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Rx医保乙类原研药

宜诺凯（奥布替尼片）

Orelabrutinib Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2020年12月25日|修改日期：2025年5月19日

成份

本品活性成份为奥布替尼

化学名称：2-(4-苯氧基苯基)-6-[1-(丙-2-烯酰)哌啶-4-基]吡啶-3-甲酰胺

化学结构式：

分子式：C₂₆H₂₅N₃O₃

分子量：427.50

辅料：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、甘露醇、羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁。

规格

50 mg

适应症

本品适用于单药治疗：...登录

用法用量

本品需在有肿瘤治疗经...登录

不良反应

以下不良反应的详细内容请参见说明书【注意事项】。

▪ 出血

▪ 感染

▪ 血细胞减少症

▪ 乙型肝炎再激活

▪ 第二原发恶性肿瘤

▪ 高血压

▪ 心律失常

临床试验经验

由于各项临床试验的实施条件不尽相同，因此在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的不良反应发生率。

安全性特征总结

奥布替尼的安全性总结来自六项单药治疗 B 细胞恶性肿瘤的临床试验：ICP-CL-00102，ICP-CL-00103，ICP-CL-00104，ICP-CL-00105，ICP-CL-00106，ICP-CL-00111 共有 496 例患者接受本品每日 150 mg 及以上剂量连续给药治疗。本品的中位治疗时间为 17.2 个月（范围：0.1-40.3 月）。上述六项试验中常见的不良反应（ ≥ 10%）为血小板减少症、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、血尿、出血、上呼吸道感染、皮疹、感染性肺炎和肺部炎症。3 级或以上不良反应发生率为 33.9%。常见不良反应和其中 3 级或以上不良反应参见表 2。

严重不良反应发生率为 16.7%，常见（ ≥ 2%）为感染性肺炎（6.0%）。17.5% 的患者因为不良反应暂停给药，常见（ ≥ 2%）为感染性肺炎（3.2%）、中性粒细胞减少症（2.8%）和血小板减少症（2.0%）。6.3% 患者因为不良反应导致剂量降低。3.0% 患者因不良反应永久终止本品治疗。

禁忌

本品禁用于：

重度肝功能不全患者；
已知对奥布替尼或辅料（参见【成份】）超敏（如速发过敏或类速发过敏反应）的患者。

注意事项

出血在接受同类产品和...登录

药理作用

奥布替尼为选择性 Bruton 酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，对 BTK 抑制作用的 IC50 为 1.6nM。BTK 为 B 细胞抗原受体（BCR）和细胞因子受体通路的信号分子，通过 B 细胞表面受体活化的信号通路为 B 细胞迁徙、趋化和黏附的必需途径。本品可抑制 BTK 相关信号通路的激活，抑制 B 细胞的过度活化和增殖。

【临床药理】

作用机制：

奥布替尼为选择性 Bruton 酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，本品可抑制 BTK 相关信号通路的激活，抑制 B 细胞的过度活化和增殖。

药效学：

在复发或难治 MCL 患者中，奥布替尼在 150 mg QD 和 100 mg BID 剂量下，均可达到接近完全且持续 24 小时的 BTK 占有率。

奥布替尼 400 mg（2.7 倍临床推荐剂量）单次给药后，未引起具有临床意义的 QT 间期延长（即 ≥ 10msec）。

药代动力学：

奥布替尼在健康受试者和 B 细胞恶性肿瘤患者中药代动力学行为未见明显差异。在 20-400 mg 剂量范围，血浆暴露量[血药浓度-时间曲线下面积（AUC）和峰浓度（C_max）]基本随剂量等比例增加。在 150 mg，每日一次剂量下，CLL/SLL、MCL、MZL 患者连续多次服药达稳态后的平均 AUC_0-t分别为 7280±1750、7970±1850 和 7690±2250 h·ng/mL（平均值±标准差），平均 C_max分别为 1580±376、1330±384 和 1510±460 ng/mL（平均值±标准差），平均半衰期（t_1/2）分别为 4.04±0.313、4.41±0.663 和 3.95±0.432 小时（平均值±标准差）。每天一次连续服药无明显药物蓄积，药代动力学行为未见显著变化。

吸收

奥布替尼口服给药吸收的中位达峰时间（t_max）约为 2 小时。在高脂高热饮食（约 1000 卡路里热量脂肪提供约 50% 的热量）后服用奥布替尼，C_max平均值约为空腹服药的 74.8%，AUC 平均值约为空腹服药的 110%，未观察到具有临床意义的食物效应。

分布

奥布替尼在体外与人血浆蛋白的可逆结合率为 93.5%，在 0.1-10μM 范围内没有浓度依赖性。体外研究显示，奥布替尼在人全血和血浆中的比值约为 0.9。在 150 mg 每天一次剂量下，在 CLL/SLL、MCL、MZL 患者的表观分布容积（Vz/F）分别为 123±23.1、122±27.7 和 118±32.7L（平均值±标准差）。

消除

连续多次口服 150 mg，每天一次后，奥布替尼在 CLL/SLL、MCL、MZL 患者中的平均终末消除半衰期（t_1/2）分别为 4.04±0.313、4.41±0.663、3.95±0.432 小时（平均值±标准差），表观清除率（CL/F）分别为 21.3±4.76、19.7±6.53、20.9±5.99L/h（平均值±标准差）。

代谢

代谢是奥布替尼消除的主要途径。奥布替尼主要通过 CYP3A 代谢。

排泄

奥布替尼主要以代谢产物的形式经粪便和尿液消除。健康受试者单次口服放射性¹⁴C 标记的奥布替尼后，大约 83.6% 的放射性剂量在 336 小时内排泄，其中 49.4% 经粪便排泄，34.3% 经尿液排泄。粪便中的原形药奥布替尼低于给药量的 1.0%，尿液中的原形药奥布替尼约占给药量的 1.0%。

特殊人群药代动力学

年龄、性别和种族因素

群体药代动力学研究显示，年龄（19-84 岁）、性别和人种（亚洲人和白人）对奥布替尼暴露量的影响无显著临床意义。

肝功能不全患者

奥布替尼在肝脏中代谢。依据 Child-Pugh 分级，与肝功能正常受试者相比，轻度（Child-PughA 级和中度（Child-PughB 级）肝功能不全受试者的血浆总奥布替尼暴露量有所增加，C_max分别增加 27% 和 50%，AUC 分别增加 65% 和 93%；血浆游离奥布替尼的 C_max分别增加 35% 和 105%，AUC 分别增加 71% 和 162%。依据 NCI-ODWG 分级，与肝功能正常受试者相比，轻度（总胆红素 ≤ ULN 且 AST]>ULN 或者总胆红素介于 ULN 的 1-1.5 倍之间，且 AST 为任何数值）肝功能不全受试者的血浆总奥布替尼 C_max和 AUC 均无明显变化，中度（总胆红素介于 ULN 的 1.5-3 倍之间，且 AST 为任何数值）和重度（总胆红素>3 倍 ULN，且 AST 为任何数值）肝功能不全受试者的血浆总奥布替尼 C_max分别增加 34% 和 38%，AUC 分别增加 50% 和 83%；轻度、中度和重度肝功能不全受试者的血浆游离奥布替尼 C_max分别增加 14%、79% 和 122%，AUC 分别增加 21%、102% 和 199%。肝功能不全患者用药剂量调整参见【用法用量】。

肾功能不全患者

奥布替尼原形经肾消除量较少，约占给药量的 1%。基于群体药代动力学分析结果，奥布替尼在轻度和中度肾功能不全患者（基线肌酐清除率 ≥ 30 mL/min）的药代动力学特征与肾功能正常患者未表现出显著临床差异。尚无重度肾功能不全患者或需要透析的肾功能不全患者中奥布替尼的药代动力学特征。

药代动力学相互作用

CYP3A 抑制剂对奥布替尼的影响

奥布替尼与多次给药的强效 CYP3A 抑制剂伊曲康唑联用时，可导致奥布替尼血浆暴露量显著增加，奥布替尼 C_max升高约 1.6 倍，AUC 升高约 2 倍。

CYP3A 诱导剂对奥布替尼的影响

奥布替尼与多次给药的强效 CYP3A 诱导剂利福平联用时，可导致奥布替尼血浆暴露量显著降低，奥布替尼 C_max降低约 75%，AUC 降低约 87%。

奥布替尼对 CYP 底物的影响

与多次给药的奥布替尼联合使用时，右美沙芬（CYP2D6 底物）的 C_max和 AUC 分别升高 37% 和 29%，奥美拉唑（CYP2C19 底物）的 AUC 升高 27%，未观察到其 C_max有显著差异。与奥布替尼联合使用时，未观察到咖啡因（CYP1A2 底物）、S-华法林（CYP2C9 底物）和咪达唑仑（CYP3A4 底物）的药代动力学有显著差异。

奥布替尼对转运蛋白底物的影响

与多次给药的奥布替尼联合使用时，地高辛（P-gp 底物）的 C_max升高 52%，未观察到 AUC 有显著差异。与奥布替尼联合使用时，未观察到瑞舒伐他汀（BCRP 底物）的药代动力学有显著差异。

遗传药理学：

尚无本品的遗传药理学相关数据。

临床试验

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）

ICP-CL-00103

在一项开放性、多中心 II 期临床试验（ICP-CL-00103）中评价了奥布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的 CLL/SLL 患者的安全性和疗效。共纳入 80 例复发或难治 CLL/SLL 患者（70 例 CLL/10 例 SLL），中位年龄为 60 岁（范围：36-78 岁），63.8% 是男性。87.5% 患者被诊断为 CLL，12.5% 为 SLL，46.3% 的受试者接受过二线及二线以上治疗。CLL 患者均为 Binet B 或 C 期，70% 为 Rai III/IV 期；SLL 患者均为 Ann-Arbor III/IV 期。42.5% 患者淋巴结长径超过 5 cm，13.8% 患者超过 10 cm。23.8% 的患者存在 11q 缺失，15.0% 的患者存在 17p 缺失，22.5% 的患者存在 TP53 突变，41.3% 的患者伴有未突变的 IGHV。

入组患者接受本品每次 150 mg，每日一次口服。中位随访时间为 14.3 个月（范围：0.4-21.6 个月）。由独立审查委员会（IRC）根据 IWCLL（国际慢性淋巴细胞白血病工作组）2008 标准和非霍奇金淋巴瘤 2014 国际工作组标准评估 CLL 和 SLL 患者的肿瘤缓解。服用奥布替尼后的缓解情况见表 3。

另有 17.5% 的患者获得伴有淋巴细胞增多的部分缓解。

ICP-CL-00111

一项在中国开展的随机、开放、多中心 III 期临床试验（ICP-CL-00111）中，对奥布替尼对比苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗治疗初治的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者的有效性和安全性进行了对比。共纳入 192 例初治 CLL/SLL 患者（CLL = 165 例，SLL = 27 例），按照 1：1 比例随机分配接受奥布替尼（n = 91，其中 79 例为 CLL）或苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗（n = 101，其中 86 例为 CLL）的治疗。

入组患者中位年龄为 67 岁（范围：41-80 岁），64.6% 为男性。基线时，94.8% 患者的 ECOG 体能状态评分为 0 或 1，47.4% 的患者 1GHV 未突变，60.4% 的患者 Rai 分期为 III/IV 期。

入组患者接受本品每次 150 mg，每日一次口服。对照组苯丁酸氮芥为口服，0.5 mg/kg，第 1 和第 15 天，每 28 天重复；利妥昔单抗为静脉输液，第一周期剂量为 375 mg/m²，2-6 周期每周期第 1 天剂量为 500 mg/m²，每 28 天重复一次。疗效结果由独立审查委员会（IRC）根据 IWCLL（国际慢性淋巴细胞白血病工作组）2018 标准和非霍奇金淋巴瘤 2014 国际工作组标准评估 CLL 和 SLL 患者的肿瘤缓解。数据截止日期 2024 年 5 月 17 日，中位随访时间为 21.4 个月（范围：0.03-40.28 个月）。奥布替尼中位无进展生存期未达到，苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗组为 19.4 个月。无进展生存期的风险比（奥布替尼组 vs 苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗组）为 0.32（95% 置信区间：0.18-0.58），具有统计学意义。疗效结果见表 4，无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线见图 1。

套细胞淋巴瘤（MCL）

ICP-CL-00102

一项在中国开展的开放性、多中心 II 期临床试验（ICP-CL-00102）中评价了奥布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的 MCL 患者的安全性和疗效。本试验共纳入 86 例患者接受临床推荐剂量（150 mg，每日一次）。中位随访时间为 15.0 个月（范围：0.5-24.3 个月）。

患者的中位年龄为 62 岁（范围：37-73 岁），其中 79.1% 是男性。18.6% 的患者为 III 期，75.6% 为 IV 期；30.2% 的患者淋巴结最长直径 ≥ 5 cm 但<10 cm，10.5% 的患者 ≥ 10 cm，41.9% 的患者为骨髓侵犯阳性。53.5% 的患者接受过二线及以上治疗。

IRC 基于 CT/MRI 根据非霍奇金淋巴瘤 2014 国际工作组标准对 MCL 患者进行肿瘤缓解评估的疗效结果见表 5。

基于上述单臂研究获得的总体缓解率附条件批准本品用于治疗既往至少接受过一种治疗的 MCL 患者，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

边缘区淋巴瘤（MZL）

ICP-CL-00104

一项在中国开展的开放性、多中心 II 期临床试验（ICP-CL-00104）中评价了奥布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的 MZL 患者的安全性和疗效。本试验共纳入 83 例经中心病理复核确诊且既往接受过抗 CD20 单抗充分治疗的复发或难治性边缘区淋巴瘤患者，接受临床推荐剂量（150 mg，每日一次），中位随访时间为 22.3 个月（范围：1.0-39.4 个月）。

患者的中位年龄为 63 岁（范围：23-77 岁），其中 55.4% 是男性，43.4% 的患者 ≥ 65 岁。初次诊断 MZL 至首次使用奥布替尼治疗的中位时间为 40.6 个月（范围：3.3-194.1 个月）。75.9% 患者淋巴瘤分期为 IV 期，中位既往末线治疗线数为 1（范围：1-3）。

IRC 根据非霍奇金淋巴瘤 2014 年国际工作组标准（LUGANO2014），对 MZL 患者进行疗效缓解评估的疗效结果见表 6。

基于上述单臂研究获得的结果附条件批准本品用于治疗既往至少接受过一种治疗的 MZL 患者，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

毒理研究

遗传毒性

奥布替尼 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验的结果均为阴性。

生殖毒性

生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予奥布替尼 25（雌）50（雄）、100、400 mg/kg（以体表面积计，分别相当于人推荐剂量 150 mg/天的 1.6/3.2、6.5、26 倍），对雄性和雌性大鼠的生育力及早期胚胎发育均未见明显不良影响。

胚胎/胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予奥布替尼 50、150、400 mg/kg（以 AUC 计，分别相当于人推荐剂量 150 mg/天暴露量的 5、15、37 倍），未见明显的母体和胚胎-胎仔发育毒性；妊娠兔于器官发生期经口给予奥布替尼 10、30、100 mg/kg，100 mg/kg 剂量组可见母体摄食量减少，兔母体和胚胎-胎仔的未见明显影响剂量分别为 30 mg/kg 和 100 mg/kg（以 AUC 计，分别相当于人推荐剂量 150 mg/天暴露量的 3 倍和 13 倍）。

致癌性

尚未开展奥布替尼致癌性研究。

上市许可持有人

北京诺诚健华医药科技有限公司

生产企业

无锡合全药业有限公司/广州诺诚健华医药科技有限公司

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