盐酸环丙沙星片（石家庄以岭）

本品适用于从出生至 17 岁的吸入性炭疽（暴露后）儿童患者。风险-获益评估表明儿童患者可以接受环丙沙星给药（见【用法用量】-1.剂量和给药方法-1）肾功能正常患者中的剂量-（3）儿童用量）。

本品适用于从出生至 17 岁的儿童瘟疫患者，包括因瘟疫耶尔森菌导致的 肺炎性和败血性瘟疫，还可预防瘟疫。因可行性原因，未能在罹患瘟疫的人类中针对环丙沙星开展有效性研究。因此，基于在动物中实施的有效性研究批准该适应症。风险-获益评估表明儿童患者可以接受本品给药（见【适应症】-8.瘟疫、【用法用量】-1.剂量和给药方法-1）肾功能正常患者中的剂量-（3）儿童用量）。

在呼吸道感染患者参与的一项旨在比较环丙沙星片（0.5 g，每日两次）与头孢呋辛酯（250 mg~500 mg，每日两次）和克拉霉素（500 mg，每日两次）的随机化双盲对照临床试验中，环丙沙星组与对照药组的中枢神经系统不良事件特征具可比性。

所有氟喹诺酮类药物（包括盐酸环丙沙星）的全球上市经验中报道了以下不良反应。由于这些不良反应来自无法确定数量的人群的自发报告，因此并不能完全据此估算发生率或确定与药物暴露有因果关系（表 6）。

表 6：上市后报告的药物不良反应

使用环丙沙星期间的实验室参数变化如下所示：

1）肝脏：丙氨酸氨基转移酶/谷丙转氨酶（Alanine Transaminase，ALT/ Serum Glutamic Pyruvic Transaminase，SGPT）、门冬氨酸氨基转移酶/谷草转氨酶（Aspartate Transaminase，AST/ Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase，SGOT）、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶（Lactate Dehydrogenase，LDH）、血清胆红素水平升高。

2）血液学：嗜酸性粒细胞增多症、白细胞减少症、血小板计数下降、血小板计数升高、全血细胞减少症。

3）肾脏：曾报道过血清肌酐、血尿素氮水平升高、结晶尿、管型尿和血尿。

4）其它变化包括：血清γ–谷氨酰转移酶水平升高、血清淀粉酶水平升高、血糖水平下降、尿酸水平升高、血红蛋白水平下降、贫血、出血倾向、血单核细胞计数升高、白细胞增多症。

禁用于对环丙沙星、任何喹诺酮类抗菌药或任何制剂成分有过敏史的患者（见【注意事项】-7.超敏反应）。

禁用于儿童、青少年（吸入性炭疽（暴露后）及瘟疫除外）。因为目前没有在这些患者中用药安全性的经验，且根据动物研究，不能完全排除此药会导致未成熟器官关节软骨损伤。

禁用于孕妇及哺乳期妇女。

禁止与替扎尼定同时使用（见【药物相互作用】）。

作用机制：

环丙沙星通过拓扑异构酶 II（DNA 解旋酶）和拓扑异构酶 IV（均为二型拓扑异构酶），从而抑制细菌 DNA 复制、转录、修复或重组，实现杀菌。

耐药机制：

包括环丙沙星在内的氟喹诺酮类药物的作用机制不同于青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类药物、大环内酯类药物和四环素；因此，对于上述其他类别药物耐药的微生物可能对环丙沙星敏感。细菌对氟喹诺酮类药物的抵抗主要通过 DNA 解旋酶突变、外膜通透性降低或者药物主动外排实现。环丙沙星的体外耐药通过多步突变缓慢形成。自发性突变导致的环丙沙星耐药发生率通常为<10-9 至 1 × 10-6。

交叉耐药性：

环丙沙星和其它类抗生素药物之间无已知的交叉耐药性。

在体外和临床感染患者中，环丙沙星对以下细菌的多数分离株有抗菌活性（见【适应症】）。

革兰阳性菌：

革兰阴性菌：

下列体外数据可用，但其临床意义尚不明确。环丙沙星对以下至少 90% 的细菌的体外最小抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）不高于对环丙沙星的敏感性折点（ ≤ 1 µg/mL）。然而，尚未在充分且有良好对照的临床试验中确立环丙沙星治疗这些细菌感染的有效性。

革兰阳性菌：

革兰阴性菌：

药敏试验：

条件允许时，临床微生物实验室应当以定期报告的形式向医生提供医院使用的抗生素药物的体外敏感性监测结果，该报告应描述这些医院和社区获得性致病原的敏感性特征。这些报告将有助于医师合理使用抗生素药物展开治疗。

稀释法：

使用定量法测定抗生素的最小抑菌浓度。通过这些 MIC 可估算出细菌对抗生素的敏感性。必须使用标准化试验方法（肉汤和/或琼脂）测定 MIC。应当根据表 8 中列出的标准判断 MIC 值。

扩散法：

需要测量抑菌环直径的定量方法也可提供细菌对抗生素敏感性的可重现估值。抑菌环直径为估计细菌对抗生素化合物的敏感性提供了依据。测定抑菌环直径时也需要采用标准测量方法。该方法中使用了浸渍 5µg 环丙沙星的纸片，测定细菌对环丙沙星的敏感性。表 8 中提供了纸片扩散法的解读标准。

表 8：环丙沙星的药敏试验解读标准

注：1 耐药菌株的当前数据缺失使得我们无法确定除“敏感”以外的其它结果。如果分离株的 MIC 结果表明菌株不敏感，应将其呈递给专门的实验室做进一步检测。

2 采用琼脂稀释法测定 MIC。

报告结果为“敏感”表明如果感染部位的抗生素浓度达到了抑制病原体生长浓度，那么抗生素将很可能抑制病原体的生长。报告结果为“中间”表明结果意义不明，如果该微生物对于临床上可行的药物不完全敏感，应当重复试验。该分类意味着若药物在机体中可达正常生理状态下浓度或可大剂量给药，临床上适用该抗生素。该分类还可作为一个缓冲区，可防止小的不受控技术因素在结果判断中造成严重的偏差。报告结果为“耐药”则表明如果抗生素浓度达到感染部位通常可达到的浓度仍不太可能抑制病原体的生长；应选用其它疗法。

质量控制：

标准化药敏试验操作规程要求使用实验室对照品确定实验中试剂、样品和技术因素的准确度和精准度。环丙沙星标准粉末应提供如表 9 所示的以下 MIC 数值范围。在扩散法中，5 µg 环丙沙星纸片上产生的抑菌环直径应当达到表 9 中的标准。

表 9：环丙沙星的合格质量控制范围 注：1 采用琼脂稀释法测定 MIC。

环丙沙星口服片的绝对生物利用度约为 70%，首过代谢效应对生物利用度未产生显著影响。在 0.25 g 至 1 g 剂量范围内，环丙沙星的最大血清浓度和曲线下面积如下表所示（表 10）。  

表 10：最大血清浓度和曲线下面积

口服后 1 至 2 小时，药物血清浓度可达到最大。口服给药 0.25、0.5 或 0.75 g 后 12 小时的平均浓度分别为 0.1、0.2 和 0.4 µg/mL。肾功能正常的受试者给药后，药物的血清消除半衰期约为 4 小时。在 1 g 剂量以下，药物血清浓度随剂量成比例升高。  

每 12 小时口服给药 0.5 g 环丙沙星的药物血清浓度–时间曲线下面积（AUC） 与每 12 小时静脉输注给药 0.4 g 环丙沙星（60 分钟内）产生的 AUC 相等。每 12 小时口服给药 0.75 g 环丙沙星的 AUC 与每 8 小时静脉输注给药 0.4 g 环丙沙星（输注 60 分钟）产生的 AUC 相等。口服给药 0.75 g 后的 C_max（最大血清浓度）与静脉输注给药 0.4 g 后的 C_max类似。每 12 小时口服给药 0.25 g 环丙沙星产生的 AUC 与每 12 小时静脉输注给药 0.2 g 产生的 AUC 相等（表 11）。 表 11：多次口服和静脉给药后的稳态药代动力学参数

环丙沙星片与食物同时摄入时，药物吸收延迟，在服药后近 2 小时（而不是 1 小时）药物浓度达到峰值。环丙沙星片的总吸收率未受到食物的显著影响。避免在摄入乳制品（例如牛奶或酸乳）或高钙饮料时服用环丙沙星，因为将可能导致环丙沙星的吸收下降；然而，环丙沙星可以与含有这些食品的膳食合并摄入。  

环丙沙星的血清蛋白结合率为 20% 至 40%，不太可能高至与其它药物产生显著的蛋白结合相互作用。  

口服后，环丙沙星广泛分布于全身。男性与女性机体组织浓度常常超过血清浓度，尤其是在生殖组织中，包括前列腺。在唾液、鼻腔和支气管分泌物、鼻窦粘膜、痰液、皮肤水疱液、淋巴液、腹水、胆汁和前列腺分泌物中可检测到环丙沙星。在肺部、皮肤、脂肪、肌肉、软骨和骨中也可检测到环丙沙星。尽管环丙沙星可渗透至脑脊液（Cerebral Spinal Fluid，CSF），但其脑脊液浓度通常小于血清峰浓度的 10%。眼房水与玻璃体中的药物水平较低。  

3.代谢 人体尿液中可检出 4 种代谢产物，约为口服剂量的 15%。代谢产物具有抗菌活性，但其抗菌活性与环丙沙星药物原药相比较弱。环丙沙星可抑制人细胞色素 P450 1A2（CYP1A2）介导的代谢。环丙沙星与其它主要通过 CYP1A2 代谢的药物联合使用会导致联合用药的血浆浓度升高，并发生临床显著的不良事件（见【禁忌】、【注意事项】-9.茶碱伴随给药时的严重不良反应、14.与细胞色素 P450 1A2 代谢的药物伴随使用时的潜在风险、【药物相互作用】）。  

肾功能正常的受试者给药后，药物的血清消除半衰期约为 4 小时。大约 40% 至 50% 的口服剂量以原药经尿排泄。口服给药 0.25 g 后，前 2 小时内的环丙沙星的尿浓度通常超过 200 µg/mL，给药后 8 至 12 小时尿中药物浓度约为 30 µg/mL。在给药后 24 小时内，环丙沙星经尿液完全清除。环丙沙星的肾清除率约为 300 mL/分钟，超过正常的肾小球滤过率 120 mL/分钟。因此，肾小管主动分泌在环丙沙星消除中发挥重要作用。联合使用丙磺舒与环丙沙星后，环丙沙星的肾清除率下降了约 50%，全身血液循环中的药物浓度升高了 50%。  

尽管口服后，环丙沙星的胆汁浓度是血清浓度的数倍，但只有少量药物以药物原型的形式存在于胆汁中。另有 1% 至 2% 的剂量以代谢产物的形式存在于胆汁中。给药后 5 天内，在粪便中检测到了大约 20% 至 35% 的药物。这可能是药物经胆汁清除或经肠道清除所致。  

环丙沙星口服（单次给药）给药和静脉（单次和多次给药）内给药的药代动力学研究表明，老年受试者（大于 65 岁）的环丙沙星血浆浓度高于年轻成人。尽管 C_max增加了 16% 至 40%，但平均 AUC 增幅约为 30%；至少部分原因是老年人中肾清除率下降。在老年人中，消除半衰期仅略微（~20%）延长。这些差异均无临床意义（见【老年用药】）。

在肾功能减退患者中，环丙沙星的半衰期略有延长。可能需要进行剂量调整（见【注意事项】-17.肾损伤、【用法用量】-1.剂量和给药方法-2）肾功能损害患者的剂量调整）。

在稳定的慢性肝硬化患者参加的初步研究中，未观察到环丙沙星的药代动力学发生显著变化。尚未充分研究环丙沙星在急性肝功能不全患者中的动力学特点。  

联合服用含氢氧化镁或氢氧化铝的抑酸剂可能会使环丙沙星的生物利用度降低 90%（见【用法用量】-1.剂量和给药方法- 1）肾功能正常患者中的剂量-（1）成人用量、【药物相互作用】）。  

组胺 H2–受体拮抗剂对环丙沙星的生物利用度无显著影响。  

联合使用环丙沙星和甲硝唑时，两种药物的血清浓度未发生变化。  

在一项药代动力学研究中，与环丙沙星（0.5 g，每日两次，为期 3 天）联合治疗时，替扎尼定（4 mg，单次给药）的全身暴露水平显著升高（C_max升高 7 倍，AUC 升高 10 倍）。环丙沙星还可促发替扎尼定的低血压和镇静效应，因此，禁止同时使用替扎尼定和环丙沙星（见【禁忌】）。  

在一项有 12 名帕金森患者参加的研究中，当志愿者每天使用 6 mg 罗匹尼罗并同时每两天使用一次 0.5 g 环丙沙星时，罗匹尼罗的 C_max和 AUC 分别增加 60% 和 84%。在联合用药过程中和用药结束后短期内，建议监测罗匹尼罗引起的不良反应并酌情调整罗匹尼罗剂量（见【注意事项】-9.茶碱伴随给药时的严重不良反应）。

0.25 g 剂量的环丙沙星和 304 mg 氯氮平联用 7 天后，氯氮平和 N–去甲氯氮平的血清浓度分别增加了 29% 和 31%。在与环丙沙星联合用药过程中和用药结束后短期内，建议严密监测氯氮平相关不良反应，并酌情调整氯氮平剂量。  

健康受试者合并使用 50 mg 口服型西地那非与 0.5 g 环丙沙星后，西地那非的平均 C_max和平均 AUC 均增至大约原来的两倍。西地那非与环丙沙星同时使用时因谨慎，因为两者同时使用时西地那非的暴露量预期增至原来的 2 倍。  

临床试验已经证实，度洛西汀与 CYP450 1A2 同工酶的强抑制剂如氟伏沙明联用可能会导致度洛西汀的平均 AUC 与平均 C_max分别升至原来的 5 倍和 2.5 倍。  

在一项有 9 名健康志愿者参加的研究中，志愿者每天两次合并使用 1.5 mg/kg 利多卡因注射液和 0.5 g 环丙沙星后，利多卡因的 C_max和 AUC 分别增加了 12% 和 26%。尽管在暴露量增大的情况下利多卡因治疗的耐受性良好，但合并给药仍有可能会发生相互作用，利多卡因相关不良反应也可能会增多。  

甲氧氯普胺可显著加速口服环丙沙星的吸收，导致环丙沙星血浆浓度在短时间内达到最大。未观察到甲氧氯普胺对环丙沙星的生物利用度产生显著影响。

单剂量 1000 mg 环丙沙星和奥美拉唑（40 mg 一日一次，为期 3 天）联合给予 18 名健康志愿者，环丙沙星的平均 C_max和 AUC 分别下降 20% 和 23%。尚未明确该相互作用的临床意义。

已实施 8 项关于环丙沙星的体外诱突变性研究，研究结果如下：

综上，8 项试验中的 2 项结果为阳性，但以下 3 项体内试验的结果为阴性：

大鼠生育力研究中，环丙沙星经口给药最大剂量 100 mg/kg（以体表面积计，约为最大推荐治疗剂量的 0.7 倍），未见生育力受损证据。

在大鼠和小鼠中进行了生殖研究，最大经口给药剂量为 100 mg/kg（以体表面积计，分别为最大推荐治疗剂量的 0.6 和 0.3 倍），结果未显示环丙沙星对胎仔造成伤害。

家兔经口给予环丙沙星 30 和 100 mg/kg（以体表面积计，约为最大推荐治疗剂量的 0.4 和 1.3 倍）后，发生了胃肠道毒性，导致母体体重减轻，流产发生率升高，但在任何剂量下均未观察到致畸性。静脉输注最大剂量 20 mg/kg（以体表面积计，约为最大推荐治疗剂量的 0.3 倍）后，未产生母体毒性，也未见胚胎毒性或致畸作用。

在大鼠和小鼠长期致癌性研究中，最大每日经口给药剂量分别为 250 mg/kg 和 750 mg/kg 时，环丙沙星未见致癌或致瘤效应（以体表面积计，分别约为最大推荐治疗剂量的 1.7 和 2.5 倍）。

光致癌性试验结果显示，与溶媒对照相比，环丙沙星未见缩短紫外线诱导的皮肤肿瘤的发病时间。无毛（Skh–1）小鼠每次照射长波紫外线（Ultraviolet A, UVA）3.5 小时，每 2 周 5 次，最长 78 周，同时接受环丙沙星联合给药。在联合接受 UVA 和环丙沙星处理的小鼠中，首次出现皮肤肿瘤的时间为 50 周（以体表面积计，小鼠剂量约为最大推荐人类剂量），而接受 UVA 和溶媒处理的小鼠的首例皮肤肿瘤发病时间为 34 周。在联合接受 UVA 和其它喹诺酮类药物处理的小鼠的皮肤肿瘤发病时间为 16 至 32 周。在该模型中，接受环丙沙星处理的小鼠未出现皮肤或全身性肿瘤。在使用有色素沉着的小鼠和/或毛发完整小鼠构建的类似模型中，尚未获得数据。这些结果在人类中的临床显著意义尚不明确。

在大多数受试幼年动物中，已证明环丙沙星和其它喹诺酮类药物可引起关节病。

在幼年犬和大鼠中，可观察到承重关节损伤。幼年比格犬连续 4 周每日经口给予环丙沙星 100 mg/kg，膝关节发生退行性改变。在 30 mg/kg 剂量下，环丙沙星对关节的影响极小。在幼年比格犬的后续研究中，动物每日经口给予环丙沙星 30 mg/kg 和 90 mg/kg（以血浆 AUC 计，约为儿童剂量下 AUC 的 1.3 和 3.5 倍），持续给药 2 周后，关节发生改变，且经过 5 个月的停药期后组织病理学检查中仍可观察到关节变化。在 10 mg/kg 剂量下（以血浆 AUC 计，约为儿童剂量下 AUC 的 0.6 倍），未见环丙沙星对关节的影响。经过为期 5 个月的停药期后，该剂量也未导致任何关节毒性。在另一项研究中，避免关节承重可以减轻病变，但不能完全预防。

在接受环丙沙星给药的实验动物中，可观察到结晶尿，有时候与继发性肾病 有关。这主要和环丙沙星在碱性条件下的溶解度降低相关，结晶尿主要见于试验动物的尿液；在人类中，结晶尿较为罕见，原因是人类尿液通常呈酸性。恒河猴单次经口给予低剂量 5 mg/kg 的环丙沙星后，可观察到结晶尿，但未伴随肾病（以体表面积计，约为最大推荐治疗剂量的 0.07 倍）。以每日 10 mg/kg 剂量静脉给药持续 6 个月后，未见肾脏病变；然而，以每日 20 mg/kg 剂量静脉给药同样时间后（以体表面积计，约为最大推荐治疗剂量的 0.2 倍）可观察到肾病。

犬快速静脉注射（15 秒）3 mg/kg 和 10 mg/kg 环丙沙星给予后，发生了显著的低血压效应。目前认为这些效应与组胺释放相关，原因是抗组胺药物美吡拉敏可以部分拮抗这些效应。恒河猴快速静脉注射给药后也出现低血压，但低血压效应不一致且不太显著。

据报道，小鼠合并摄入非甾体类抗炎药（如保泰松和吲哚美辛）与喹诺酮类药物后，喹诺酮类药物的中枢神经系统刺激效应增强。

在接受环丙沙星给药的动物中，未见某些相关药物引起的眼部毒性。