拜瑞妥（利伐沙班片）

2.5 mg

尚无任何证据明确利伐沙班用于 0—18 岁儿童的安全性和有效性。因此，不推荐将利伐沙班用于 18 岁以下的儿童。

以下临床重要不良反应同时在本说明书的其他章节讨论：

·出血风险（参见［注意事项））

·脊柱／硬膜外血肿（参见［警示语］及［注意事项］）

由于临床试验实施的条件不同，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率直接对比，且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

在针对已获批的适应症的临床开发期间，有 27694 名患者使用利伐沙班。包括 7111 名接受利伐沙班 15 mg 或 20 mg 口服，每日一次治疗，平均持续 19 个月（5558 名持续 12 个月以及 2512 名持续 24 个月）以降低非瓣膜性房颤卒中及体循环栓塞风险的患者（ROCKETAF）；6962 名接受利伐沙班 15 mg 口服，每日两次，持续三周，之后 20 mg 口服，每日一次（EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE），或接受 10 mg 或 20 mg 口 服，每日一次（EINSTEIN Extension、Einstein Choice）以治疗 DVT 和 PE，并降低 DVT 和／或 PE 复发风 险的患者；4487 名接受利伐沙班 10 mg 口服，每日一次治疗以预防髋关节或膝关节置换手术后 DVT 的患者（RECORD 1—3）；9134 名接受利伐沙班 2.5 mg 口服每日两次与阿司匹林 100 mg 每日一次联合治疗，用于慢性冠状动脉疾病（CAD）或外周动脉疾病（PAD）患者（COMPASS），以降低主要心血管事件风险。

使用利伐沙班时最常见的不良反应为出血（参见［注意事项）。

在 ROCKET AF 试验中，与永久性停药相关的最常见的不良反应为出血事件，发生率为利伐沙班组 4.3％、华法林组 3.1％。在两个治疗组中因非出血不良事件而停药的发生率接近。表 1 显示了在 ROCKET AF 研究中经历各种类型出血事件的患者人数。

注释：上图提供了在各个亚组中的影响，所有这些亚组分类都为基线特征并且都是预先设定的（糖尿病状态不是预先设定的，而是 CHADS2 评分的一个标准）。给出的 95％置信区间既没有考虑实施了多少比较，也没有反映出其他因素调整后对该因素的影响。不应过分解读组间的表观同质性或异质性。

EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究

在汇总的 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，利伐沙班相比依诺肝素／维生素 K 拮抗剂（VKA）的发生率分别为 1.7％比 1.5％。接受利伐沙班治疗的患者平均疗程为 208 天，接受依诺肝素／VKA 治疗的患者平均疗程为 204 天。表 2 显示了 EINSTEIN DVT 及 EINSTEINPE 研究的汇总分析中经历大出血事件的患者人数。

EINSTEIN Extension 研究

在 EINSTEIN Extension 临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，在利伐沙班组中的发生率为 1.8％，相比之下安慰剂治疗组发生率为 0.2％。利伐沙班组及安慰剂治疗组的平均疗程均为 190 天。表 3 显示了 EINSTEIN Extension 研究中经历大出血事件的患者人数。

EINSTEIN Choice 研究

在 EINSTEIN Choice 临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，在利伐沙班 10 mg 组中的发生率为 1％，相比之下利伐沙班 20 mg 治疗组的发生率为 2％，而乙酰水杨酸（阿司匹林）100 mg 组为 1％。利伐沙班 10 mg 治疗组患者及阿司匹林 100 mg 治疗组患者的平均疗程分别为 293 天和 286 天。表 4 显示了 EINSTEIN Choice 研究中经历大出血事件的患者人数。

在 RECORD 临床试验中，导致永久性停药的不良反应的总体发生率在利伐沙班组中为 3.7％。表 5 中列出在 RECORD 临床试验的患者中观察到的大出血事件发生率及任何出血事件。

在利伐沙班治疗后，大多数大出血（ ≥ 60％）发生于手术后的第一周内。

在 COMPASS 试验中，与永久性停药相关的最常见不良反应为出血事件，利伐沙班 2.5 mg 每日两次与阿司匹林 100 mg 每日一次联合治疗的出血发生率为 2.7％，相比之下，阿司匹林 100 mg 每日一次单药治疗的出血发生率为 1.2％。

表 6 显示了 COMPASS 试验中出现多种类型大出血事件的患者数。

图 2 显示在主要亚组中修改的 ISTH 大出血事件的风险。

在 EINSTEIN Extension 研究中，接受利伐沙班治疗的患者报告的 ≥ 1％非出血性不良反应参见表 7。

在首次给药之后并直至最后一次给药的 2 天内发生的不良反应（利伐沙班相比安慰剂的相对危险 ＞ 1.5）。发生率基于患者人数，而非事件数量。尽管一名患者可能发生 2 例或更多的临床不良反应，该患者在同一类别中仅计算一次。同一名患者可能出现在不同类别中。

在 EINSTEIN DVT 和 EINSTEIN PE 研究中，接受利伐沙班治疗的患者报告的 ≥ 1％非出血性不良反应参见表 8。

表 9.在 RECORD 1—3 临床试验研究中接受利伐沙班治疗的患者报告的 ≥ 1％的其他不良反应＊系统器官分类

其他临床试验：在一项对接受利伐沙班 10 mg 片剂的内科急症患者进行的研究中，观察到肺出血及伴有支气管扩张的肺出血病例。

如下不良反应是在利伐沙班被批准后发现的。由于这些反应来自自发报告（群体人数不确定），往往不能准确评估它们的频率以及与药物暴露的因果关系。

血液及淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症、血小板减少

胃肠道疾病：腹膜后出血

肝胆疾病：黄疸、胆汁淤积、肝炎（含肝细胞损伤）

免疫系统疾病：超敏反应、过敏反应、过敏性休克、血管性水肿

神经系统疾病：脑出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿、轻偏瘫

皮肤及皮下组织疾病：Stevens—Johnson 综合征，药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）

利伐沙班禁用于下述患者：

1.对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。

2.有临床明显活动性出血的患者。

3.具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊 椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。

4.除了转换抗凝治疗，或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素（UFH）的特殊情况之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如 UFH、 低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝剂（华法林、阿哌沙班、达比加群等）。

5.曾发生出血性卒中或腔隙性卒中，或一个月内发生任何卒中的 CAD 或 PAD 患者（见［注意事项）。

6.伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到 Child Pugh B 和 C 级的肝硬化患者。

7.孕妇及哺乳期妇女。

利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的 Xa 因子抑制剂，其选择性地阻断 Xa 因子的活性位点，且不需要辅因子（例如抗凝血酶 I）以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化 X 因子为 Xa 因子（FXa），在凝血级联反应中发挥重要作用。

利伐沙班在人体剂量依赖性抑制 Xa 因子活性，应用 Neoplastin@试剂测定的凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）及 HepTeste 肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗 Xa 因子活性同样受利伐沙班影响。

利伐沙班吸收迅速，服用后 2—4 小时达到最大浓度（Cmax）

口服利伐沙班几乎完全吸收。不管是在空腹还是在饱腹状态下，2.5 mg 和 10 mg 片剂的口服生物利用度高（80%—100%）。进食对利伐沙班 2.5 mg 和 10 mg 片剂的 AUC 或 Cmax 无影响，因此利伐沙班 2.5 mg 和 10 mg 片剂可与食物同服，也可以单独服用。

利伐沙班药代动力学几乎呈线性升高，直至达到约 15 mg（每日一次）。在较高剂量水平时，利伐沙班的吸收受到限制；随着剂量的升高，生物利用度以及吸收率均出现下降。此情况，在空腹状态下比在进食状态下更明显。利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性（CV%）范围是 30%—40%。

利伐沙班的吸收取决于药物在胃肠道中释放的部位。当利伐沙班颗粒在近端小肠释放时，AUC 及 Cmax 相比，片剂降低 29% 及 56%。当药物在远端小肠或升结肠中释放时，暴露量进一步降低。避免在胃远端进行利伐沙班给药，这可能导致吸收及相关药物暴露量的降低。

将压碎的 20 mg 利伐沙班药片与苹果酱混合或放入水中制备成混悬液后口服以及通过胃饲管给药，随后给予流质食物，生物利用度（AUC 和 Cmax）与整片吞服是可比的。考虑利伐沙班可预测的剂量成比例性的药代动力学曲线，从该研究中获得的生物利用度结果可能也适用于利伐沙班较低剂量。

利伐沙班与人体血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，约为 92%～95%。分布容积中等，稳态下分布容积约为 50L。

在利伐沙班用药剂量中，约有 2/3 通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余 1/3 用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。

利伐沙班通过 CYP3A4、CYP2J2 和非依赖 CYP 机制进行代谢。吗琳酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。体外研究表明，利伐沙班是转运蛋白 P—gp（P—糖蛋白）和 Bcrp（乳腺癌耐药蛋白）的底物。

利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身清除率约为 10Uh，为低清除率物质。以 1 mg 剂量静脉给药后的清除半衰期约为 4.5 小时。口服给予利伐沙班片后，药物消除受到吸收率的限制。利伐沙班从血浆内消除的终末半衰期如下：年轻人为 5—9 小时，老年人体内为 11—13 小时。

在药代动力学和药效学方面，男性和女性患者之间不存在有临床意义的差异。老年人

老年患者的血浆浓度比年轻患者高，其平均 AUC 值约为年轻患者的 1.5 倍，主要是由于老年患者（表观）总清除率和肾脏清除率降低。老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量。在 60—76 岁老年受试者中的终末消除半衰期为 11～13 小时。

极端体重（＜50 kg 或 ＞ 120 kg）对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响（小于 25％）。种族差异

在白种人、非洲裔美国人、拉丁美洲人、日本人或中国人患者中，未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有显著临床意义的种族间差异。

在轻度肝功能损害（Child Pugh A 类）的肝硬化患者中，利伐沙班药代动力学仅发生轻微变化（平均 AUC 升高 1.2 倍），与健康对照组相近。在中度肝功能损害（Child Pugh B 类）的肝硬化患者中，利伐沙班的平均 AUC 与健康志愿者相比显著升高了 2.3 倍。非结合 AUC 升高了 2.6 倍。与中度肾功能损害患者相似，中度肝功能损害患者的利伐沙班肾脏清除降低。

尚无重度肝功能损害患者的数据。

与健康志愿者相比，在中度肝损害患者中对于 Xa 因子活性的抑制作用升高了 2.6 倍；与之类似，PT 也延长了 2.1 倍。中度肝损害患者对利伐沙班更加敏感，导致浓度和 PT 之间 PK／PD 关系的斜率更高。

利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括：肝损害达到 Child Pugh B 和 C 级的肝硬化患者。

通过对肌酐清除率的测定，发现利伐沙班血药浓度的增加与肾功能的减退相关。利伐沙班血浆浓度（AUC）在轻度（肌酐清除率 50—80 mL／min）、中度（肌酐清除率 30—49 mL／min）和重度（肌酐清除率 15—29 mL／min）肾功能损害患者中分别升高 1.4、1.5 和 1.6 倍。药效的相应增强更为明显。与健康受试者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中对 Xa 因子的总抑制率分别增加了 1.5、1.9 和 2.0 倍；与之类似，凝血酶原时间分别延长了 1.3、2.2 和 2.4 倍。尚无肌酐清除率 ＜ 15 mL／min 的患者的数据。

由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，因此利伐沙班不易被透析。

不建议肌酐清除率 ＜ 15 ml／min 的患者使用利伐沙班。利伐沙班慎用于肌酐清除率为 15—29 ml／min 的患者（参见［注意事项］）。

患者接受利伐沙班 2.5 mg 每日两次预防动脉粥样化血栓形成事件时，给药后 2—4 小时和 12 小时（大致代表给药期间的最高浓度和最低浓度）的几何平均浓度（90％预测区间）分别为 47（13—123）与 9.2（4.4—18)mcg/L。

宽范围剂量（5～30 mg，每日两次）给药之后评价了利伐沙班血浆浓度与多个药效学终点（Xa 因子抑

制、PT、aPTT、Heptest）之间的药代动力学／药效学（PK／PD）关系。通过 Emax 模型可以最佳地描述利伐沙班浓度和 Xa 因子活性之间的关系。对于 PT，使用线性截距模型通常可以更好地描述数据。根据所使用的 PT 试剂不同，斜率有相当大的差异。使用 Neoplastin®PT 时，基线 PT 约为 13 s，斜率约为 3～4 s／（100mcg／L）。1 期和川期研究中 PK／PD 分析结果与在健康受试者中所确定的数据一致。

双盲 COMPASS 研究证明了，利伐沙班在存在缺血事件高风险的慢性冠状动脉疾病（CAD）或外周动脉疾病（PAD）患者中，降低卒中、心肌梗死或心血管死亡风险的有效性和安全性。共 27395 名患者平均随机分配接受利伐沙班 2.5 mg 口服每日两次联合阿司匹林 100 mg 每日一次、利伐沙班 5 mg 口服每日两次单药治疗，或阿司匹林 100 mg 每日一次单药治疗。因利伐沙班 5 mg 单药治疗的有效性未优于阿司匹林单药治疗，故下文仅对利伐沙班 2.5 mg 联合阿司匹林展开讨论。

入选患 CAD 或 PAD 的患者。对于年龄小于 65 岁的 CAD 患者还须具备动脉粥样硬化累及至少两处血管床的证据，或至少存在其他两种心血管风险因素（目前是否吸烟、糖尿病、估算肾小球滤过率［eGFR］＜60 mL／min、心衰或非腔隙性缺血性卒中 ≥ 1 个月前）。PAD 患者为症状性踝臂指数 ＜ 0.90，或无症状颈动脉狭窄 ≥ 50％，既往接受颈动脉血管重建术，或单侧或双下肢患确定的缺血性疾病。排除以下患者：接受双联抗血小板治疗、其他非阿司匹林抗血小板治疗、或口服抗凝治疗、1 个月内出现缺血性和非腔隙性卒中、随时出现出血性或腔隙性卒中、或 eGFR＜15 mL／min（参见［注意事项］）。

受试者的平均年龄为 68 岁，其中 21％ ≥ 75 岁。在所有入组患者中，91％患 CAD，27％患 PAD，以及 18％患 CAD 和 PAD。在 CAD 患者中，69％有既往 MI，60％既往接受经皮冠状动脉血管成形术（PTCA）／动脉粥样切除术／经皮冠状动脉介入治疗（PCI），以及 26％有冠状动脉旁路移植术（CABG）既往史。在 PAD 患者中，49％有间歇性跛行，27％接受过外周动脉搭桥手术或外周经皮导管血管成形术，26％无症状颈动脉狭窄 ＞ 50％，以及 4％因动脉血管疾病肢端或足部截肢。

平均随访时间为 23 个月。相对于阿司匹林单药治疗，利伐沙班联合阿司匹林降低了卒中、心肌梗死或心血管死亡的主要复合结局的发生率。在整个治疗期间，提早观察到获益，并且有着持续的治疗有效性（见表 10 和图 4）。

在全球人群中，利伐沙班 2.5 mg 每日两次联合阿司匹林 100 mg 每日一次口服治疗相对于阿司匹林 100 mg 单药每日一次口服治疗，发生主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）的风险比（HR）为 0.76（95％CI：0.66，0.86；对数秩检验 P＝0.00004）；在中国人群中，利伐沙班 2.5 mg 每日两次联合阿司匹林 100 mg 每日一次口服治疗相对于阿司匹林 100 mg 单药每日一次口服治疗，发生主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）的 HR 为 0.62（95％CI：0.27，1.44；对数秩检验 P＝0.26687）。

通过对比利伐沙班联合阿司匹林治疗组和阿司匹林单药治疗组的 CV 事件（CV 死亡、心肌梗死和非出血性卒中）的数量、预防致死性或危及生命的出血事件（致死性出血＋重要器官的症状性非致死性出血）的数量，对 COMPASS 试验的获益—风险进行分析。与阿司匹林单药治疗相比，治疗 10，000 患者—年，利伐沙班联合阿司匹林预计可减少 CV 事件 70 例及增加 12 例危及生命的出血事件，表明了获益和风险的良性平衡。PAD、CAD、CAD 和 PAD 的患者的结果与总体有效性和安全性结果一致（见图 3）。

图 3 显示了在各亚组中主要有效性结局的风险。

表 10：COMPASS 试验的有效性结果

CI：置信区间

COMMANDER HF研究纳入 5022 例因失代偿性心力衰竭（HF）住院治疗的存在心力衰竭和严重冠状动脉疾病（CAD）的患者，研究将其随机分配至以下两个治疗组之一：利伐沙班 2.5 mg 每日两次组（N = 2507）或匹配安慰剂组（N = 2515）。研究治疗总体中位持续时间为 504 天。患者必须在入组研究前症状性 HF 持续至少 3 个月且在入组研究前一年内左心室射血分数（LVEF） <40%。基线时，中位射血分数为 34%（IQR： 28%—38%），53% 的受试者为 NYHA III 级或 IV 级。

主要有效性分析（即，全因死亡、MI 或卒中的复合终点）显示，利伐沙班 2.5 mg bid 组与安慰剂组之间的差异不具有统计学显著性， HR = 0.94 （95% Cl： 0.84—1.05），p = 0.270。在全因死亡方面，利伐沙班和安慰剂之间事件数不存在差异（事件率/100 患者—年： 11.41 vs. 11.63， HR： 0.98； 95%Cl： 0.87—1.10； p = 0.743）。 MI 事件率/100 患者—年（利伐沙班—安慰剂）为 2.08 vs. 2.52 （HR： 0.83；95% Cl： 0.63—1.08； p = 0.165） ，卒中事件率/100 患者—年为 1.08 vs. 1.62 （HR： 0.66； 95%

Cl： 0.47—0.95； p = 0.023）。利伐沙班 2.5 mg 每日两次治疗组和安慰剂组分别有 18 例（0.7%）和 23 例（0.9%）患者出现主要安全性结局（即，致死性出血或出血至关键部位且可能导致永久性残疾的复合终点）（HR = 0.80； 95% Cl： 0.43—1.49； p = 0.484）。与安慰剂相比，利伐沙班组在 ISTH 大出血方面存在具有统计学意义的升高（事件率/100 患者—年： 2.04 vs. 1.21， HR： 1.68； 95% Cl： 1.18—2.39； p = 0.003）。在轻度和中度心力衰竭患者中，COMPASS 研究亚组的治疗效果与整个研究人群的治疗效果相似（见 CAD/PAD） 。

在一项使用盲法终点判定的由研究者发起的随机、开放、多中心研究中，在有血栓形成史且被诊断为抗磷脂综合征，同时伴有血栓栓塞事件高风险（在三项抗磷脂检查中均阳性：狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2—糠蛋白 1 抗体）的患者中，对利伐沙班和华法林进行比较。在入组 120 例患者后，由于在使用利伐沙班治疗的患者中出现过多的血栓形成事件，因此试验提前终止。平均随访时间为 569 天。59 例患者随机给药利伐沙班 20 mg （对于 CrCI <50 mL/min 的患者给药 15 mg），61 例患者随机给药华法林（INR2.0—3.0）。在随机接受利伐沙班给药的患者中有 12% 的患者发生血栓事件（4 例缺血性卒中和 3 例心肌梗死）。在随机接受华法林给药的患者中没有报告的事件。利伐沙班组有 4 例患者（7%）发生大出血，华法林组有 2 例患者（3%）出现大出血。

在年龄 50 岁及以上的健康男性及女性中进行的一项全面的 QT 间期研究中，利伐沙班（15 mg 及 45 mg，单剂量）给药，并未观察到 QTc 间期的延长。

遗传毒性：

利伐沙班 Ames 试验、体外 V79 中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：

大鼠经口给予利伐沙班达 200 mg/kg/日，未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量（AUC），该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量 20 mg 时药物暴露量的 13 倍。胚胎一胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高，妊娠兔经口给予利伐沙班>10 mg/kg，毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少，胎仔体重减轻，相当于人最高推荐剂量 20 mg/日未结合药物 AUC 约 4 倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班 120 mg/kg，胎仔体重减轻，相当于人未结合药物 AUC 约 14 倍。围产期生殖毒性，大鼠经口给予利伐沙班达 40 mg/kg（约为人未结合药物 AUC 的 6 倍），可见母体出血及母体及胎鼠死亡。

致癌性：

小鼠或大鼠经口给药 2 年，未见与药物相关的致癌性。在雄性和雌性小鼠给药剂量为 60 mg/kg/日，未结合药物的 AUC 分别为人体剂量 20 mg/日时未结合药物 AUC 的 1 倍及 2 倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为 60 mg/kg/日，未结合药物的 AUC 分别为相应人体 AUC 的 2 倍及 4 倍。