利布洛泽（注射用罗特西普）

25 mg；75 mg

尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。非临床数据参见【药理毒理】。

在 MEDALIST（ACE-536-MDS-001）和 COMMANDS（ACE-536-MDS-002）临床研究中，有 335 例 MDS 患者接受了罗特西普治疗。研究药物起始剂量为 1.0 mg/kg，根据研究方案可以依次调整至 1.33 mg/kg、1.75 mg/kg。其中 76.7% 的患者罗特西普剂量调整至 1.33 mg/kg，60.6% 的患者罗特西普剂量调整至 1.75 mg/kg，7.2% 的患者根据研究方案将罗特西普剂量从 1.0 mg/kg 降低至 0.80 mg/kg，仅有 2 例（0.6%）和 1 例（0.3%）患者分别将剂量进一步从 0.80 mg/kg 降低至 0.60 mg/kg 和从 0.6 mg/kg 降低至 0.45 mg/kg。

接受注射用罗特西普治疗的患者最常报告的药物不良反应（至少 15% 的患者）为疲劳、腹泻、乏力、恶心、头晕、外周水肿和背痛。最常报告的 3 级及以上药物不良反应（至少 2% 的患者）包括高血压事件（7.5%）、晕厥（3.6%）、呼吸困难（2.7%）、疲劳（2.4%）和血小板减少症（2.4%）。最常报告的严重药物不良反应（至少 1% 的患者）为尿路感染（1.8%）、呼吸困难（1.5%）和背痛（1.2%）。

乏力、疲劳、恶心、腹泻、高血压、呼吸困难、头晕和头痛较常发生于治疗前三个月。

10.1% 接受注射用罗特西普治疗的患者因不良事件而终止治疗。罗特西普治疗组中导致治疗终止的最常见原因为疾病进展。

24.3% 接受罗特西普治疗的患者因给药前 Hb ≥ 12.0 g/dL 而延迟给药。

在 BELIEVE 临床研究（ACE-536-B-THAL-001）中，有 223 例β-地中海贫血患者接受了罗特西普治疗。在该研究中，至最后一例患者完成 48 周治疗时中位治疗时间是 64.1 周。研究药物起始剂量为 1.0 mg/kg，根据研究方案可以调整至 1.25 mg/kg。该研究中有 46.2% 的患者罗特西普剂量调整至 1.25 mg/kg，11.2% 的患者根据研究方案将罗特西普剂量从 1.0 mg/kg 降低至 0.80 mg/kg，1.8% 的患者将剂量进一步从 0.80 mg/kg 降低至 0.60 mg/kg，没有患者剂量降低至 0.45 mg/kg。

接受注射用罗特西普治疗的患者最常报告的药物不良反应（至少 15% 的患者）为头痛、骨痛和关节痛。最常报告的 3 级及以上药物不良反应为高尿酸血症。最常报告的严重不良反应包括深静脉血栓、缺血性卒中、门静脉血栓及肺栓塞的血栓栓塞事件（参见【注意事项】）。

骨痛、乏力、疲劳、头晕和头痛较常发生于治疗前三个月。

2.6% 接受注射用罗特西普治疗的患者因不良反应而终止治疗。在注射用罗特西普治疗组中，导致治疗终止的不良反应为关节痛、背痛、骨痛和头痛。

在 MDS、β-地中海贫血中进行的关键研究和长期随访研究中观察和报告的最常见的不良反应见下表 5。按身体系统器官分类和首选术语列出了不良反应。发生频率的定义为：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）、十分罕见（<1/10000）。

接受注射用罗特西普治疗的 MDS 患者有 2.4% 报告了骨痛，所有事件均为 1-2 级。

接受注射用罗特西普治疗的β-地中海贫血患者有 19.7% 报告了骨痛（安慰剂为 8.3%）。与第 4-6 个月相比（3.7%），前 3 个月骨痛（16.6%）发生率更高。大多数事件（41/44 起事件）为 1-2 级，3 起事件为 3 级。44 起事件中 1 起为严重事件，1 起导致治疗终止。

接受注射用罗特西普治疗的 MDS 患者有 7.2% 报告了关节痛，其中 0.6% 为 3 级及以上事件。

接受注射用罗特西普治疗的β-地中海贫血患者有 19.3% 报告了关节痛（安慰剂组 11.9%）。其中 2 名患者因关节痛而终止治疗（0.9%）。

接受注射用罗特西普治疗的 MDS 和β-地中海贫血患者收缩压和舒张压较基线平均升高最高为 5 mmHg，而接受安慰剂治疗的患者则未观察到此反应。

接受注射用罗特西普治疗的 MDS 患者有 12.5% 报告了高血压事件（安慰剂为 9.2%）。25/335 名（7.5%）接受罗特西普治疗的患者报告了 3 级高血压事件（安慰剂为 3.9%）。

接受注射用罗特西普治疗的β-地中海贫血患者有 8.1% 报告了高血压（安慰剂为 2.8%）。4 名（1.8%）患者报告了 3 级事件（安慰剂为 0.0%）。没有患者因高血压而停药。参见【注意事项】。

超敏反应

超敏反应包括眼睑水肿、药物过敏、面部肿胀、眼眶周围水肿、面部水肿、血管性水肿、唇部肿胀、药疹。

接受注射用罗特西普治疗的 MDS 患者有 4.6%（安慰剂 2.6%）报告了超敏反应，所有事件均为 1-2 级。

接受注射用罗特西普治疗的β-地中海贫血患者中，有 4.5%（安慰剂 1.8%）报告了超敏反应。在临床研究中，所有事件均为 1-2 级。1 名患者因超敏反应而终止治疗（0.4%）。

注射部位反应包括注射部位红斑、注射部位瘙痒、注射部位肿胀和注射部位皮疹。

3.6% 的 MDS 患者报告了注射部位反应。

2.2% 的β-地中海贫血患者（安慰剂 1.8%）报告了注射部位反应。在临床研究中，所有事件均为 1 级，未导致停药。

血栓栓塞事件（TEE）包括深静脉血栓、门静脉血栓、缺血性卒中和肺栓塞。

在接受注射用罗特西普治疗的 MDS 患者中，TEE 发生率为 3.9%（安慰剂为 3.9%）。其中脑缺血和脑血管意外的发生率为 1.2%。所有 TEE 均发生在具有显著危险因素（房颤、卒中或心力衰竭和外周血管疾病）的患者中，与 Hb、血小板水平升高或高血压无关。参见【注意事项】。

在接受注射用罗特西普治疗的β-地中海贫血患者中，TEE 发生率为 3.6%（安慰剂为 0.9%）。所有事件均报告于行脾切除术且至少存在另一风险因素的患者中。参见【注意事项】。

对接受注射用罗特西普治疗并可评价是否存在抗罗特西普抗体的 331 名 MDS 患者中进行的分析显示，21 名（6.3%）患者治疗中出现抗罗特西普抗体检测结果阳性，其中 14 名（4.2%）呈抗罗特西普中和抗体阳性。

在β-地中海贫血的临床研究中，对接受注射用罗特西普治疗并可评价是否存在抗罗特西普抗体的 284 名β-地中海贫血患者进行的分析显示，4 名（1.4%）患者治疗中出现抗罗特西普抗体检测结果阳性，其中 2 名（0.7%）呈抗罗特西普中和抗体阳性。

在中和抗体存在情况下，罗特西普血清浓度趋于降低。在存在抗罗特西普抗体的患者中未报告重度全身性超敏反应。超敏反应型反应或注射部位反应与存在抗罗特西普抗体之间不存在相关性。

对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

妊娠妇女禁用注射用罗特西普（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。动物研究显示本品具有生殖毒性（参见【药理毒理】），如果患者在接受注射用罗特西普治疗时妊娠，应停止治疗。

罗特西普是一种重组融合蛋白，可结合几种内源性 TGF-β超家族配体，从而减弱 Smad2/3 信号传导。在β-地中海贫血和 MDS 的小鼠模型中，罗特西普可降低异常升高的 Smad2/3 信号传导，并改善与无效红细胞生成相关的血液学参数。罗特西普在小鼠中通过促进骨髓中红系分化并提高晚幼红细胞（正成红细胞）比例而促进红细胞成熟，在人类中可增加红系前体细胞数量，从而促进红细胞生成。

在研究前 8 周内接受<4 个单位 RBC 输注的患者中注射罗特西普治疗后，Hb 在 7 天内升高，并与罗特西普最大血清浓度（C_max）达峰时间相关。Hb 在首次给药后出现最大升高值，在β-地中海贫血患者推荐起始剂量的 0.6-1.25 倍剂量下约为 0.75 g/dL，或在 MDS 患者推荐起始剂量的 0.75-1.75 倍剂量下约为 1 g/dL。继续给药后可进一步观察到 Hb 小幅增加。罗特西普（0.6-1.75 mg/kg）给药后，Hb 水平在末次给药后约 6-8 周恢复至基线水平。

在基线输血负荷<4 个单位/8 周的β-地中海贫血或 MDS 患者中，罗特西普血清暴露量（AUC）增加与 Hb 大幅升高相关。在需要输血（8 周内 RBC 输注 ≥ 2 个单位）的 ESA 难治或不耐受的 MDS 患者中，罗特西普血清暴露量（时间平均 AUC）的增加与达到至少连续 8 周摆脱输血的比例增加相关。

在健康志愿者和患者中，注射用罗特西普皮下注射给药后吸收缓慢，在所有剂量水平下，血清中的 T_max约为 7 天。群体药代动力学（PK）分析显示，在所研究的剂量范围内，循环系统对罗特西普的吸收呈线性，并且吸收不受皮下注射部位（上臂、大腿或腹部）的显著影响。

在推荐剂量下，罗特西普在 MDS 患者中的几何平均表观分布容积（Vd/F）为 9.6L，在β-地中海贫血患者中为 7.08L。其分布容积较低表明罗特西普主要分布于细胞外液，与其大分子特性一致。

罗特西普预计通过一般的蛋白质降解过程分解成氨基酸。

罗特西普预计不会排泄到尿液中，因为其分子量较大超过了肾小球滤过阈值。在推荐剂量下，罗特西普在 MDS 患者中的几何平均表观总清除率（CL/F）为 0.47L/天，在β-地中海贫血中为 0.437L/天。在 MDS 患者中的几何平均血清半衰期为约 14 天，在β-地中海贫血患者中为 11 天。

在 0.125-1.75 mg/kg 剂量范围内，血清中罗特西普 C_max和 AUC 的增加约与剂量成正比。罗特西普清除率与剂量或时间无关。

当每三周给药一次时，罗特西普血清浓度在给药 3 次后达到稳态，蓄积比约为 1.5。起始剂量为 1 mg/kg 时，β-地中海贫血患者的平均（% 变异系数[%CV]）稳态 AUC 为 126（35.9%）天•µg/mL，MDS 患者为 154（37.4%）天•µg/mL。

老年患者

罗特西普群体 PK 分析包括年龄在 18 至 95 岁之间的患者，MDS 患者的中位年龄为 72 岁，β-地中海贫血患者的中位年龄为 32 岁。罗特西普的 AUC 和清除率在各年龄组（MDS 患者为<65 岁、65-74 岁和 ≥ 75 岁，β-地中海贫血患者为 18-23 岁、24-31 岁、32-41 岁和 42-66 岁）中的差异均不具有临床意义。

罗特西普群体 PK 分析包括肝功能正常（BIL、ALT 和 AST ≤ ULN；N = 361）、轻度肝功能损伤（BIL>1-1.5 × ULN，ALT 或 AST>ULN；N = 213）、中度肝功能损伤（BIL>1.5-3 × ULN，任何 ALT 或 AST；N = 187）或重度肝功能损伤（BIL>3 × ULN，任何 ALT 或 AST；N = 74）（根据美国国家癌症研究所-器官功能障碍工作组[NCI-ODWG]标准定义）的患者。未观察到肝功能类别、肝酶升高（ALT 或 AST，达到 3 × ULN）和总 BIL 升高（4-246µmol/L）对罗特西普清除率的影响。各肝功能组的平均稳态 C_max和 AUC 的差异均不具有临床意义。肝酶（ALT 或 AST） ≥ 3 × ULN 的患者的 PK 数据不足。没有肝硬化患者（Child-PughA、B 和 C 级）的 PK 数据，因为没有进行专门的研究。

肾功能损伤

罗特西普的群体 PK 分析包括根据肾脏疾病饮食改良（MDRD）公式定义的肾功能正常（eGFR ≥ 90 mL/min；N = 463）、轻度肾功能损伤（eGFR60-89 mL/min；N = 273）或中度肾功能损伤（eGFR30-59 mL/min；N = 91）的患者。各肾功能组的平均稳态 C_max和 AUC 均无临床意义的差异。重度肾功能损伤（eGFR＜30 mL/min）或终末期肾病患者的 PK 数据不足。

年龄（18-95 岁）、性别、人种/种族（亚裔 vs 白人，中国人 vs 非中国亚洲人 vs 非亚洲人）、基线白蛋白（30-56 g/L）、基线血清促红细胞生成素（2.4-2920U/L）、输血负荷（0-43U/24 周）、β地中海贫血基因型（β0/β0vs.非β0/β0）、脾切除术这些因素均不会对罗特西普的 PK 产生有临床意义的影响。

在β-地中海贫血患者（34-97 kg）和 MDS 患者（33-124 kg）中，罗特西普的表观 CL/F 和 Vd/F 随体重增加而增加。

-骨髓增生异常综合征（MDS）

在 COMMANDS 研究（NCT03682536）、MEDALIST 研究（NCT02631070）和 ACE-536-MDS-004 研究（NCT04477850）中评价了注射用罗特西普在 MDS 患者中的疗效。

COMMANDS 研究

COMMANDS（ACE-536-MDS-002）是一项 3 期、多中心、随机、开放标签、阳性对照研究，在需要输注红细胞的未经 ESA 治疗（内源性血清促红细胞生成素[sEPO]水平 ＜ 500U/L）、IPSS-R 极低危、低危或中危 MDS 或骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环状铁粒幼红细胞和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）的贫血患者中比较注射用罗特西普与阿法依泊汀以评估注射用罗特西普的疗效和安全性。患者需在随机分组前至少 8 周输注 2-6 个单位 RBC/8 周。研究中排除 5q 缺失（del5q）的 MDS 患者。主要终点是第 1-24 周 RBC-TI ≥ 12 周（84 天）且同时平均 Hgb 升高 ≥ 1.5 g/dL 的应答率。

患者接受至少 24 周治疗，除非发生不可接受的毒性、撤回知情同意或符合任何其他治疗终止标准。如果有临床获益（定义为与基线相比，输血负荷减少 ≥ 2 单位 RBC/8 周）且无疾病进展，则在第 24 周后继续治疗。根据临床获益评估结果，只要继续符合临床获益标准或直至患者出现不可接受的毒性、撤回知情同意或符合任何其他停药标准，患者可继续开放标签治疗（使用罗特西普或阿法依泊汀）或停止治疗并进入治疗后访视阶段。

共 363 名患者随机接受注射用罗特西普（N = 182）或阿法依泊汀（N = 181）皮下治疗，剂量分别为 1.0 mg/kg（每 3 周一次）或 450U/kg（每周一次）。按基线时的 RBC 输血负荷、RS 状态和 sEPO 水平进行分层随机化。允许注射用罗特西普增加 2 个剂量水平（至 1.33 mg/kg 和至 1.75 mg/kg）。发生不良反应后可暂停给药，或在后续治疗中降低剂量；如果 Hb 水平相对于前一周期升高>2 g/dL，则降低剂量；如果给药前 Hb ≥ 12 g/dL，则暂停给药。所有患者均接受最佳支持治疗，包括根据需要输注 RBC、使用抗生素、抗病毒和抗真菌治疗以及给予营养支持。本研究的最佳支持治疗不包括在研究治疗之外使用 ESA。

363 名受试者的中位年龄为 74 岁（范围：31-93 岁），其中 55.4% 为男性，44.6% 为女性；79.6% 为白人，0.6% 为黑人或非裔美国人，12.1% 为亚裔，7.7% 的患者未报告人种。COMMANDS 中 MDS 患者的关键基线疾病特征见表 6。

COMMANDS 研究临床疗效结果总结如下：

在所有临床相关基线人口统计学和大多数疾病特征亚组中，罗特西普对不依赖红细胞输注（RBC-TI）持续 12 周且同时平均 Hb 升高 ≥ 1.5 g/dL 的疗效均优于阿法依泊汀，但在不伴环状铁粒幼红细胞的患者中，罗特西普的疗效与阿法依泊汀相当。

在一项 III 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究 MEDALIST（ACE-536-MDS-001）中，在需要输注 RBC（ ≥ 2 单位/8 周）伴有环形铁粒幼细胞（ ≥ 15%）的 IPSS-R 极低危、低危至中危 MDS 贫血成人患者中评估了罗特西普的疗效和安全性。伴 del5q 或不伴有环形铁粒幼细胞（RS-）的 MDS 患者未纳入研究。要求患者既往接受过 ESA 治疗，但应答不足，不适合接受 ESA 治疗（确定不太可能对 ESA 治疗有反应，血清促红细胞生成素（EPO）>200U/L），或对 ESA 治疗不耐受。

两组患者均接受了 24 周的治疗，如果他们表现出临床获益且无疾病进展则继续治疗。当所有患者均接受了至少 48 周的治疗或停止治疗后，该研究进行了揭盲分析。

总计共 229 名患者随机分组接受每 3 周一次皮下注射罗特西普 1.0 mg/kg（N = 153）或安慰剂（N = 76）治疗。128 名（83.7%）接受罗特西普治疗的患者和 68 名（89.5%）接受安慰剂治疗的患者分别完成了 24 周的治疗。78 名（51%）接受罗特西普治疗的患者和 12 名（15.8%）接受安慰剂治疗的患者分别完成了 48 周的治疗。允许将剂量滴定至 1.75 mg/kg。可根据 Hb 水平延迟给药或减量。所有患者均允许接受最佳支持治疗（BSC），包括输注 RBC、铁螯合剂、使用抗生素、抗病毒和抗真菌治疗和根据需要提供营养支持。ACE-536-MDS-001 研究中 MDS 患者的主要基线疾病特征见表 8。

疗效结果总结如下。

结果显示，在以不依赖输血 ≥ 12 周（第 1 周至第 24 周）分析的大多数亚组中（包括基线内源性 EPO 水平较高的患者（200-500U/L）），罗特西普的治疗效果优于安慰剂（23.3% 对比 0%，探索性分析）。

输血负荷 ≥ 8 个单位/8 周的亚组仅有有限的数据。输血负荷>12 个单位/8 周的患者的安全性和疗效尚未确定。

在罗特西普治疗组中，应答者最长不依赖红细胞输注（RBC-TI）的中位时间为 30.6 周。在 1-24 周达到 RBC-TI ≥ 8 周的罗特西普应答者中，共有 62.1%（36/58）在分析时出现了 2 次及以上的 RBC-TI。

ACE-536-MDS-004 是 MEDALIST 的亚洲桥接研究，是一项在需要 RBC 输注（8 周内接受 ≥ 2 个单位 RBC 输血）并伴环状铁粒幼红细胞的 IPSS-R 低危、低危或中危 MDS 的中国和日本贫血受试者中开展的 2 期、单臂研究。主要疗效终点定义为在治疗的前 24 周任何连续 56 天期间无任何 RBC 输注。所有患者均接受最佳支持治疗，包括根据需要输注 RBC。完成 24 周治疗后开展主要疗效评估。输血需求降低或血红蛋白升高的患者可继续接受研究药物治疗，直至出现不可接受的毒性、疗效丢失或疾病进展。

总计 30 名患者（20 名来自中国，10 名来自日本）入组接受罗特西普 1.0 mg/kg，每 3 周一次治疗，如果患者在前 6 周内至少接受过一次 RBC 输注，则可在最初 2 个周期完成治疗后增加剂量。允许增加 2 个剂量水平（增加至 1.33 mg/kg 和 1.75 mg/kg）。发生不良反应后可暂停给药，或在后续治疗中降低剂量，如果血红蛋白相对于前一周期升高 ≥ 2 g/dL，则降低剂量，如果给药前血红蛋白 ≥ 11.5 g/dL，则暂停给药。

30 名受试者的中位年龄为 65 岁（范围：27-79 岁），其中 56.7% 为男性，43.3% 为女性。表 11 总结了 ACE-536-MDS-004 研究中的基线疾病特征。

疗效结果见表 12。在 ITT 人群和中国亚组中，罗特西普可有效实现患者不依赖红细胞输注。

关键临床试验 BELIEVE 研究（NCT02604433）在β-地中海贫血成人患者中评价了注射用罗特西普的有效性。BELIEVE 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，需要定期红细胞输注（每 24 周 6-20 个 RBC 单位，1 个单位红细胞指 200-350 ml 浓缩红细胞）且在此期间不需要输血期的间隔不超过 35 天的β-地中海贫血患者（n = 336），以 2﹕1 的比例随机分配至注射用罗特西普组（n = 224）或安慰剂组（n = 112）。在 BELIEVE 中，注射用罗特西普每 3 周一次皮下给药，直至未观察到输血需求减少或出现不可接受的毒性。所有患者均允许接受最佳支持治疗，包括输注 RBC，铁螯合剂，使用抗生素、抗病毒和抗真菌治疗，和/或根据需要提供营养支持。

BELIEVE 研究排除了诊断为 HbS/β-地中海贫血或孤立性α-地中海贫血（如 HbH）或有主要器官损害（肝病、心脏病、肺病、肾功能不全）的患者。还排除了近期出现深静脉血栓形成或卒中或近期使用红细胞生成刺激剂、免疫抑制剂或羟基脲治疗的患者。本研究中，受试者中位年龄为 30 岁（范围：18-66 岁），42% 为男性，54.2% 为白人、34.8% 为亚裔、0.3% 为黑人或非裔美国人。报告人种为“其他”的患者百分比为 7.7%，3% 的患者未收集或报告人种。

表 13 总结了 BELIEVE 研究中的基线疾病相关特征。

基于第 13 周至第 24 周实现输血负荷降低（相对基线降低 ≥ 33%）且至少降低 2 个单位的患者比例，对注射用罗特西普在β-地中海贫血成人患者中的有效性进行确证。

有效性结果见表 14。

BELIEVE 研究入组了 117 名来自马来西亚、泰国、中国台湾、澳大利亚、美国、英国和加拿大的亚裔患者。在基线输血负荷 6-15 单位/24 周的亚裔患者中观察到和全球意向治疗人群类似的疗效结果，因此将“基线输血负荷 6-15 单位/24 周”作为参考指标。BELIEVE 研究的 117 名亚裔患者中 68 名基线输血负荷 6-15 单位/24 周，表 15 总结了这些患者的基线疾病相关特征。

表 16 总结了基线输血负荷 6-15 个单位/24 周的亚裔患者的关键疗效结果。

基于境外数据附条件批准上市，治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

本品未开展遗传毒性试验。

在雄性和雌性大鼠生育力与早期胚胎发育试验中，皮下注射给予罗特西普 1-15 mg/kg，在最高剂量下[暴露量（以 AUC 计）约为人最大推荐剂量（MRHD）1.75 mg/kg 的 7 倍]可见对雌性生育力的影响，包括黄体、着床和活胎的平均数量显著减少，对雌性大鼠生育力的不良影响在 14 周恢复期后可逆；在雄性大鼠中未见不良影响。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠在妊娠第 3 天和第 10 天皮下注射给予罗特西普 5、15、30 mg/kg，兔在妊娠第 4 天和第 11 天皮下注射给予罗特西普 5、20、40 mg/kg。在两个种属中观察到的不良影响包括活胎数减少和胎仔体重下降、吸收胎增加、着床后丢失和骨骼变异（如大鼠不对称胸骨中心和兔舌骨成角）增加，在暴露量（以 AUC 计）约为 MRHD1.75 mg/kg 的 7 倍（大鼠）和 16 倍（兔）时观察到上述影响。

在围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官形成期至离乳（妊娠第 6 天至产后第 20 天）每 2 周一次皮下注射给予罗特西普 3、10、30 mg/kg，在所有剂量下均观察到 F1 代幼仔体重下降和肾脏不良反应（如膜增生性肾小球肾炎、肾小管萎缩/发育不全和偶尔与出血相关的血管扩张）。在暴露量（以 AUC 计）约为 MRHD1.75 mg/kg 的 1.6 倍时观察到上述影响。

罗特西普可穿透妊娠大鼠和兔的胎盘屏障。哺乳期大鼠的乳汁中可检测到罗特西普。

本品未开展致癌性试验。

在一项重复给药毒性试验中，幼龄大鼠在出生后第 7 天至第 91 天每 2 周一次皮下注射给予罗特西普 1、3、10 mg/kg。在 10 mg/kg 剂量下观察到血液恶性肿瘤（粒细胞白血病、淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤），该剂量下暴露量（以 AUC 计）约为 MRHD1.75 mg/kg 的 4.4 倍。