奥锐安（注射用替莫唑胺）

替莫唑胺为咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂，在体循环生理 pH 状态下，经非酶途径迅速转化为活性产物 MTIC（3-甲基-（三嗪-1-）咪唑-4-甲酰胺）。MTIC 的细胞毒作用主要表现为 DNA 分子上鸟嘌呤第 6 位氧原子上的烷基化以及第 7 位氮原子的烷基化。通过甲基化加成物的错配修复，发挥细胞毒作用。

在中枢神经系统恶性肿瘤患者的一项开放性的口服和静脉注射 TMZ 双交叉生物等效性研究中，150 mg/m²剂量下，注射用替莫唑胺 90 分钟静脉给药与口服替莫唑胺胶囊后 TMZ 和 MTIC 的 C_max和 AUC 等效。90 分钟静脉给药后 TMZ 和 MTIC 的平均 C_max分别为 7.4 μg/mL 和 320 mg/mL，平均 AUC_{（0→∞）}分别为 25 μg·h/mL 和 1004 ng·h/mL。

吸收

成人口服替莫唑胺后，药物被迅速吸收，达峰时间是给药后 20 分钟（平均时间是 0.5 小时到 1.5 小时之间）。口服¹⁴C 一替莫唑胺 7 天内平均的粪便排泄物的放射活性占总放射量的 0.8%，说明药物被完全吸收。

分布

TMZ 和血浆蛋白的结合率低，大约 10% 到 20%。不受血浆蛋白结合率高的物质的影响。

人体 PET 研究和临床前研究数据显示 TMZ 能迅速通过血脑屏障并存在于脑脊髓液中（CSF）。从一名患者获得了 CSF 中 TMZ 的浓度，TMZ 在 CSF 中的暴露量为血浆中的 30% 左右，与动物数据相一致。

代谢和清除

替莫唑胺在生理 pH 下自发水解快速转化为活性产物 3-甲基（三嗪-1-基）咪唑-4-甲酰胺（MTIC），MTIC 进一步水解成 5-氨基-咪唑-4-甲酰胺（AIC）（一种嘌呤和核酸生物合成的已知中间体）和甲基肼（被认为是烷基化的活性片段）。MTIC 的细胞毒性主要源于 DNA 鸟嘌呤的 O⁸和 N⁷位烷基化作用。MTIC 和 AIC 的暴露量与 TMZ 的暴露量相比分别为 2.4% 和 23%。在体内，MTIC 的半衰期与 TMZ 相似，为 1.8 小时。¹⁴C-替莫唑胺的主要消除途径是肾脏。口服后 24 小时，大约 5% 到 10% 的剂量以原形药物的形式从尿液中排出体外，其余以替莫唑胺酸、AIC 和其他单体代谢产物的形式排出。

在治疗剂量 75-250 mg/m²/天范围内，血浆浓度随着给药剂量的增加而增加。血浆清除率。分布容积和半衰期与给药剂量无关。

特殊人群

对 TMZ 进行人群 PK 研究显示，TMZ 的血浆清除率与年龄、肾功能和吸烟状况无关。在一项单独的 PK 研究中，轻度到中度肝功能损伤患者血浆药代数据与正常肝功能患者的数据相似。

儿童患者的暴露量高于成年人；但是，儿童和成年人每个疗程的最大耐受剂量都是 1000 mg/m²。

国外胶囊剂临床试验：

新诊断的多形性胶质母细胞瘤

573 例患者随机接受替莫唑胺 + 局部放疗（n = 287）或单一放疗（n = 286），替莫唑胺 + 局部放疗组患者在放疗首日开始服用替莫唑胺 75 mg/m²，每日一次，共 42 天（最多为 49 天）。随后在放疗结束后 4 周开始替莫唑胺单药治疗：28 天一个周期，每周期的第 1-5 天服药，每日 150-200 mg/m²，共 6 个周期。对照组患者仅接受放疗。放疗和与替莫唑胺联合治疗期间需要预防耶氏肺孢子菌肺炎（PCP），并持续到淋巴细胞减少恢复到 ≤ 1 级。

随访期间，282 例仅接受放疗的患者中有 161 例（57%）以及 277 例替莫唑胺 + 放疗的患者中有 62 例（22%）都再次接受了替莫唑胺的治疗。

总生存的风险比（HR）为 1.59（95%Cl 为 1.33-1.91），时序检验 p<0.0001，有利于替莫唑胺组。替莫唑胺 + 放疗组 2 年生存率较对照组高（26% 对 10%）。新诊断的多形性胶质母细胞瘤患者采用同步放化疗加替莫唑胺单药维持治疗后，总生存时间与单独放疗相比有明显提高、并有统计学意义。（图 1）

常规治疗后复发或病变进展的恶性胶质瘤

手术或放疗后复发或病变进展的多形性胶质母细胞瘤患者（Karnofsky 体力状态评分 ≥ 70）的临床有效性数据是来自两项临床试验。一项是在 138 例患者（29% 患者曾接受过化疗）中进行的无对照试验，另一项是在 225 例（67% 患者曾接受过以亚硝脲类为主的化疗）中进行的替莫唑胺与丙卡巴肼（甲基苄肼）的随机，对照试验。这二项试验的主要终点为无进展生存时间（PFS），以 MRI 扫描或神经系统症状恶化情况进行判断。在无对照的试验中，6 个月的 PFS 为 19%。中位 PFS 为 2.1 月，中位总生存时间为 5.4 月。MRI 扫描的客观缓解率为 8%。

随机、对照研究中，替莫唑胺组的 6 个月的无进展生存 PFS 明显高于丙卡巴肼组（21% 对 8%，卡方检验 p = 0.008），中位 PFS 分别为 2.89 月和 1.88 月（时序检验 p = 0.0063）。替莫唑胺组和丙卡巴肼组的中位生存时间分别为 7.34 月和 5.66 月（时序检验 p = 0.33）。6 个月时，替莫唑胺组患者存活的比例明显高于丙卡巴肼组，分别为 60% 和 44%，卡方检验 p = 0.019。以前接受过化疗患者的 Karnofsky 体力状态有改善，可达到 80 或以上。

与体力状态恶化（KPS 评分保持在 60 以上或至少降低 30）的时间相同，神经系统症状恶化时间的数据，替莫唑胺组也优于丙卡巴肼组。对于这些终点的中位进展时间，替莫唑胺组比丙卡巴肼组长 0.7-2.1 月（时序检验 p ≤ 0.01-0.03）。

间变性星形细胞瘤

一项全球多中心的前赠性、非随机的 II 期试验，评价了口服替莫唑胺治疗首次复发间变性星形细胞瘤患者的安全性和有效性，46% 患者的无进展生存时间达到 6 个月。中位无进展生存时间为 5.4 月。中位总生存时间为 14.6 月。根据对 ITT 人群的集中评价，缓解率为 35%，13 例 CR 和 43 例 PR。包括 43 例持续病变缓解，缓解率为 61%。ITT 人群中有 6 个月无事件生存时间达到 44%，中位无事件生存时间为 4.6 月，与无进展生存时间相似。对于适合组织学检查的人群，有效性结果也相似。患者达到放射学客观缓解或维持无进展状态时，能提高和保持其生活质量。

国内胶囊剂临床试验

2005 年在中国进行的注册临床试验为多中心、开放、随机、阳性药平行对照的试验。比较替莫唑胺和司莫司汀治疗经常规治疗后复发或进展的胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤的疗效和安全性的研究。本研究共入选受试者 144 例，替莫唑胺组 73 例，司莫司汀组 65 例。替莫唑胺起始剂量 150 mg/m²/天（曾接受过化疗者）或 200 mg/m²/天（未接受过化疗者），连续天口服给药，每 28 天为一治疗周期：司莫司汀起始剂量 150 mg/m²/天，1 次顿服，每隔 28 天给药 1 次，两种药物治疗期均为 2-6 个月。治疗至 6 月时，替莫唑胺组和对照组的无进展生存率分别为 78.29% 对 55.08%，p = 0.0384，临床总缓解率（包括完全缓解和部分缓解）分别为 45.83% 对 21.27%。

试验表明，替莫唑胺在治疗复发性胶质母细胞瘤（GBM）和间变性星形细胞瘤（AA）的疗效方面可能优于司莫司汀。

大鼠和犬的毒理学研究显示，替莫唑胺在给药剂量 ≥ 125 mg/m²（按体表面积计算，相当于最大推荐人日用量的 0.63 倍）时，出现较低发生率的视网膜出血、变性及坏死，上述变化常发生于致死剂量下。

遗传毒性

替莫唑胺是致突变剂与致断裂剂，Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阳性。

生殖毒性

替莫唑胺可致雄性生育力损伤。替莫唑胺在 50 mg/m²和 125 mg/m²（按体表面积计算，相当于最大推荐人日用量的 0，25 和 0.63 倍）时，分别导致大鼠和犬出现合胞体细胞/未成熟精子形成。在 125 mg/m²（按体表面积计算，相当于最大推荐人日用量的 0.63 倍）时，替莫唑胺还可导致犬睾丸萎缩。

大鼠和兔分别在器官形成期连续 5 天经口给予替莫唑胺 75 mg/m²和 150 mg/m²（按体表面积计算，相当于最大推荐人日用量的 0.38 和 0.75 倍），均可导致胎仔出现外观、内脏及骨骼畸形。替莫唑胺在 150 mg/m²（按体表面积计算，相当于最大推荐人日用量的 0.75 倍）剂量下，导致大鼠和兔吸收胎增加、出现胚胎致死作用。

致癌性

大鼠给予低于最大推荐人日用量的替莫唑胺后具有致癌性。大鼠每隔 28 天连续 5 天经口给予替莫唑胺 25-125 mg/m²（按体表面积计算，相当于最大推荐人日用量的 0.13-0.63 倍），给药 6 个周期后，雄性和雌性大鼠均产生乳腺癌。在相当于最大推荐人日用量的 0.5 倍的剂量下，替莫唑胺还可导致心脏、眼、精囊、唾液腺、腹腔、子宫及前列腺等组织出现纤维肉瘤，导致精囊癌、心脏神经鞘瘤、视神经鞘瘤及哈德氏腺精神鞘瘤，另外可见皮肤、肺、垂体及甲状腺等组织产生腺瘤。给予大鼠相当于最大推荐人日用量的替莫唑胺 3 个周期后可导致乳腺癌。