西普乐（乳酸环丙沙星氯化钠注射液）

按环丙沙星计 100 mL：环丙沙星 0.2 g 与氯化钠 0.9 g

禁用于对环丙沙星、任何喹诺酮类抗菌药或任何制剂成分有过敏史的患者（见【注意事项】-7.超敏反应）。

禁用于儿童、青少年（吸入性炭疽（暴露后）及瘟疫除外）。因为目前没有在这些患者中用药安全性的经验，且根据动物研究，不能完全排除此药会导致未成熟器官关节软骨损伤。

禁用于孕妇及哺乳期妇女。

禁止与普扎尼定同时使用（见【药物相互作用】）。

环丙沙星通过拓扑异构酶 II（DNA 解旋酶）和拓扑异构酶 IV（均为二型拓扑异构酶），从面抑制细菌 DNA 复制、转录、修复或重组，实现杀菌。

2. 耐药机制：

包括环丙沙星在内的氟喹诺酮类药物的作用机制不同于青霉素，头孢菌素、氨基糖苷类药物、大环内酯类药物和四环素；因此，对于上述其他类别药物耐药的微生物可能对环丙沙星敏感。细菌对氟喹诺酮类药物的抵抗主要通过 DNA 解旋酶突变、外膜通透性降低或者药物主动外排实现。环丙沙星的体外耐药通过多步突变缓慢形成。自发性突变导致的环丙沙星耐药发生率通常为 ＜ 1x10^-9至 1x10^-6。

3. 交叉耐药性：

环丙沙星和其它类抗菌药物之间无已知的交叉耐药性。

在体外和临床感染患者中，环丙沙星对以下细菌的多数分离株有抗菌活性（见【适应症】）。

炭疽杆菌

粪肠球菌

金黄色葡萄球菌（仅甲氧西林敏感型分离株）

表皮葡萄球菌（仅甲氧西林敏感型分离株）

腐生性葡萄球菌

肺炎链球菌

化脓性链球菌

革兰阴性菌：

异型构橼酸杆菌

弗罗因德氏枸橼酸杆菌

阴沟肠杆菌

大肠埃希菌

流感嗜血杆菌

副流感嗜血杆菌

肺炎克雷伯菌

粘膜炎莫拉菌

摩氏摩根菌

奇异变形杆菌

普通变形杆菌

雷氏普罗威登斯菌

斯氏普罗威登斯菌

铜绿假单胞菌

粘质沙雷菌

瘟疫耶尔森菌

下列体外数据可用，但其临床意义尚不明确。环丙沙星对以下至少 90％的细菌的体外最小抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）不高于对环丙沙星的敏感性折点（ ≤ 1 μg/mL）。然而，尚未在充分且有良好对照的临床试验中确立环丙沙星治疗这些细菌感染的有效性。

革兰阳性菌：

溶血性葡萄球菌（仅甲氧西林敏感型分离株）

人葡萄球菌（仅甲氧西林敏感型分离株）

革兰阴性菌：

鲁氏不动杆菌

嗜水气单胞菌

缓慢爱德华菌

产气肠杆菌

催产克雷伯杆菌

嗜肺性军团病杆菌

出血败血性巴斯德氏菌

4. 药敏试验：

条件允许时，临床微生物实验室应当以定期报告的形式向医生提供医院使用的抗菌药物的体外敏感性监测结果，该报告应描述这些医院和社区获得性致病原的敏感性特征。这些报告将有助于医师合理使用抗菌药物展开治疗。

5. 稀释法：

使用定量法测定抗菌药物的最小抑菌浓度，通过这些 MIC 可估算出细菌对抗菌药物的敏感性。必须使用标准化试验方法（肉汤和／或琼脂）测定 MIC.应当根据表 8 中列出的标准判断 MIC 值。

6. 扩散法：

需要测量抑菌环直径的定量方法也可提供细菌对抗菌药物敏感性的可重现估值。抑菌环直径为估计细菌对抗菌药物化合物的敏感性提供了依据，测定抑菌环直径时也需要采用标准测量方法。该方法中使用了浸渍 5ug 环丙沙星的纸片，测定细菌对环丙沙星的敏感性。表 8 中提供了纸片扩散法的解读标准。

标准化药敏试验操作规程要求使用实验室对照品确定实验中试剂、样品和技术因素的准确度和精准度。环丙沙星标准粉末应提供如表 9 所示的以下 MIC 数值范围。在扩散法中，5ug 环丙沙星纸片上产生的抑菌环直径应当达到表 9 中的标准。

1. 吸收

正常志愿者静脉滴注 0.2 g 和 0.4 g 的环丙沙星注射液 60 分钟后，平均最高血清浓度分别达到 2.1 和 4.6 μg/mL，12 小时的浓度分别为 0.1 和 0.2 μg/mL（表 10）。

在静脉给药剂量范围为 0.2 g-0.4 g 时，环丙沙星的药代动力学呈线性特征。按照每隔 12 小时的给药方案，对比首次静脉给药和第 5 次静脉给药后的药代动力学参数，没有发现药物蓄积证据。

环丙沙星的绝对生物利用度范围在 70-80％之间，首过代谢没有造成大量损失，每 12 小时静脉滴注 0.4 g 环丙沙星 60 分钟产生的血清浓度时间曲线下面积（AUC）与每 12 小时口服给子 0.5 g 环丙沙星产生的 AUC 相当。每 12 小时静脉滴注 0.4 g 环丙沙星产生的稳态 AUC 与每 12 小时口服给千 0.75 g 环丙沙星产生稳态 AUC 的相当。每 12 小时静脉输 0.4 g 环丙沙星后的 C_max（最大血清浓度）与每 12 小时口服给予 0.75 g 环丙沙星后的 C_max相似。每 12 小时滴注 0.2 g 环丙沙星的 AUC 与每 12 小时口服给子 0.25 g 环丙沙星的 AUC 相当（表 11）。

2. 分布

静脉给药后，环丙沙星广泛分布于全身，男性与女性机体组织浓度常常超过血清浓度，尤其是在生殖组织中，包括前列腺。在唾液、鼻腔和支气管分泌物、鼻窦粘膜、痰液、皮肤水疱液、淋巴液、腹水、胆汁和前列腺分泌物中可检测到环丙沙星。在肺部、皮肤、脂肪、肌肉、软骨和骨中也可检测到环丙沙星。尽管环丙沙星可渗透至脑脊液（Cerebral SpinalFluid，CSF），但其脑脊液浓度通常小于血清峰浓度的 10％。眼房水与玻璃体中的药物水平较低。

3. 代谢

静脉给药后，人体尿液中可检出 3 种环丙沙星的代谢产物，约为静脉给药剂量的 10％。代谢产物具有抗菌活性，但其抗菌活性与环丙沙星药物原药相比较弱。环丙沙星可抑制 CYP1A2 介导的代谢。环丙沙星与其它主要通过 CYP1A2 代谢的药物联合使用会导致联合用药的血浆浓度升高，并发生临床显著的不良事件（见【禁忌】、【注意事项】-9.茶碱伴随给药时的严重不良反应、15.与细胞色素 P450 1A2 代谢的药物伴随使用时的潜在风险、【药物相互作用】）。

4. 排泄

药物的血清消除半衰期约为 5-6 小时，总清除率约为 35L/hr。静脉给药后，大约 50％-70％的静脉剂量以原药形式通过尿液排出体外，静脉给药 0.2 g，0-2 小时后尿中浓度通常会超过 200 μg/mL，8-12 小时后一般高于 15 μg/mL。静脉给药 0.4 g，0-2 小时后尿中浓度通常会超过 400 μg/mL，8-12 小时后一般高于 30 μg/mL。肾脏清除率约为 22L/hr。给药后 24 小时，环丙沙星尿液排泄基本完成。

尽管静脉给药后，环丙沙星的胆汁浓度是血清浓度数倍，但仅有少量药物（低于 1％）以药物原形的形式存在于胆汁中。给药后 5 天内，在粪便中检测到大约 15％的静脉剂量。

5. 特殊人群

1）老人

环丙沙星口服（单次给药）给药和静脉（单次和多次给药）内给药的药代动力学研究表明，老年受试者（大于 65 岁）的环丙沙星血浆浓度高于年轻成人。尽管 C_max增加了 16％至 40％，但平均 AUC 增幅约为 30％：至少部分原因是老年人中肾清除率下降。在老年人中，消除半衰期仅略微（-20％）延长。这些差异均无临床意义（见【老年用药】）。

2）肾损伤患者

在肾功能减退患者中，环丙沙星的半衰期略有延长。可能需要进行剂量调整（见【注意事项】-19.肾损伤、【用法用量】-1.剂量和给药方法-2）肾功能损害患者的剂量调整）。

3）肝损伤患者

在稳定的慢性肝硬化患者参加的初步研究中，未观察到环丙沙星的药代动力学发生显著变化。尚未充分研究环丙沙星在急性肝功能不全患者中的动力学特点。

6. 药物相互作用

1）甲硝唑

联合使用环丙沙星和甲硝唑时，两种药物的血清浓度未发生变化。

2）替扎尼定

在一项药代动力学研究中，与环丙沙星（0.5 g，每日两次，为期 3 天）联合治疗时，替扎尼定（4 mg，单次给药）的全身暴露水平显著升高（C_max升高 7 倍，AUC 升高 10 倍）。环丙沙星还可促发替扎尼定的低血压和镇静效应，因此，禁止同时使用替扎尼定和环丙沙星注射液（见【禁忌】）。

3）罗匹尼罗

在一项有 12 名帕金森患者参加的研究中，当志愿者每天使用 6 mg 罗匹尼罗并同时每两天使用一次 0.5 g 环丙沙星时，罗匹尼罗的 C_max和 AUC 分别增加 60％和 84％。在联合用药过程中和用药结束后短期内，建议监测罗匹尼罗引起的不良反应并酌情调整罗匹尼罗剂量（见【注意事项】-15.与细胞色素 P4501A2 代谢的药物伴随使用时的潜在风险）。

4）氯氮平

0.25 g 剂量的环丙沙星和 304 mg 氯氮平联用 7 天后，氯氮平和 N-去甲氯氮平的血清浓度分别增加了 29％和 31％。在与环丙沙星注射液联合用药过程中和用药结束后短期内，建议严密监测氯氮平相关不良反应，并酌情调整氯氮平剂量。

5）西地那非

健康受试者合并使用 50 mg 口服型西地那非与 0.5 g 环丙沙星后，西地那非的平均 C_max和平均 AUC 均增至大约原来的两倍。西地那非与环丙沙星注射液同时使用时应谨慎，因为两者同时使用时西地那非的暴露量预期增至原来的 2 倍。

6）度洛西汀

临床试验已经证实，度洛西汀与 CYP450 1A2 同工酶的强抑制剂如氟伏沙明联用可能会导致度洛西汀的平均 AUC 与平均 C_max分别升至原来的 5 倍和 2.5 倍。

7）利多卡因

在一项有 9 名健康志愿者参加的研究中，志愿者每天两次合并使用 1.5 mg/kg 利多卡因注射液和 0.5 g 环丙沙星后，利多卡因的 C_max和 AUC 分别增加了 12％和 26％。尽管在暴露量增大的情况下利多卡因治疗的耐受性良好，但合并给药仍有可能会发生相互作用，利多卡因相关不良反应也可能会增多。

1. 经验性治疗成年中性粒细胞减少性发热症患者

在一项大型的关键多中心、随机化试验中对每 8 小时静脉给予环丙沙星注射液 0.4 g 联合每 4 小时静脉给予 50 mg/kg 哌拉西林钠用于经验性治疗中性粒细胞减少性发热症患者的安全性和疗效进行了研究，同时还与每 8 小时静脉给予 2 mg/kg 妥布霉素联合每 4 小时静脉给予 50 mg/kg 的哌拉西林钠进行了对比。

本研究中观察到的临床缓解率如下：

环丙沙星组和对照组的符合方案人群的临床成功率和细菌根除率相似，见表 12。

2. 成人和儿童中的吸入性炭疽

接受口服和静脉内给药的成人和儿童患者的药物血清浓度，已达到或超过了恒河猴吸入性炭疽模型中可产生具有统计学显著性生存期改善的环丙沙星平均血清浓度。已在不同人群中评估了环丙沙星的药代动力学。成人患者每 12 小时口服给药 0.5 g 时，平均稳态峰血清浓度为 2.97 μg/mL，而每 12 小时静脉给药 0.4 g 时，其平均稳态血清峰浓度为 4.56 μg/mL。在两种给药方案下，平均稳态谷血清浓度为 0.2 μg/mL。在一项 10 名 6 至 16 岁儿童患者参加的研究中，分别两次 30 分钟静脉滴注 10 mg/kg（间隔 12 小时）后的平均峰血浆浓度为 8.3 μg/mL，而谷浓度范围是 0.09 μg/mL 至 0.26 μg/mL。在第二次静脉滴注后，转换为每 12 小时口服 15 mg/kg，患者在首次口服后的平均峰浓度为 3.6 μg/mL。环丙沙星在儿童患者中的长期安全性数据（包括对软骨的影响）有限。人类中的环丙沙星血清浓度可作为替代终点，很可能能够预测临床收益，为该适应症提供了用药基础。

开展了一项安慰剂对照动物试验，恒河猴吸入了平均剂量为 11 LD₅₀。（半数致死量）（-5.5x10⁵）的炭疽杆菌孢子（范围 5-30 LD₅₀）。该研究中环丙沙星对炭疽的最小抑菌浓度（MIC）为 0.08 μg/mL。在所研究的动物中，口服至稳态后，环丙沙星浓度在预期的 T_max（达峰时间）（服药后 1 小时）达峰，环丙沙星的平均血清浓度范围是 0.98 μg/mL 至 1.69 μg/mL。给药后 12 小时的平均稳态谷浓度从 0.12 μg/mL 至 0.19 μg/mL 不等。暴露于炭疽后 24 小时开始持续口服环丙沙星 30 天的动物死亡串明显低于（1/9）安慰剂处理组（9/10）【p＝0.001】。一只接受环丙沙星处理的动物在 30 天的给药期后死于炭疽。

2001 年，建议 9300 多人完成至少 60 天的抗菌药物治疗，预防可能吸入的炭疽杆菌。环丙沙星被推荐给这些人中的多数，作为部分或完整预防方案。某些患者还接受炭疽疫苗或转换为其它备选抗菌药物治疗，接受环丙沙星或其它疗法进行预防治疗的人群中没有人在随后出现吸入性炭疽。使用环丙沙星作为全部或部分暴露后预防方案的人数未知。

3. 瘟疫

在一项安慰剂对照动物研究中，非洲绿猴吸入了平均剂量为 110 LD₅₀（从 92 至 127 LD₅₀不等）的瘟疫耶尔森菌（C092 菌株）。该研究中环丙沙星对瘟疫耶尔森菌的最小抑菌浓度（MIC）为 0.015 μg/mL.接受单次环丙沙星 60 分钟滴注处理的非洲绿猴在第 2 天、第 6 天和第 10 天时环丙沙星的平均峰血清浓度分别为 3.49 μg/mL±0.55 μg/mL、3.91 μg/mL±0.58 μg/mL 及 4.03 μg/mL±1.22 μg/mL。所有谷浓度（第 2 天、第 6 天和第 10 天）均 ＜ 0.5 μg/mL。当发现动物发烧（体温连续 2 小时比基线高 1.5 ℃ ）或在激发后 76 小时，以先出现者为准，将其随机分配接受 10 天静脉给予环丙沙星 15 mg/kg 或安慰剂方案。环丙沙星组（1/10）的死亡率明显低于安慰剂组（2/2）【差异：-90.0％，95％精确置信区间：-99.8％至-5.8％】。一只接受环丙沙星处理的动物因插管失败未能接受拟定的环丙沙星剂量。在所有检测时间点该动物循环系统中环丙沙星的浓度均低于 0.5 μg/mL。在处理的第 2 天培养物呈阴性，但是在处理启动后的第 6 天低级菌血症复发。该动物的终末血液培养物呈阴性。

1. 遗传毒性

已实施 8 项关于环丙沙星的体外诱突变性研究，研究结果如下：

综上，8 项试验中的 2 项结果为阳性，但以下 3 项体内试验体系的结果为阴性：

2. 生殖毒性

大鼠生育力研究中，口服环丙沙星最大剂量 100 mg/kg（根据体表面积计算，约为最大推荐治疗剂量的 0.7 倍），未见生育力受损证据。

在大鼠和小鼠中进行了生殖研究，最大口服剂量为 100 mg/kg（根据体表面积计算，分别为最大人类日剂量的 0.6 和 0.3 倍），结果未显示环丙沙星对胎仔造成伤害。家兔口服环丙沙星 30 和 100 mg/kg（根据体表面积计算，约为最大推荐治疗剂量的 0.4 和 1.3 倍）后，发生了胃肠道毒性，导致母体体重减轻，流产发生率升高，但在任何剂量水平下未观察到致畸性。静脉滴注最大剂量 20 mg/kg（根据体表面积计算，约为最大推荐治疗剂量的 0.3 倍）后，未产生母体毒性，也未观察到胚胎毒性或致畸性。

3. 致癌性

在大鼠和小鼠长期致癌性研究中，最大每日口服剂量水平分别为 250 mg/kg 和 750 mg/kg 时，环丙沙星无致癌或致瘤效应（根据体表面积计算，分别约为最大推荐治疗剂量的 1.7 和 2.5 倍）。

光致癌性试验结果表明，与溶媒对照相比，环丙沙星不会缩短紫外线诱导的皮肤肿瘤的发病时间.无毛（Skh-1）小鼠每次照射长波紫外线（Ultraviolet A，UVA）3.5 小时，每 2 周 5 次，最长 78 周，同时接受环丙沙星联合治疗。在联合接受 UVA 和环丙沙星处理的小鼠中，首次出现皮肤肿瘤的时间为 50 周（根据体表面积计算，小鼠剂量约为最大推荐人类剂量），而接受 UVA 和溶媒治疗的小鼠的首例皮肤肿瘤发病时间为 34 周。在联合接受 UVA 和其它喹诺酮类药物处理的小鼠的皮肤肿瘤发病时间为 16 至 32 周。

在该模型中，接受环丙沙星治疗的小鼠未出现皮肤或全身性肿瘤。在使用有色素沉着的小鼠和／或毛发完整小鼠构建的类似模型中，尚未获得数据。这些结果在人类中的临床显著意义未知。

4. 其他毒性

在大多数受试幼年动物中，已证明环丙沙星和其它喹诺酮类药物可引起关节病。

在幼年犬和大鼠中，可观察到承重关节损伤。幼年比格犬每日口服环丙沙星 100 mg/kg，持续 4 周，膝关节发生退行性改变。在 30 mg/kg 剂量下，环丙沙星对关节的影响极小，在幼年比格犬的后续研究中，动物每日口服环丙沙星 30 mg/kg 和 90 mg/kg（根据相当的血浆 AUC 计算，约为儿童剂量的 1.3 和 3.5 倍），持续给药 2 周后，关节发生改变，且经过 5 个月的停药期后组织病理学检查中仍可观察到关节变化。在 10 mg/kg 剂量下（根据相当的血浆 AUC，约为儿童剂量的 0.6 倍），未见环丙沙星对关节的影响，经过为期 5 个月的停药期后，该剂量也未导致任何关节毒性。在另一项研究中，避免关节承重可以减轻病变，但不能完全预防。

在接受环丙沙星给药的实验室动物中，可观察到结晶尿，有时候与继发性肾病有关。这主要和环丙沙星在碱性条件下的溶解度降低相关，结晶尿主要见于试验动物的尿液；在人类中，结晶尿较为罕见，原因是人类尿液通常呈酸性。恒河猴单次口服低剂量 5 mg/kg 的环丙沙星后，可观察到结晶尿，但未伴随肾病（根据体表面积计算，约为最大推荐治疗剂量的 0.07 倍）。以每日 10 mg/kg 剂量静脉给药持续 6 个月后，未见肾脏病变；然而，以每日 20 mg/kg 剂量静脉给药同样时间后（根据体表面积计算，约为最大推荐治疗剂量的 0.2 倍）观察到肾病。

以 3 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量将环丙沙星快速静脉注射（15 秒）给予犬后，发生了显著的低血压效应。目前认为这些效应与组胺释放相关，原因是抗组胺药物美吡拉敏可以部分拮抗这些效应。恒河猴接受快速静脉注射给药后也出现低血压，但低血压效应不一致且不太显著。

据报道，小鼠合并摄入非留体类抗炎药（如保泰松和吲哚美辛）与喹诺酮类药物后，喹诺酮类药物的中枢神经系统刺激效应增强。

在接受环丙沙星治疗的动物中，未见某些相关药物引起的眼部毒性。