE 中每个单项事件评估显示维格列汀心血管风险并未增高（M-H RR 相近）。确定的心衰（HF）事件定义为需要住院治疗的 HF 或新发 HF，维格列汀治疗患者有 41 例（0.43%）发生 HF，对照药治疗患者有 32 例(0.45%)发生 HF，M-H RR 为 1.08(95% CI 0.68-1.70)，表明维格列汀治疗患者 HF 风险未增高。

一般毒理

犬给药后可见心脏传导延迟现象，无反应剂量（No-effects dose）为 15 mg/kg（根据 Cmax 计算，为人体给药剂量 100 mg 剂量时暴露水平（下同）的 7 倍）。

大鼠和小鼠给药后中可见肺泡巨噬细胞增多，药物的无反应剂量分别为 25 mg/kg（根据 AUC 计算，为人体暴露水平的 5 倍）以及 750 mg/kg（142 倍）。

犬给药后可见肠胃道症状，特别是软便、粘液便、腹泻，在高剂量组发现了便血。未能确立药物的无反应剂量。

在短尾猴中进行的一项 13 周毒性试验中，当维格列汀给药剂量 ≥ 5 mg/kg/天时，可见皮肤损伤，一般出现于四肢（手、足、耳部和尾部）。5 mg/kg/天剂量（约相当于人体暴露水平）下仅可见可逆性水疱，组织病理学检查未见异常。剂量 ≥ 20 mg/kg/天（约相当于人体暴露水平 3 倍）时，可见皮肤剥落、皮肤脱屑、结痂和尾部溃疡以及与之对应的组织病理学改变。剂量 ≥ 80 mg/kg/天时可见尾部坏死。在为期 4 周的恢复期内，160 mg/kg/天给药组动物的皮肤损伤未能恢复。

遗传毒性

维格列汀常规的体外和体内遗传毒性试验结果阴性。

生殖毒性

在大鼠中进行的生殖力与早期胚胎发育毒性试验中，未见对大鼠生育力、生殖行为以及早期胚胎发育的影响。大鼠和家兔胚胎胎仔发育毒性试验中，大鼠给药后可见胎仔肋骨畸形，同时伴亲代动物体重减轻，无反应剂量为 75 mg/kg（为人体暴露水平的 10 倍）；家兔仅在母体出现严重毒性反应的情况下观察到胎仔体重减轻以及提示发育迟缓的骨骼畸形，其无反应剂量为 50 mg/kg（为人体暴露水平的 9 倍）。大鼠围产期毒性试验中，维格列汀剂量 ≥ 150 mg/kg 时可见母体动物毒性、F1 代动物体重一过性减轻以及自主活动减少。

致癌性

在大鼠中进行了一项为期 2 年的维格列汀致癌性研究，药物的口服剂量达 900 mg/kg（约相当于人体最高推荐给药剂量下，药物在人体内暴露水平的 200 倍），未观察到维格列汀增加试验动物的肿瘤发生率。在小鼠中还进行了另外一项为期 2 年的维格列汀致癌性研究，药物的口服剂量高达 1000 mg/kg，观察到乳腺癌和血管肉瘤的发生率增加，无不良反应剂量分别为 500 mg/kg(人体暴露水平的 59 倍)和 100 mg/kg(人体暴露水平的 16 倍)。由于缺乏维格列汀和其主要代谢物的遗传毒性资料、以上肿瘤仅在一个种属发生和观察到肿瘤时的高系统暴露比例，因此以上肿瘤在小鼠中发生率增加，并不代表在人体中的风险增大。

南京优科制药有限公司

南京优科制药有限公司