泰加宁（注射用比伐芦定）

0.25 g（按 C₉₈H₁₃₈N₂₄O₃₃计）。

比伐芦定在儿科的病人全性和有效性尚未建立。

出血：

在 REPLACE-2 试验中，6010 例患者接受 PCI 治疗，比伐芦定组患者显示出更低的出血率、输血和血小板减少发生率（见表 2）。

BAT 试验中，纳入了 4312 例接受 PTCA 治疗的不稳定型心绞痛患者，比伐芦定组较肝素组显示出更低的大出血事件发生率和更低的输血需求。主要出血发生率见表 3。

AT-BAT研究共纳入 51 例 HIT/HITTS 患者，其中 1 例未行 PCI 术的患者在冠脉造影术后当天行冠状动脉旁路移植术（CABG）时发生大出血。9 例患者 PCI 术中有少量出血（主要是穿刺部位出血），2 例患者发生了血小板减少症。

其他不良反应：

除了出血，在临床试验中观察到的其他不良反应，比伐芦定治疗组与肝素对照组的发生率相似。

在临床试验接受 PCI 和 PTCA 治疗的患者观察到的不良反应（与药物相关的不良事件）见表 4（REPLACE-2 试验）和表 5（BAT 试验）。

在 BAT 试验中，严重的非出血性不良事件在比伐芦定组的 2161 名患者中占 2%，在肝素组的 2151 名患者中也占 2%。

下列每种严重非出血性不良事件均属罕见（＞0.1%-＜1%），在两组间发生率相似。按人体系统列出：

全身反应：发热，感染，脓毒症；

心血管系统：低血压，晕厥，血管异常，心室颤动；

神经系统：脑缺血，意识混乱，面神经麻痹；

呼吸系统：肺水肿；

泌尿生殖系统：肾功能衰竭，少尿。

在 AT-BAT 的研究中，一名患者在 PCI 术成功后 46 小时死于心动过缓，另一名患者需要外科血运重建，还有一名患者出现冠脉内无复流，需要临时行主动脉内球囊反博。诊断为 HIT/HITTS 的 51 例患者中有 2 例在使用比伐芦定＋GPIs 后，出现血小板减少症。

上市后事件：

曾报道以下事件：致命性出血；超敏反应和变态反应，包括全身过敏反应；缺乏抗凝作用；在 PCI 术（伴或不伴冠状动脉内近距离放射疗法）期间血栓形成，包括致死性结局的报告；肺出血；心包填塞；INR 延长。

对比伐芦定及其辅料或水蛭素过敏的病人。

比伐芦定是凝血酶的直接抑制剂，与游离及血栓上凝血酶的催化位点和阴离子外结合位点特异结合起抑制作用。凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，在血栓形成过程中起重要的作用，它首先将纤维蛋白原分解为纤维蛋白单体，然后将凝血酶因子 XIII 激活为 XIIIa，使纤维蛋白之间共价连接成为稳定的网架，形成血栓。凝血酶同时还可激活凝血酶因子 V 和 VIII，进一步促进凝血酶的形成，还可激活血小板导致血小板凝聚，释放血小板聚集物。比伐芦定与凝血酶的结合过程是可逆的，凝血酶通过缓慢的酶解比伐芦定 Arg₃-Pro₄之间的肽键可使凝血酶恢复原来的生物活性。

体外研究表明，比伐芦定不仅能抑制游离的凝血酶，还能抑制与血块结合的凝血酶而不会被血小板释放出的物质中和，它能延长正常人血浆激活的部分促凝血酶原激酶时间（aPTT）、凝血酶时间（TT）和凝血酶原时间（PT），并与比伐芦定的浓度呈线性关系，但临床应用是否存在这种相关性尚不清楚。

文献报道，接受经皮冠状动脉成形术（PTCA）的患者静脉注射比伐芦定后，其药代动力学呈线性特征。给患者静脉注射 1 mg/kg 作为负荷剂量，然后再静脉滴注 2.5 mg/kg/hr4 小时，在体内的浓度稳定为 12.3±1.7 mg/mL。血浆中的比伐芦定通过肾脏和蛋白酶降解两种途径排除，在正常肾功能患者体内的半衰期为 25 min。研究表明，药物清除与肾小球滤过率（GFR）紧密相关。肾功能轻微损伤（60-89 mL/min）的患者与正常肾功能的患者对该药的清除率相同，肾功能中度和重度损伤的患者对药物的清除率降低了约 20%，依赖透析的患者对药物的清除率降低了约 80%。

表 7 列出了药动学参数，有肾功能损伤的患者使用比伐芦定时应监测激活的凝血时间（ACT），用药指导请参考用量和用法部分，约 25% 的比伐芦定可经血液透析清除。

比伐芦定不与血浆蛋白（除凝血酶外）或红细胞结合。

健康志愿者试验显示：本品抗凝活性与剂置浓度呈线性关系，延长 ACT、aPTT、PT 和 TT。静脉注射比伐芦定后立即产生抗凝作用，停止给药 1 小时后，ACT 恢复到给药前的水平。

对 291 名血管 70% 以上发生阻塞的患者接受常规血管成形术的研究表明，接受比伐芦定治疗后，ACT 值达到 300 s 或 350 s 的例数与剂量呈正相关系，静脉注射剂量 1.0 mg/kg 后，连续以 2.5 mg/kg/h 滴注 4 小时，随后再滴注 0.2 mg/kg/h，所有患者的 ACT 值均超过 300 s。

Replace-2 临床试验，是一项对 6002 名患者（拟治疗人群）的随机、双盲多中心临床研究，患者随机分为 2 组，接受比伐芦定临时合用 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂（GPI）或”肝素 + GPI”。在下述情况下临时加用 GPI：

1. TIMI 血流降低（0-2）或复流缓慢；

2. 夹层伴有血流降低；

3. 新形成的或可疑血栓；

4. 持续存在的残余狭窄；

5. 远端栓塞；

6. 临时决定置入支架；

7. 置入的支架不太理想；

8. 侧枝血管闭塞；

9. 急性闭塞或其他不稳定的临床情况；

10. 长时间心肌缺血。

在临床研究中，比伐芦定临时加用 GPI 组中有 10.9% 的患者有一种或多种上述情况。该组中有 7.2% 的患者给予了 GPI（占符合条件患者的 62.2%）。

患者年龄范围为 25-95 岁（平均为 63 岁）；体重 35-199 kg（平均 85.5 kg）；男女比例为 74.4%/25.6%。PCI 指征包括不稳定型心绞痛（占患者的 35%）、介入术前 7 天内发生心肌梗死（占患者的 8%）、稳定型心绞痛（占患者的 25%）及缺血负荷试验阳性（占患者的 24%），85% 的患者植入了支架，在治疗研究期间，99% 的患者服用了阿司匹林，86% 的患者服用了噻吩并吡啶。

患者先静脉注射 0.75 mg/kg 剂量，而后静脉滴注 1.75 mg/kg/h，静脉滴注可能需持续 4 小时以上，平均滴注时间为 44 min，使用肝素的剂量为一次 65U/kg，GPI（阿昔单抗或埃替非巴肽）的给药剂量根据药品说明书确定。两个随机组在行 PCI 时均可在双盲条件下短期加用 GPI 治疗，根据随机化前研究者的选择和患者分层来决定是否给予阿昔单抗或埃替非巴肽，肝素对照组、比伐芦定组加用 GPI 的比例分别为 5.2%、7.2%。

结果：在双盲状态下对死亡、MI 或紧急再血管化的复合终点进行裁定，比伐芦定组的复合终点发生率为 7.6%（95% 的可信区间为 6.7%-8.6%），肝素组为 7.1%（95% 可信区间为 6.1%-8.0%），比伐芦定组较高。但是，比伐芦定组严重出血的发生率（2.4%）明显低于肝素组（4.1%）。研究结果见表 6。