普吉华（普拉替尼胶囊）

已在 RET 突变型 MTC 和 RET 融合甲状腺癌儿童患者（12 岁及以上）中确定本品的安全性和有效性。在成人患者中开展的一项关于本品的充分、严格的对照研究以及额外的群体药代动力学数据，支持本品在 12 岁及以上儿童患者中的使用。群体药代动力学数据显示，年龄和体重对普拉替尼的药代动力学不存在具有临床意义的影响，预计普拉替尼在成人和 12 岁及以上儿童患者中的暴露量相似，且因为 RET 突变型 MTC 和 RET 融合甲状腺癌病程在成人和儿童患者中足够相似，故可将成人数据外推至儿童患者[参见不良反应（临床试验经验），药代动力学和临床研究（RET 突变型甲状腺髓样癌）]。

尚未确定本品在 RET 融合阳性 NSCLC 儿童患者或 12 岁以下 RET 突变型 MTC 或 RET 融合甲状腺癌儿童患者中的安全性和有效性。

在一项对非人灵长类动物进行的 4 周重复给药毒理学研究中，在与 400 mg 临床剂量给药时的人体暴露量（AUC）相似的剂量下，观察到股骨骺板发育不良。在 4 周和 13 周大鼠研究中，在与 400 mg 临床剂量给药时的人体暴露量（AUC）相似的剂量下，观察到股骨和胸骨骺板厚度增加以及牙齿（切牙）异常（骨折、牙本质基质改变、造釉细胞/成牙质细胞变性、坏死）。在 13 周毒理学研究中未评估恢复情况，但在 28 天大鼠研究中，无证据显示股骨骺板厚度增加和切牙变性完全恢复。

监测生长板开放的青少年患者的生长板。根据生长板异常的严重程度和个体风险-获益评估，考虑中断或停止治疗。

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同条件下开展的，因此不同药物在临床试验中观察到的不良反应发生率无直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

安全性特征总结 

本品的安全性人群来自于 ARROW 研究中 438 例 RET 变异的实体瘤患者，主要为 RET 融合阳性 NSCLC（n = 220）和 RET 变异的甲状腺癌（n = 138）患者，这些患者以 400 mg 每日一次剂量口服本品进行单药治疗。在 438 例服用本品的患者中，47% 的患者暴露持续时间为 6 个月或以上，23% 的患者暴露持续时间在 1 年以上。

最常见的不良反应（发生率 ≥ 25%）为便秘、高血压、疲乏、骨骼肌肉疼痛和腹泻。最常见的 3-4 级实验室检查结果异常（发生率 ≥ 2%）为淋巴细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、磷酸盐降低、钙降低（校正）、血钠降低、AST 升高、ALT 升高、血小板减少和碱性磷酸酶升高。

14.2% 的患者因不良反应永久停药， ≥ 1% 的患者发生的导致永久停药的不良反应为非感染性肺炎（1.4%）和感染性肺炎（1.4%）。61.0% 的患者因不良反应中断给药。 ≥ 2% 的患者发生的需要中断给药的不良反应包括中性粒细胞减少症、非感染性肺炎、贫血、高血压、感染性肺炎、中性粒细胞计数降低、腹泻、AST 升高、血肌酸磷酸激酶升高、发热、疲乏、ALT 升高、乏力、血小板减少症、呕吐、白细胞计数降低、尿路感染和呼吸困难。36.1% 的患者因不良反应降低剂量， ≥ 2% 的患者发生的需要降低剂量的不良反应包括中性粒细胞减少症、贫血、非感染性肺炎、中性粒细胞计数降低、高血压和血肌酸磷酸激酶升高。

RET 融合阳性非小细胞肺癌 

在 ARROW 研究的 220 例转移性 RET 融合阳性非小细胞肺癌患者中评估了以 400 mg 每日一次剂量口服本品进行单药治疗的安全性【参见临床研究】。在 220 例服用本品的患者中，42% 的患者暴露持续时间为 6 个月或以上，19% 的患者暴露持续时间在 1 年以上。

患者的中位年龄为 60 岁（范围：26-87 岁），52% 的患者为女性，50% 的患者为白人，41% 的患者为亚裔，4% 的患者为西班牙裔/拉丁裔。

接受本品治疗的患者中，45% 的患者发生严重不良反应。最常见的严重不良反应（ ≥ 2% 的患者发生）为感染性肺炎、非感染性肺炎、脓毒症、尿路感染和发热。5% 的患者发生致命性不良反应；＞1 例患者发生的致命性不良反应包括感染性肺炎（n = 3）和脓毒症（n = 2）。

接受本品治疗的患者中，15% 的患者因不良反应而永久停用本品。＞1 例患者发生的导致永久停用本品的不良反应包括非感染性肺炎（1.8%）、感染性肺炎（1.8%）和脓毒症（1%）。

接受本品治疗的患者中，60% 的患者因不良反应中断给药。 ≥ 2% 的患者发生的需要中断给药的不良反应包括中性粒细胞减少症、非感染性肺炎、贫血、高血压、感染性肺炎、发热、AST 升高、血肌酸磷酸激酶升高、疲乏、白细胞减少症、血小板减少症、呕吐、ALT 升高、脓毒症和呼吸困难。

接受本品治疗的患者中，36% 的患者因不良反应降低剂量。 ≥ 2% 的患者发生的需要降低剂量的不良反应包括中性粒细胞减少症、贫血、非感染性肺炎、中性粒细胞计数降低、疲乏、高血压、感染性肺炎和白细胞减少症。

表 4 总结了 ARROW 研究中 RET 融合阳性 NSCLC 患者发生的不良反应。

表 5 总结了 ARROW 研究中 RET 融合阳性 NSCLC 患者发生的实验室检查结果异常。接受本品治疗的患者中，＜20% 的患者发生的具有临床相关性的实验室检查结果异常包括磷酸盐升高（10%）。

RET 变异的甲状腺癌

在 ARROW 研究的 138 例 RET 变异的甲状腺癌患者中评估了以 400 mg 每日一次剂量口服本品进行单药治疗的安全性[参见临床研究]。在 138 例服用本品的患者中，68% 的患者暴露持续时间为 6 个月或以上，40% 的患者暴露持续时间在 1 年以上。

患者的中位年龄为 59 岁（范围：18-83 岁）；36% 的患者为女性，74% 的患者为白人，17% 的患者为亚裔，6% 的患者为西班牙裔/拉丁裔。

接受本品治疗的患者中，39% 的患者发生严重不良反应。最常见的严重不良反应（>2% 的患者发生）为感染性肺炎、非感染性肺炎、尿路感染、发热、疲乏、腹泻、头晕、贫血、低钠血症和腹水。2.2% 的患者发生致命性不良反应；>1 例患者发生的致命性不良反应包括感染性肺炎（n = 2）。

接受本品治疗的患者中，9% 的患者因不良反应而永久停用本品。>1 例患者发生的导致永久停用本品的不良反应包括疲乏、感染性肺炎和贫血。

接受本品治疗的患者中，67% 的患者因不良反应中断给药。 ≥ 2% 的患者发生的需要中断给药的不良反应包括中性粒细胞减少症、高血压、腹泻、疲乏、非感染性肺炎、贫血、血肌酸磷酸激酶升高、感染性肺炎、尿路感染、骨骼肌肉疼痛、呕吐、发热、AST 升高、呼吸困难、低钙血症、咳嗽、血小板减少症、腹痛、血肌酐升高、头晕、头痛、淋巴细胞计数降低、口腔黏膜炎和晕厥。

接受本品治疗的患者中，44% 的患者因不良反应降低剂量。 ≥ 2% 的患者发生的需要降低剂量的不良反应包括中性粒细胞减少症、贫血、高血压、血肌酸磷酸激酶升高、淋巴细胞计数降低、非感染性肺炎、疲乏和血小板减少症。

表 6 总结了 ARROW 研究中 RET 变异的甲状腺癌患者发生的不良反应。

接受本品治疗的患者中，<15% 的患者发生的临床相关不良反应包括肿瘤溶解综合征和肌酸磷酸激酶升高。

表 7 总结了 ARROW 研究中 RET 变异的甲状腺癌患者发生的实验室检查结果异常。

接受本品治疗的患者发生的具有临床相关性的实验室检查结果异常包括磷酸盐升高（40%）。

特定不良反应描述

间质性肺疾病/非感染性肺炎

438 例以 400 mg 每日一次剂量口服本品进行单药治疗的 RET 变异的实体瘤患者中，45 例（10.3%）患者发生了非感染性肺炎事件（非感染性肺炎 43 例，间质性肺疾病 2 例）。其中，2.7% 的患者发生 3-4 级事件，1 例（<1%）患者发生致命事件。总体上，因非感染性肺炎永久停药、中断给药、降低剂量的患者占比分别为 1.6%、8.0% 和 3.9%。

高血压

438 例以 400 mg 每日一次剂量口服本品进行单药治疗的 RET 变异的实体瘤患者中，29.5% 的患者发生高血压。其中，14.4% 的患者发生 3 级高血压，无 4 级及以上高血压事件。总体上，仅 1 例（<1%）患者因高血压永久停药，6.6% 的患者因高血压中断给药，3.2% 的患者因高血压降低剂量。

肝脏毒性

438 例以 400 mg 每日一次剂量口服本品进行单药治疗的 RET 变异的实体瘤患者中，48.6% 发生肝脏毒性事件，主要包括 AST 升高（41.3%）、ALT 升高（28.5%）、血胆红素升高（8.9%）、转氨酶升高（3.2%）、高胆红素血症（2.3%）。其中，6.4% 的患者发生 ≥ 3 级肝脏毒性事件（3 级 4.6%，4 级 1.8%，无 5 级事件）。总体上，仅 1 例（<1%）患者因转氨酶升高和血胆红素升高永久停药，5.0% 的患者因肝脏毒性中断给药，1.4% 的患者因肝脏毒性降低剂量。

出血事件

438 例以 400 mg 每日一次剂量口服本品进行单药治疗的 RET 变异的实体瘤患者中，16.0 的患者发生出血事件，主要为鼻衄（5.5%）、血尿症（2.3%）、挫伤（2.1%）、血肿和咯血（各 1.1%）。其中，2.5% 的患者发生 ≥ 3 级出血事件，1 例患者发生致命性颅内出血事件。总体上，仅 1 例（<1%）患者因颅内出血永久停药，2.5% 的患者因出血事件中断给药，1 例（<1%）患者因血尿症降低剂量。

肿瘤溶解综合征

438 例以 400 mg 每日一次剂量口服本品进行单药治疗的 RET 变异的实体瘤患者中，1 例甲状腺髓样癌患者发生 1 级肿瘤溶解综合症（TLS）事件。无患者因 TLS 永久停药、中断给药或降低剂量。

无。

普拉替尼为受体酪氨酸激酶 RET（Rearranged during Transfection）抑制剂，可选择性抑制 RET 激酶活性，可剂量依赖性抑制 RET 及其下游分子磷酸化，有效抑制表达 RET（野生型和多种突变型）的细胞增殖。

在重组酶活性抑制试验中，普拉替尼对野生型 RET、RETV804L、RETV804M、RETM918T、CCDC6-RET 酶活性抑制作用的 IC₅₀均小于 0.5nM；对 RET 的活性抑制约为对 KDR 活性抑制的 80 倍，约为对 FGFR1 活性抑制的 25 倍。

在表达 RET 的 Ba/F3 细胞中，普拉替尼可剂量依赖性抑制 RET 的自磷酸化（IC₅₀为 5.0nM）；抑制表达 RET 野生型、RETV804L、RETV804M、RETV804E 的 Ba/F3 细胞增殖的 IC₅₀分别为 16.5nM、15.3nM、4.6nM、21.9nM。普拉替尼对不表达 RET 的 Ba/F3 细胞增殖的抑制作用 IC₅₀为 1873.1nM，约为表达 RET 的 Ba/F3 细胞的 110 倍。

在表达 RETC634W 突变的 TT 细胞、RETM918T 突变的 MZ-CRC-1 细胞、（CCDC6）-RET 融合的 LC2/ad 细胞中，普拉替尼可剂量依赖性地抑制 RET 及其下游分子磷酸化，剂量依赖性地下调 RET-Shc-ERK 信号通路调节基因DUSP6和SPRY4，可有效抑制 TT 细胞、MZ-CRC-1 细胞和 LC2/ad 细胞的增殖，相应的 IC₅₀分别为 15.4nM、4.2nM 和 3.7nM。

普拉替尼抑制人胃癌细胞系 KatoIII 中 FGFR2 磷酸化的 IC₅₀为 201nM，抑制人红白血病细胞系 TF-1 细胞中 JAK2 激酶活性的 IC₅₀为 58nM，抑制人脐静脉内皮细胞系 HUE 细胞中 VEGFR2 磷酸化的 IC₅₀为 70nM。

普拉替尼是野生型 RET 和致癌性 RET 融合（CCDC6-RET）和突变（RETV804L、RETV804M 和 RETM918T）的激酶抑制剂，半数抑制浓度（IC50 s）＜0.5nM。在纯化酶试验中，普拉替尼在较高浓度下可抑制 DDR1、TRKC、FLT3、JAK1-2、TRKA、VEGFR2、PDGFRb 和 FGFR1，而临床上 Cmax 可达到该浓度。在细胞试验中，普拉替尼抑制 RET 的浓度分别比抑制 VEGFR2、FGFR2 和 JAK2 的浓度低 14、40 和 12 倍。

某些 RET 融合蛋白和激活点突变通过过度激活下游信号传导通路来增强致癌能力，从而导致不可控的细胞增殖。普拉替尼在培养的细胞和动物肿瘤移植模型中显示出抗肿瘤活性，这些模型涵盖了携带致癌性 RET 融合或突变（包括 KIF5B-RET、CCDC6-RET、RETM918T、RETC634W、RETV804E、RETV804L 和 RETV804M）的多种肿瘤类型。此外，普拉替尼延长了颅内接种表达 KIF5BRET 或 CCDC6-RET 的肿瘤模型的小鼠的生存期。

普拉替尼的量效关系和时效关系尚无充分论据。

在 34 例以推荐剂量接受本品治疗的 RET 变异的实体瘤患者中对普拉替尼延长 QT 间期的可能性进行了评估。在本研究中未发现平均 QTc 出现大幅增加（＞20ms）。

遗传药理学

尚未开展相关研究。

本品在空腹状态下以 400 mg 每日一次剂量给药，普拉替尼的最大血药浓度（C_max）和浓度-时间曲线下面积（AUC_{0-24 h}）的稳态几何均值[变异系数 %（CV%）]分别为 2470（55.1%）ng/mL 和 36700（66.3%）h•ng/mL。在 60 mg 至 600 mg 每日一次剂量范围内（推荐剂量的 0.15 至 1.5 倍），普拉替尼 C_max和 AUC 的增加与剂量不成比例。普拉替尼血浆浓度在 3-5 天内达到稳态。在每日一次重复口服给药后，平均蓄积比约为 2 倍。

吸收

在以 60 mg 至 600 mg 剂量进行普拉替尼单次给药后，中位达峰时间（T_max）范围为 2.0 至 4.0 小时。

食物影响

本品 200 mg 单剂量随高脂肪餐（大约 800 至 1000 卡路里，其中 50%-60% 的卡路里来自脂肪）服用后，与空腹服药相比，普拉替尼的平均（90%CI）C_max增加 104%（65%，153%）、平均（90%CI）AUC_0-INF增加 122%（96%，152%），中位 T_max从 4 小时延迟至 8.5 小时。

分布

普拉替尼的平均（CV%）表观分布容积（Vd/F）为 303L（68%）。普拉替尼的蛋白结合率为 97.1%，且与浓度无关。全血-血浆比为 0.6 至 0.7。

消除

在单次给药后，普拉替尼的平均（±标准差）血浆消除半衰期（T½）为 15.7 小时（9.8），多次给药后为 20 小时（11.7）。普拉替尼的稳态平均（CV%）表观口服清除率（CL/F）为 10.9L/h（66%）。

代谢

在体外研究中，普拉替尼主要通过 CYP3A4 代谢，少量通过 CYP2D6 和 CYP1A2 代谢。健康受试者单次口服 310 mg 放射性标记的普拉替尼后，检测到的普拉替尼氧化代谢物和葡糖醛酸化代谢物百分比为 5% 或更低。

排泄

从粪便中回收了[¹⁴C]普拉替尼总给予放射性剂量的 73%（66% 为原型），从尿液中回收 6%（4.8% 为原型）。

特殊人群

未观察到普拉替尼的药代动力学在年龄（19-87 岁）、性别、人种（370 例白人、22 例黑人或 61 例亚洲人）和体重（32.1-128 kg）方面存在有临床意义的差异。轻度和中度肾损害（CLcr30-89 mL/min）对普拉替尼暴露量无影响。尚未在重度肾损害患者（CLcr＜15 mL/min）中对普拉替尼进行研究。

肝损伤患者

轻度肝损害（总胆红素 ≤ 1.0 × ULN 且 AST>ULN 或总胆红素>1.0 至 1.5 倍 × ULN，AST 值无限制）对普拉替尼的药代动力学无影响。尚未在中度（总胆红素 ＞ 1.5-3.0 × ULN 且 AST 值无限制）或重度（总胆红素 ＞ 3.0 × ULN 且 AST 值无限制）肝损伤患者中对普拉替尼进行研究。

药物相互作用研究

临床研究和基于模型的方法

P-gp 和强效 CYP3A 共同抑制剂：伊曲康唑（200 mg 每日一次）与单剂量本品（200 mg）联合用药导致普拉替尼 C_max增加 84%，AUC_0-INF增加 251%。

强效 CYP3A 诱导剂：利福平（600 mg 每日一次）与单剂量本品（400 mg）联合用药导致普拉替尼 C_max下降 30%，AUC_0-INF下降 68%。

弱效 CYP3A 诱导剂：当本品与弱效 CYP3A 诱导剂联合用药时，未发现普拉替尼的药代动力学有临床意义的变化。

酸中和剂：当本品与胃酸中和剂联合用药时，未观察到普拉替尼的药代动力学有临床意义的变化。

体外研究

细胞色素 P450（CYP）酶：普拉替尼是 CYP3A4/5 的时间依赖性抑制剂；在临床相关浓度水平下，普拉替尼是 CYP2C8、CYP2C9 和 CYP3A4/5 的抑制剂，但不是 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19 或 CYP2D6 的抑制剂。

在临床相关浓度水平下，普拉替尼是 CYP2C8、CYP2C9 和 CYP3A4/5 的诱导剂，但不是 CYP1A2、CYP2B6 或 CYP2C19 的诱导剂。

转运体系统：普拉替尼是 P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但不是胆盐外排泵（BSEP）、有机阳离子转运体（OCT）1、OCT2、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1、OATP1B3、多药及毒素化合物外排蛋白（MATE）1、MATE2-K、有机阴离子转运体（OAT）1 或 OAT3 的底物。

在临床相关浓度水平下，普拉替尼是 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、MATE1、MATE2-K 和 BSEP 的抑制剂，但不是 OCT1、OCT2 和 OAT1A3 的抑制剂。

RET 融合阳性的转移性非小细胞肺癌

在一项多中心、非随机、开放性、多队列临床研究 ARROW 中（NCT03037385）评估了本品治疗 RET 融合阳性的转移性 NSCLC 的患者的有效性。该研究在不同的队列中入组了接受铂类药物化疗后发生疾病进展的 RET 融合阳性的转移性 NSCLC 患者，以及未经系统治疗的 RET 融合阳性转移性 NSCLC 患者。当地实验室通过下一代测序法（NGS）、荧光原位杂交（FISH）及其他检测方法进行 RET 基因融合检测。研究中入组了存在无症状中枢神经系统（CNS）转移的患者，包括在入组前 2 周内使用稳定或降低剂量类固醇治疗的患者。患者口服本品 400 mg，每日一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

主要疗效评价指标为根据 RECISTv1.1 标准通过盲态独立中心审评（BICR）评价的总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

既往接受过铂类药物化疗的 RET 融合阳性的转移性 NSCLC 患者

在 87 例入组 ARROW 研究既往接受过铂类药物化疗队列中具有可测量病灶的 RET 融合阳性 NSCLC 患者中评估了有效性。

患者的中位年龄为 60 岁（范围：28-85 岁），患者中 49% 为女性，53% 为白人，35% 为亚裔，6% 为西班牙裔/拉丁裔。ECOG 体能状态评分为 0-1（94%）或 2（6%），99% 的患者患有转移性疾病，43% 的患者过去或当前患有 CNS 转移瘤。患者接受既往系统性治疗的中位方案数为 2（范围 1-6）；45% 的患者既往接受过抗 PD-1/PD-L1 治疗，25% 既往接受过激酶抑制剂。总计 52% 的患者既往接受过放疗。检测到 RET 融合的患者中，77% 的患者使用 NGS 方法（45% 通过肿瘤样本，26% 通过血液或血浆样本，6% 未知）、21% 的患者使用 FISH 方法和 2% 的患者使用其他方法。最常见的 RET 融合伴侣为 KIF5B（75%）和 CCDC6（17%）。

表 8 总结了既往接受过铂类药物化疗的 RET 融合阳性 NSCLC 全球人群的有效性结果。

对接受过抗 PD-1 或抗 PD-L1 治疗（序贯或合并铂类药物化疗）的 39 例患者进行的探索性亚组分析显示，ORR 为 59%（95%CI：42，74），未达到中位 DOR（95%CI：11.3，NE）。

BICR 评估显示，87 例 RET 融合阳性 NSCLC 患者中，有 8 例患者在基线时有可测量的 CNS 转移瘤。在入组研究前 2 个月内，没有患者接受过脑部放疗（RT）。这 8 例患者中，观察到 4 例患者的颅内病灶达到缓解，其中包括 2 例患者达到 CNS 完全缓解；75% 的缓解者的 DOR ≥ 6 个月。

在入组 ARROW 的 107 例有可测量病灶的初治 RET 融合阳性 NSCLC 患者中评估了有效性。

患者的中位年龄为 62.0 岁（范围：30-87 岁），53.3% 的患者为女性，48.6% 的患者为白人，44.9% 的患者为亚裔，2.8% 的患者为西班牙裔或拉丁裔。99.1% 的患者的 ECOG 体能状态评分为 0-1，98.1% 的患者患有转移性疾病；28.0% 的患者过去或当前有 CNS 转移瘤。经当地检测确定所有患者均存在 RET 融合。最常见的 RET 融合伴侣为 KIF5B（71.0%）和 CCDC6（17.8%）。

表 9 总结了初治 RET 融合阳性 NSCLC 全球人群的有效性结果。

RET 突变型甲状腺髓样癌

在一项多中心、开放性、多队列全球临床试验（ARROW；NCT03037385）中评估了本品治疗 RET 突变型 MTC 患者的有效性。中国患者中的有效性分析结果与全球患者中有效性结果一致。

既往接受过 Cabozantinib 或 Vandetanib 治疗的 RET 突变型 MTC 患者

在 55 例既往接受过 Cabozantinib 或 Vandetanib（或皆有）治疗的转移性 RET 突变型 MTC 患者中评估了有效性。

患者的中位年龄为 59 岁（范围：25-83）；患者中 69% 为男性，78% 为白人，5% 为亚裔，5% 为西班牙裔/拉丁裔。ECOG 体能状态为 0-1（95%）或 2（5%），7% 的患者有 CNS 转移史。患者接受既往治疗的中位方案数为 2（范围 1-7）。检测到 RET 突变状态的患者中，73% 的患者使用 NGS 方法（55% 通过肿瘤样本，18% 通过血浆），26% 的患者使用 PCR 测序，2% 的患者使用其他方法。表 10 描述了既往接受过 Cabozantinib 或 Vandetanib 治疗的 RET 突变型 MTC 患者的主要突变。

表 11 总结了 RET 突变型 MTC 患者的有效性结果。

未接受过 Cabozantinib 和 Vandetanib 的 RET 突变型 MTC 患者

在 29 例未接受过 Cabozantinib 和 Vandetanib 的晚期 RET 突变型 MTC 患者中评估了有效性。

患者的中位年龄为 61 岁（范围：19-81 岁）；患者中 72% 为男性，76% 为白人，17% 为亚裔，3.4% 为西班牙裔/拉丁裔。ECOG 体能状态为 0-1（100%），97% 的患者有转移史，14% 的患者有 CNS 转移史。28% 的患者既往接受过最多 3 线系统性治疗（包括 10% 抗 PD-1 或抗 PD-L1、10% 放射性碘、3.4% 多激酶抑制剂）。RET 突变的检测方法包括 NGS 和 PCR，标本来自肿瘤组织、血液和血浆。

表 12 总结了未接受过 Cabozantinib 和 Vandetanib 的 RET 突变型 MTC 患者的有效性结果。

在一项多中心、开放性、多队列临床试验（ARROW，NCT03037385）中评估了本品治疗转移性 RET 融合阳性甲状腺癌患者的有效性。要求所有 RET 融合阳性甲状腺癌患者在标准治疗后发生疾病进展，具有 RECISTv1.1 可测量病灶，并通过当地检测确定 RET 融合状态（89% 通过基于肿瘤样本的 NGS 检测确定和 11% 通过 FISH 检测确定）。

在 9 例 RET 融合阳性甲状腺癌患者中评估了有效性。

患者的中位年龄为 61 岁（范围：46-74 岁）；患者中 67% 为男性，78% 为白人，22% 为亚裔，11% 为西班牙裔/拉丁裔。所有患者（100%）均患有甲状腺乳头状癌。ECOG 体能状态为 0-1（100%），所有患者（100%）均患有转移性疾病，56% 的患者有 CNS 转移史。患者接受既往治疗的中位数为 2（范围 1-8）。既往系统性治疗包括既往接受过放射性碘（100%）和既往接受过索拉非尼和/或仑伐替尼（56%）。

表 13 总结了有效性结果。

遗传毒性：

普拉替尼 Ames 试验、人淋巴母细胞胸苷激酶 6（TK6）细胞体外微核试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

在生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性及雄性大鼠经口给予普拉替尼 5、10、20 mg/kg（以暴露量计，约为人临床剂量 400 mg 的 2.9 倍），20 mg/kg 剂量组可见动物死亡；各剂量组对雄性或雌性大鼠的生殖行为和生殖能力未见明显影响，继而未影响受孕；82% 雌性大鼠可见整窝胎仔吸收，着床后丢失率（早期吸收胎）为 92%；5 mg/kg 剂量组（以暴露量计，约为人临床剂量 400 mg 的 0.35 倍）可见着床后丢失，20 mg/kg 剂量组雌性大鼠可见卵巢重量降低；各剂量组雄性大鼠可见睾丸、附睾重量降低，10 mg/kg 以上剂量组可见雄性大鼠垂体重量降低。在大鼠重复给药 4 周（10、20、30、 75 mg/kg，每天经口给药一次）毒性试验中，75 mg/kg 剂量组（以暴露量计，约为人推荐剂量 400 mg/kg 的 5 倍）试验动物可见卵巢矿化；在大鼠 13 周（5、10、20 mg/kg，每天经口给药一次）重复给药毒性试验中，20 mg/kg（以暴露量计，约为人推荐剂量 400 mg/kg 的 2 倍）剂量组试验动物可见睾丸肾小管变性/萎缩伴继发性细胞碎片和附睾管腔内精子减少、卵巢黄体变性。在猴 13 周重复给药毒性试验中，各剂量组（2、5、10 mg/kg，每天经口给药一次；以暴露量计，高剂量约为人推荐剂量 400 mg/kg 的 1 倍）未观察到生殖器官异常。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，每天经口给予普拉替尼（5、10、20、30 mg/kg），5 mg/kg 剂量组（以暴露量计，约为人推荐剂量 400 mg/kg 的 0.2 倍）和 10 mg/kg 剂量组（以暴露量计，约为人推荐剂量 400 mg/kg 的 0.5 倍）可见胎仔多个内脏畸形（肾脏和输尿管缺失、子宫角缺失或狭窄、睾丸或肾脏错位、食管后主动脉弓和/或输尿管部分狭窄）和骨骼畸形（椎体异常伴或不伴相关肋骨异常，以及肋骨、肋软骨和椎体中心异常），肾乳头未发育和/或输尿管扩张以及肾脏变小，第 13 肋骨骨化减少的变异发生率增加；10 mg/kg 剂量组着床后丢失率轻微升高；20 mg/kg（以暴露量计，约为人推荐剂量 400 mg/kg 的 1.5 倍）及以上剂量组着床后丢失（早期吸收胎）率为 100%。母体系统毒性的未见不良反应剂量（NOAEL）为 30 mg/kg，未确定胚胎/胎仔发育毒性的 NOAEL。

致癌性：

普拉替尼未开展致癌性试验。

其它毒性：

在一项非人灵长类动物的 4 周重复给药毒性试验中（暴露量与 400 mg 临床剂量下的人体暴露量相似），可见股骨骺板发育不良。在大鼠重复给药 4 周和 13 周毒性试验中（暴露量与 400 mg 临床剂量下的人体暴露量相似），可见股骨和胸骨骺板厚度增加以及牙齿（切牙）异常（骨折、牙本质基质改变、成釉细胞/成牙质细胞变性、坏死）。在大鼠重复给药 13 周毒性试验中，未评估恢复情况，但在大鼠重复给药 28 天毒性试验中，股骨骺板厚度增加和切牙异常未见完全恢复。