惠尔金（莫格利珠单抗注射液）

最常见的严重不良反应是肺炎、发热、输液反应和蜂窝织炎。

最常见的不良反应是输液反应和药物性皮炎（药疹）；在这些反应中，大部分是非严重的，为 1 级或 2 级。

重度不良反应包括 4 级呼吸衰竭（1.1％）以及 5 级不良反应多发性肌炎和脓毒症（各 0.5％）。

按系统器官分类和采用以下惯例定义的发生频率类别列出了不良反应：十分 常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000）；十分罕见（＜1/10000）；未知（根据现有数据，无法进行估计）。在每个发生频率分组中，按照严重性降序排列了不良反应。

接受本品治疗的患者出现药物性皮炎（药疹），其中一些是重度和/或严 重的。大多数治疗相关皮肤反应为 1 级或 2 级，其中有 4.3％的患者出现了 ≥ 3 级的药疹。暂无证据表明药疹和皮疹不良反应事件的发生存在潜伏期；早期和迟发性事件均有发生。

在 33％接受本品治疗的患者中观察到输液反应。大多数治疗相关输液反应为 1 级或 2 级，发生在首次输注期间或输注后不久。有 4％的患者出现了重度反应（3 级）。

在首次输注后，输液反应的发生率最高（28.8％的受试者），第 2 次或后续输注后，发生率降低至 3.8％甚至更低。

大约有 6％的患者发生了输注中断，其中大多数（约 90％）发生在莫格利珠单抗治疗的第一个周期。

0761-010 研究中有不足 1％的治疗患者由于输液反应而终止了治疗。

由于皮肤疾病导致的皮肤完整性遭到破坏，以及真皮外疾病产生的免疫抑制作用，使 MF 或 SS 患者发生严重感染的风险升高，接受莫格利珠单抗治疗也可能会增加该风险。接受莫格利珠单抗治疗的受试者中有 14.3％发生了严重感染，包括脓毒症、肺炎和皮肤感染。首次给药后的事件发生潜伏期存在很大差异。大多数患者感染后痊愈。在临床试验（0761-010）中，有 2 例重度肺炎患者在开始莫格利珠单抗治疗 9 个月后出现呼吸衰竭并报告致死结局。

在使用本品治疗成人 T 细胞白血病淋巴瘤或皮肤 T 细胞淋巴瘤的临床研究中，输注莫格利珠单抗后，大约 14％的患者（313 例可评估患者中的 44 例）初期治疗检测呈抗莫格利珠单抗抗体阳性。

未见患者出现阳性中和抗体反应。

在研究 0761-010 中暴露于莫格利珠单抗的 319 例受试者中，有 21 例（6.6％）受试者在研究药物末次给药后 90 天内发生了至少一例严重药物不良反应（SADR）。

其中，有一例以上患者报告的 SADR 均编码在如下 SOC 类别：感染及传染类疾病（7 例[2.2％]患者）、一般病情和用药部位的表现（5 例[1.6％]患者）、呼吸道、胸腔及纵隔疾病（4 例[1.3％]患者）、骨骼肌和结缔组织疾病（3 例[0.9％]患者）、肝胆疾病（2 例[0.6％]患者）以及创伤、中毒及操作并发症（2 例[0.6％]患者）。所有其余 SOC 均仅有一例患者发生 SADR（0.3％）。

在莫格利珠单抗末次给药后 90 天内观察到的安全性特征与在研究治疗期间观察到的安全性特征一致。

在莫格利珠单抗批准使用期间发现了以下不良反应。由于这些反应是由样本量不确定的人群自发报告的，因此并不总是能够可靠地估计其发生率或确定与药物暴露的因果关系。

●感染：乙型肝炎病毒再激活 

●心脏疾病：应激性心肌病

临床药理

在成年 T 细胞白血病-淋巴瘤（ATL）和 CTCL 患者中评价了剂量范围 0.01 至 1 mg/kg 莫格利珠单抗每周或每 2 周多次给药的药代动力学（PK），包括推荐剂量 1.0 mg/kg 和给药方案（首个 28 天周期在第 1、8、15 和 22 天给药，后续 28 天周期在第 1 和 15 天给药）。群体 PK 分析包含了在 6 项临床试验中接受莫格利珠单抗治疗的 444 例患者。在 0.1 至 1.0 mg/kg 剂量范围内，莫格利珠单抗的暴露量与剂量成比例增加。

莫格利珠单抗通过静脉途径给药，因此可立即并完全得到生物利用。

基于群体 PK 分析，中央室分布容积（Vc）的几何平均值[变异系数百分比（CV％）]为 3.57L（20.1％）。

尚未确定莫格利珠单抗的代谢途径。预计莫格利珠单抗的代谢方式与内源性 IgG 相同，即通过分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。

基于群体 PK 分析，清除率（CL）的几何平均值（变异系数百分比[CV%]）为 12.0 mL/h （83.7%），消除半衰期（t1/2）的几何平均值为 17 天（65.5%）。

莫格利珠单抗在 0.01 mg/kg 至 1 mg/kg 的剂量范围内 PK 显线性。基于群体 PK 分析，当采用推荐的剂量方案给药时，在 12 周的重复给药后达到了莫格利珠单抗的稳态浓度，全身蓄积指数为 1.7 倍。在幕模型分析中，没有观察到剂量比例的明显偏离。

通过群体 PK 分析在轻度（肌肝清除率[CrCL]在 60 和 89 之间； n = 157）、中度（CrCL 在 59 和 30 之间； n = 80）或重度肾功能受损（CrCL 低于 30 mL/min；n = 2）患者中评价了肾功能受损对莫格利珠单抗的清除率的影响。在轻度至重度肾功能受损患者与肾功能正常患者之间，未发现莫格利珠单抗的清除率存在具有临床意义的差异。

通过群体 PK 分析在轻度肝功能受损患者（总胆红素[TB]小于或等于正常值范围上限[ULN]且 AST 大于 ULN，或 TB 在 1 至 1.5 倍 ULN 之间且无论 AST 高低； n = 80）或中度肝功能受损患者（TB 在 1.5 至 3 倍 ULN 之间且无论 AST 高低； n = 3）中评价了肝功能受损对莫格利珠单抗的清除率的影响。在轻度至中度肝功能受损患者与肝功能正常患者之间，未发现莫格利珠单抗的清除率存在具有临床意义的差异。尚未在重度肝功能受损患者（TB 大于 3 倍的 ULN 且无论 AST 高低）中对莫格利珠单抗进行研究。

在一项随机、多中心、开放性研究（0761-010；NCT01728805）中评价了莫格利珠单抗在既往接受过至少一种全身治疗的蕈样肉芽肿（MF）或 Sézary 综合征（SS）患者中的有效性，该研究将 372 例患者以 1：1 的比例随机分配至莫格利珠单抗组（186 例患者；MF56％，SS44％）或伏立诺他组（186 例患者；MF 53％，SS 47％）。该试验纳入的患者未考虑肿瘤 CCR4 表达状态，排除了组织学转化、既往异体 HSCT、90 天内自体 HSCT、活动性自身免疫性疾病或活动性感染的患者。试验要求患者的中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1500/μL（如果累及骨髓，VC ≥ 1000/μL）、血小板计数 ＞ 100000/μL（如果累及骨髓，血小板计数 ≥ 75000/μL）、肌酐清除率 ＞ 50 mL/min 或血清肌酐 ≤ 1.5 mg/dL 和肝转氨酶 ≤ 2.5 倍 ULN（如果淋巴瘤肝脏浸润， ≤ 5 倍 ULN）。

在首个 28 天周期的第 1、8、15 和 22 天以及后续每个周期的第 1 天和第 15 天，通过静脉给予 1 mg/kg 的莫格利珠单抗至少 60 分钟。伏立诺他 400 mg 口服给药，每日一次，连续给药，28 天为一个周期。治疗持续至出现疾病进展或不可接受的毒性。允许出现疾病进展或不可接受的毒性的伏立诺他治疗患者转换至莫格利珠单抗组。

患者的中位年龄为 64 岁（范围：25-101 岁），58％的患者为男性，70％的患者为白人。在研究基线时，38％的患者处于 IB-II 期，10％的患者处于 III 期，52％的患者处于 IV 期。既往经过全身治疗的中位数量为 3 次。在莫格利珠单抗组中，140 例患者（75％）通过免疫组化确定了基线 CCR4 表达状态，在皮肤活组织检查中，上述所有患者均在淋巴细胞上检测到 CCR4 的表达 ≥ 1％，140 例患者中的 134 例（96％）在淋巴细胞上检测到 CCR4 的表达大于 ≥ 10％。伏立诺他组的 CCR4 表达状态相似。

在随机治疗期间，莫格利珠单抗组的中位暴露持续时间为 5.6 个月（范围：＜1 至 45.3 个月），48％的患者暴露时间为至少 6 个月，23％的患者暴露时间为至少 12 个月。伏立诺他组的中位暴露持续时间为 2.8 个月（范围：＜1 至 34.8 个月），22％的患者暴露时间为至少 6 个月。

基于研究者评估的无进展生存期（PFS）来评价有效性，PFS 定义为从随机分组之日起至记录疾病进展或死亡的时间。其他有效性指标包括基于综合评估各疾病部位（皮肤、血液、淋巴结和内脏）的总体复合疗效反应的总缓解率（ORR）。需要连续两次的疾病评估来确认缓解，包括改良的严重程度加权评估工具、皮肤照片、中心流式细胞术和计算机断层扫描。

试验表明，与伏立诺他相比，莫格利珠单抗显著延长了 PFS（表 2）。研究者评估的 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 1。莫格利珠单抗组和伏立诺他组中研究者评估的 PFS 的估计中位随访时间分别为 13 个月和 10.4 个月。通过独立审查委员会评估，莫格利珠单抗组和伏立诺他组的估计中位 PFS 分别为 6.7 个月（95％CI，5.6-9.4）和 3.8 个月（95％CI，3.0-4.7）（风险比 0.64；95％CI：0.49，0.84）。

表 2 还按疾病部位汇总了研究者评估的经确认的总体缓解率。试验表明，莫格利珠单抗可改善 ORR。

本品基于境外临床试验数据获得附条件批准上市，治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

莫格利珠单抗尚未进行遗传毒性试验。

莫格利珠单抗尚未进行专门的对生育力影响的试验。食蟹猴 26 周重复给药毒性试验中，雄性和雌性性成熟食蟹猴生殖器官未见莫格利珠单抗相关的毒性作用。

胚胎-胎仔生殖毒性试验中，妊娠食蟹猴 12 只于器官发生期开始至分娩每周一次静脉注射给予莫格利珠单抗（暴露量高出临床推荐剂量下人暴露量的 27 倍），未见潜在的胚胎-胎仔致死性、致畸性或胎仔生长迟缓，未导致胚胎自发吸收或胎仔死亡率升高。给药后存活的食蟹猴胎仔（给药组为 10/12 只，对照组为 11/12 只）可见莫格利珠单抗药理作用相关的 CCR4^＋淋巴细胞减少，未见莫格利珠单抗相关的外观、内脏或骨骼异常。食蟹猴生殖毒性试验中，可在胎仔血浆中检测到莫格利珠单抗。

莫格利珠单抗尚未进行致癌性试验。