注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（立健舒）

1. 1.0 g（C₂₅H₂₇N₉O₈S₂ 0.5 g 与 C₈H₁₁NO₅S 0.5 g）

2. 2.0 g（C₂₅H₂₇N₉O₈S₂ 1.0 g 与 C₈H₁₁NO₅S 1.0 g）

头孢哌酮/舒巴坦儿童每日推荐剂量如下：

上述剂量分成等量，每 6 至 12 小时注射一次。

在治疗严重感染或难治性感染时，上述剂量可按 1：1 的比例增加到每日 160 mg/kg，分等量，每日给药 2-4 次 （参见【儿童用药】婴儿用药部分和【药理毒理】毒理研究部分）。

新生儿用药

出生头一周的新生儿应每 12 小时给药一次。舒巴坦在患儿中的每日最高剂量不应超过每日 80 mg/kg（参见【儿童用药】婴儿用药部分和【药理毒理】毒理研究部分）。

婴儿用药

头孢哌酮/舒巴坦已被有效地用于婴儿感染的治疗。对早产儿和新生儿尚未进行过广泛的研究，因此头孢哌酮/舒巴坦用于早产儿和新生儿前，医生应充分权衡利弊。

头孢哌酮不能将胆红素从血浆蛋白结合部位中置换出来。

在发展研究和获批准之后历经 6 年研究中（复审完成时），总共 12808 例患者中观察到有 1023 例（7.99%）患者出现不良反应和实验室检查异常。主要不良反应为腹泻（0.75%）、皮疹（0.45%）、发热（0.21%） 等。主要的实验室检查异常为 ALT 升高（3.41%）、AST 升高（3.18%） 以及 ALP 升高 （1.05%）等。

临床显著不良反应（因自发报告原因，发生率未知）。

1. 休克、过敏性休克/类过敏反应（呼吸困难等）：

在发生休克、过敏性休克/类过敏反应（呼吸困难等）时，应密切监测患者情况。如果观察到有任何异常结果存在，应立即中断给药并采取适当的治疗措施。

2. 急性肾功能衰竭：

因为可能发生诸如急性肾功能衰竭之类的严重肾功能损害，有必要进行定期实验室检查。如果观察到存在有任何异常结果，应采取适当治疗措施，例如中断给药。

3. 伪膜性结肠炎：

有可能发生诸如伴有血便的伪膜性结肠炎之类的严重结肠炎。当腹痛或频繁的腹泻出现时，应采取适当治疗措施，例如中断给药。

4. 间质性肺炎、PIE 综合症：

可能会出现伴有发热、咳嗽、呼吸困难、X 射线或嗜酸性粒细胞检查异常的间质性肺炎以及伴嗜酸细胞增多综合症的肺浸润。如果观察到此类症状，应立即中断给药，同时应采取适当治疗措施，例如：肾上腺皮质激素给药。

5. 粘膜-皮肤-眼部综合症（Stevens Johnson 综合征）和中毒性表皮坏死松解（莱尔综合症）：

可能出现粘膜-皮肤-眼综合症（Stevens Johnson 综合征）和中毒性表皮坏死松解（莱尔综合症）。如果观察到此类症状，应立即中断给药并采取适当的治疗措施。

6. 血恶液质：

可能发生严重血恶液质，例如溶血性贫血、全血细胞减少、粒细胞减少（包括粒细胞缺乏症）、血小板减少等，有必要采取措施，例如通过定期实验室检查仔细观察等。如果观察到存在有任何异常结果，应采取适当治疗措施，例如中断给药。

7. 暴发性肝炎：

由于可能会出现暴发性肝炎，有必要采取措施，例如通过定期实验室检查进行仔细观察。如果观察到存在有任何异常结果，应采取适当治疗措施，例如中断给药。

通常不良事件是从临床试验期间及产品上市后的报告中收集的。很多事件可能是由用药以外的因素如潜伏的疾病引起的。由于多数情况下不可能确定特定的因果关系（甚至许多不良事件并不是药物不良反应），因此即便在不能确定是否由头孢哌酮/舒巴坦引起的情况下，我们也在此报告了所收集到的所有不良事件。

头孢哌酮/舒巴坦通常耐受良好，大多数不良反应为轻度或中度，可以耐受，不影响继续治疗。下列不良反应是从临床试验（比较性和非比较性研究）和上市后经验中观察到。

在说明书中的所有不良反应均根据 MedDRA 系统组织分类列示并以临床重要程度排列。

不良反应：

已知对青霉素类、舒巴坦、头孢哌酮及其它头孢菌素类抗生素过敏或对本品成份有休克史者禁用。

对本品成份或头孢类药品有超敏反应史的患者，一般情况下，禁止使用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，如果确实需要使用头孢哌酮钠舒巴坦钠，应谨慎给药。

头孢哌酮/舒巴坦的抗菌成分为头孢哌酮，为第三代头孢菌素，通过在细菌繁殖期抑制敏感细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用。舒巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其它细菌不具有任何有效的抗菌活性。但用细菌进行的生化研究显示，舒巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌性产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。

通过对耐药菌全细胞的研究证实，舒巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，并且舒巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。由于舒巴坦可与某些青霉素结合蛋白相结合，因此敏感菌株通常对头孢哌酮/舒巴坦的敏感性较单用头孢哌酮时更强。

头孢哌酮/舒巴坦复方制剂对所有对头孢哌酮敏感的细菌均具有抗菌活性。另外它对多种细菌，特别是下列细菌均表现出协同抗菌作用（头孢哌酮/舒巴坦复方制剂较其中单种成分的最低抑菌浓度（MIC）值降低达 4 倍）。

流感嗜血杆菌

拟杆菌属

葡萄球菌属

醋酸钙不动杆菌

产气肠杆菌

大肠杆菌

奇异变形杆菌

肺炎克雷白菌

摩氏摩根菌

弗劳地枸橼酸菌

阴沟肠杆菌

异形枸橼酸杆菌

在体外试验中，头孢哌酮/舒巴坦对临床许多重要致病菌具有抗菌活性：

革兰阳性菌：

金黄色葡萄球菌，产生和不产生青霉素酶的菌株

表皮葡萄球菌

肺炎链球菌（以往称肺炎双球菌）

化脓性链球菌（A 组β-溶血性链球菌）

无乳链球菌（B 组β-溶血性链球菌）

β-溶血性链球菌的多数菌株

粪肠球菌的许多菌株

革兰阴性菌：

大肠杆菌

克雷白菌属

肠杆菌属

枸橼酸菌属

流感嗜血杆菌

奇异变形杆菌

普通变形杆菌

摩氏摩根菌 （以往称摩根变形杆菌）

雷氏普罗维登斯菌（以往称雷氏变形杆菌）

普罗维登斯菌属

沙雷菌属（包括粘质沙雷菌）

沙门菌属和志贺菌属

铜绿假单胞菌和某些其他假单胞菌属

醋酸钙不动杆菌

淋球菌

脑膜炎球菌

百日咳杆菌

小肠结肠炎耶尔森菌 

厌氧菌：

革兰阴性杆菌（包括脆弱拟杆菌、其他拟杆菌属和梭杆菌属）

革兰阳性和革兰阴性球菌（包括消化球菌、消化链球菌和韦荣氏球菌属）

革兰阳性杆菌（包括梭状芽孢杆菌、真杆菌和乳杆菌属）

下列所示为已建立的头孢哌酮/舒巴坦的敏感性范围：

采用肉汤稀释法或琼脂稀释法对 1：1 或 2：1 的头孢哌酮/舒巴坦进行逐步稀释以获得其最低抑菌浓度（MIC）。推荐采用含 75 μg 头孢哌酮和 30 μg 舒巴坦的药敏纸片。如敏感性试验报告“敏感”，表明头孢哌酮/舒巴坦治疗感染的病原菌可能有效；如报告“耐药”，表明头孢哌酮/舒巴坦治疗感染的病原菌可能无效；如报告为“中度敏感”，表明如给予较高剂量或感染局限在有高浓度本品的组织或体液时，病原菌可能对头孢哌酮/舒巴坦敏感。

下列推荐的是 75 μg/30 μg 的头孢哌酮/舒巴坦敏感性试验的质控标准：

注射头孢哌酮/舒巴坦后，其中约 84% 的舒巴坦和 25% 的头孢哌酮经肾脏排泄，其余的头孢哌酮大部分经胆汁排泄。注射头孢哌酮/舒巴坦后，舒巴坦的平均半衰期约为 1 小时，头孢哌酮为 1.7 小时。血药浓度与给药剂量成正比。数值与已发表的两者单独使用的数值一致。

静脉注射 2 g 头孢哌酮/舒巴坦（1 g 头孢哌酮和 1 g 舒巴担） 5 分钟后，头孢哌酮和舒巴坦的平均血峰浓度分别为 236.8 μg/mL 和 130.2 μg/mL，提示舒巴坦分布容积（Vd = 18.0-27.6L）大于头孢哌酮的分布容积（Vd = 10.2-11.3L）。

肌肉注射 1.5 g 头孢哌酮/舒巴坦（1 g 头孢哌酮、0.5 g 舒巴坦）后，舒巴坦和头孢哌酮在 15 分钟至 2 小时血清浓度达到峰值，头孢哌酮和舒巴坦的平均血清峰浓度分别为 64.2 μg/mL 和 19.0 μg/mL。

头孢哌酮和舒巴坦均能较好地分布到各组织和体液，包括胆汁、胆囊、皮肤、阑尾、输卵管、卵巢、子宫和其他组织及体液中。

无证据表明注射头孢哌酮/舒巴坦复方制剂后两种组份之间存在药代动力学相互作用。

有报道，头孢哌酮/舒巴坦多剂给药后两种组份的药代动力学参数均无显著变化，每 8-12 小时注射一次时未发现药物蓄积。

肝功能障碍患者用药

参见【注意事项】部分。

肾功能障碍患者用药

不同程度肾功能障碍患者注射头孢哌酮/舒巴坦后，舒巴坦的药物总清除率与估计的肌酐清除率密切相关。在肾功能衰竭患者中，舒巴坦的半衰期明显延长（在两项研究中分别平均为 6.9 小时和 9.7 小时）。在血液透析患者中，舒巴坦的半衰期、药物总清除率和表观分布容积均发生了明显改变。未观察到头孢哌酮的药物动力学参数在肾功能衰竭患者中有显著差异。

老年患者用药

在伴有肾功能障碍和肝功能受损的老年人群中进行了头孢哌酮/舒巴坦的药物动力学参数的研究，与正常健康受试者相比，在这些患者中舒巴坦和头孢哌酮均显示出半衰期延长，药物清除减少和表观分布容积增加。舒巴坦的药物动力学参数与肾功能的损害程度高度相关，而头孢哌酮的药物动力学参数则与肝功能的损害程度关系密切。

儿童用药

在儿科患者中进行的研究显示，与成人数据相比头孢哌酮/舒巴坦各成份的药物动力学参数无明显改变。舒巴坦在儿童中的半衰期范围为 0.91 至 1.42 小时，头孢哌酮为 1.44 至 1.88 小时。

目前尚无本复方制剂的遗传毒性、生殖毒性（除皮下给药有部分试验结果，见头孢哌酮部分）和致癌性研究资料，各单药的毒理研究可参考以下相关资料。

头孢哌酮

遗传毒性：体内、外的遗传毒性研究均未发现本品有致突变作用：人淋巴细胞的染色体畸变试验结果阴性，但在进行本品的全血细胞培养时，发现染色体断裂增多。

生殖毒性：每日皮下注射头孢哌酮 1000 mg/kg（约为成人平均剂量的 16 倍）可导致大鼠睾丸重量降低，精子生成受到抑制，生殖细胞数量减少和滋养细胞胞浆内空泡形成。在日剂量为 100-1000 mg/kg 范围内，其损害的严重程度与剂量相关。低剂量可引起精子细胞轻微减少，在成年大鼠中未观察到此改变。除最高剂量外，这种组织学损害在各剂量组中均为可逆性的。尽管如此，这些试验并未对大鼠以后的生殖功能进行评价。尚未确定上述发现与人体的关系。

新生大鼠皮下注射头孢哌酮/舒巴坦，按 1：1 的比例（日剂量 300 mg/kg + 300 mg/kg）用药 1 个月后，可导致大鼠睾丸重量降低，并且出现未成熟的小管，由于年幼大鼠睾丸的成熟情况存在很大程度的个体差异，并且在对照组中也发现未成熟的睾丸，因此尚不确定上述现象是否与药物有关。给予幼犬超过成人平均剂量 10 倍的头孢哌酮/舒巴坦时，未发现上述情况。

舒巴坦和头孢哌酮均可通过胎盘屏障，但尚未在妊娠妇女中进行充分和严格对照的试验。由于动物生殖研究的结果并非总能预测人体的情况，因此，只有在医生认为必要时孕妇才能使用本品。哺乳期用药：只有少量的舒巴坦和头孢哌酮能分泌到人体的母乳中。尽管只有少量的舒巴坦和头孢哌酮能够进入到母乳中，但哺乳期妇女仍应慎用。

致癌性：尚无有关本品长期应用的潜在致癌性研究。

舒巴坦

遗传毒性：尚未见研究报道。

生殖毒性：在给予小鼠、大鼠和兔的剂量达人用剂量的 10 倍时，未发现本品有生育力损伤和对胎仔的毒性。但是无充分和严格的孕妇研究资料，动物研究结果与人的相关性尚不明确。

致癌性：尚未开展相关研究。