利卓瑞（莫诺拉韦胶囊）

0.2 g

临床试验经验

总体上，超过 900 例受试者在临床试验中接受了莫诺拉韦 800 mg、每 12 小时给药 1 次的暴露。在一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验（MOVe-OUT）中评价了本品安全性。该项试验共纳入 1411 例伴有进展为重症高风险因素的轻至中度、非住院 COVID-19 患者，随机接受了本品（N = 710）或安慰剂（N = 701）最长 5 天的治疗，并随访至第 29 天。不良事件为受试者在研究干预期间或在研究干预完成/中止后 14 天内报告的不良事件（参见【临床试验】）。

有 1% 的莫诺拉韦组受试者和 3% 的安慰剂组受试者因不良事件而中止研究干预。有 7% 的莫诺拉韦组受试者和 10% 的安慰剂组受试者发生了严重不良事件；研究者认为严重不良事件均与药物无关，多数与 COVID-19 有关。2 例（＜1%）莫诺拉韦组受试者和 12 例（1.7%）安慰剂组受试者发生了导致死亡的不良事件。

表 1 按照系统器官分类和出现频率列出了这些不良反应。常见（在任何组别中 ≥ 1%，莫诺拉韦组与安慰剂组）的不良反应为腹泻（1.7% 与 2.1%）、恶心（1.4% 与 0.7%）、头晕（1.0% 与 0.7%），均为 1 级（轻度）或 2 级（中度）。频率定义如下：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 到<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 到<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 到<1/1000）以及未知（无法从目前的数据中估计）。

实验室检查异常：MOVe-OUT 研究中，特定的生化（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酐、脂肪酶）和血液学（血红蛋白、血小板和白细胞）参数中 3 级、4 级实验室检查异常发生率均 ≤ 2%，莫诺拉韦组和安慰剂组发生率相似。

上市后经验

本品在全世界范围内的上市后使用中，报告了以下药物不良反应。由于这些不良反应是从数量不确定的人群中自发报告的，因此并不总是能够可靠地估计它们的频率或建立与药物暴露的因果关系。

呕吐。

免疫系统疾病

超敏反应（参见【注意事项】）。

皮肤和皮下组织类疾病

血管性水肿、红斑、瘙痒、皮疹、荨麻疹。

对本品中任何成份过敏者禁用。

作用机制

莫诺拉韦是一种具有抗 SARS-CoV-2 活性的前药，可代谢为胞苷核苷类似物 NHC，NHC 可分布至细胞中，并在细胞内经磷酸化形成具有药理活性的核糖核苷三磷酸酯（NHC-TP）。NHC-TP 通过一种称为病毒错误灾变的机制发挥作用。NHC-TP 通过病毒 RNA 聚合酶掺入 SARS-CoV-2 RNA，导致病毒基因组中错误累积，从而抑制病毒复制。

抗病毒活性

NHC 在细胞培养试验中显示具有抗 SARS-CoV-2（USA-WA1/2020 分离株）活性，在 A-549 细胞和 Vero E6 细胞中的 50% 有效浓度（EC₅₀）分别为 0.67-2.66µM 和 0.32-2.03µM。NHC 对 SARS-CoV-2 变异株 Alpha（B.1.1.7）、Beta（B.1351）、Gamma（P.1）、Delta（B.1.617.2）、Lambda（C.37）、Mu（B.1.621）和 Omicron（B.1.1.529/BA.1.1、BA.2、BA.4 和 BA.5）具有相似的活性，EC₅₀值为 0.55-2.95µM。在研究 NHC 与阿巴卡韦、恩曲他滨、羟氯喹、拉米夫定、奈非那韦、瑞德西韦、利巴韦林、索磷布韦或替诺福韦联合使用时，未见对 NHC 的体外抗 SARS-CoV-2 活性产生影响。

耐药性

在评价莫诺拉韦治疗 COVID-19 的 II 期临床试验中，未见 SARS-CoV-2 中存在与 NHC 耐药相关的氨基酸替代。在细胞培养物中进行的 SARS-CoV-2 对 NHC 的耐药性筛选研究尚未完成。已经对其他冠状病毒（MHV和 MERS-CoV）进行了耐药性筛选研究，结果显示病毒对 NHC 产生耐药的可能性较低。细胞培养 30 代后，仅观察到敏感性降低 2 倍，未见与 NHC 耐药相关的氨基酸替代。

在临床试验中，与安慰剂组相比，在莫诺拉韦组受试者的病毒序列中更有可能检测到编码氨基酸变化（替代、缺失或插入）。在少数受试者中，刺突蛋白中的氨基酸在单克隆抗体和疫苗靶向位点发生变化。这些变化的临床和公共卫生意义尚不明确。

交叉耐药性

对于存在与瑞德西韦敏感性降低相关的聚合酶（nsp12）替代（例如，F480L、V557L 和 E802 D）的病毒，NHC 保持体外抗病毒活性，提示无交叉耐药性。

动物模型中的抗 SARS-CoV-2 活性

莫诺拉韦的抗病毒活性已在 SARS-CoV-2 感染的小鼠、仓鼠和雪貂模型中得到证实。在小鼠中，莫诺拉韦可显著降低受感染的移植人肺组织中的传染性 SARS-CoV-2 水平。在 SARS-CoV-2 感染的雪貂中，莫诺拉韦可显著降低上呼吸道的 SARS-CoV-2 病毒滴度，并完全抑制病毒向未经治疗的接触动物的传播。在感染 SARS-CoV-2 的叙利亚仓鼠中，莫诺拉韦可降低动物肺部的病毒 RNA 和传染性病毒滴度。对感染后采集的肺组织的组织病理学分析显示，与对照组相比，莫诺拉韦治疗组动物的 SARS-CoV-2 病毒抗原水平显著降低，肺部病变数量减少。

药效学

尚未对 NHC 及其细胞内核糖核苷三磷酸酯（NHC-TP）与抗病毒效应之间的关系进行临床评价。

遗传药理学

未进行相关研究。

莫诺拉韦是一种 5'-异丁酸酯前药，在吸收过程中或吸收后被水解为 NHC。NHC 在健康受试者和 COVID-19 患者体内的药代动力学相似。

800 mg 莫诺拉韦每 12 小时给药一次后稳态下 NHC 的药代动力学详见下表。

吸收

每日两次口服 800 mg 莫诺拉韦后，NHC 血浆浓度的中位达峰时间（T_max）为 1.5 小时。

食物影响

在健康受试者中，随高脂饮食单次口服 200 mg 莫诺拉韦后 NHC 峰浓度（C_max）降低 35%，但 AUC 未受到显著影响。莫诺拉韦空腹或随餐服用均可。

分布

NHC 不与血浆蛋白结合，表观分布容积为 142L（几何平均值）。

代谢

莫诺拉韦在吸收过程中或吸收后被水解为 NHC。

NHC 的摄取和代谢由参与内源性嘧啶代谢的相同途径介导。NHC 不是主要的药物代谢酶或转运体的底物。莫诺拉韦和 NHC 均不是主要的药物代谢酶或转运体的抑制剂或诱导剂。

消除

NHC 的有效半衰期约为 3.3 小时，表观清除率为 76.9L/h（几何平均值）。

在健康受试者中，以 NHC 形式经尿液排泄的剂量比例为 ≤ 3%。

特殊人群

儿童人群

尚未评价莫诺拉韦在 18 岁以下儿童患者中的药代动力学。

性别、人种和年龄

群体 PK 分析表明年龄、性别、人种和种族对 NHC 的 PK 特征无显著影响。

如表 3 所示，在一项中国健康男性受试者的开放标签研究中，受试者单次口服 800 mg 莫诺拉韦，然后每 12 小时一次，持续 5.5 天多次口服 800 mg 莫诺拉韦后，其 NHC 暴露量与日本受试者相比无显著性差异，比非亚裔受试者略高。单次口服 800 mg 莫诺拉韦后，健康中国受试者的血浆 NHC 暴露量高于非亚裔，体重校正后 AUC_0-12增加约 15%，C_max增加约 20%。多次口服 800 mg 莫诺拉韦后，健康中国受试者血浆 NHC 的稳态暴露高于非亚洲受试者，体重校正后 AUC_0-12和 C_max均增加约 20%。

肾功能损害

肾脏清除不是主要的 NHC 消除途径。不同程度的肾功能损害患者均不需要调整剂量。在群体 PK 分析中，轻度或中度肾功能损害对 NHC 的 PK 特征无有意义的影响。尚未在 eGFR 低于 30 mL/min/1.73m²或正接受透析的患者中评价莫诺拉韦和 NHC 的 PK 特征。

肝功能损害

尚未在肝功能损害的患者中评价莫诺拉韦和 NHC 的 PK 特征。临床前研究数据表明，肝脏消除不是 NHC 的主要消除途径，因此，肝功能损害不太可能影响 NHC 的暴露。肝功能损害患者无需调整剂量。

临床数据基于一项 III 期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验（MOVe-OUT 研究）中 1433 例随机化受试者的数据。MOVe-OUT 研究纳入的受试者为伴有进展为重症 COVID-19 高风险因素的轻度至中度 COVID-19 患者。合格受试者为年龄 ≥ 18 岁，且有一个或多个预先指定的疾病进展风险因素：60 岁以上、糖尿病、肥胖（BMI ≥ 30）、慢性肾病、严重心脏病、慢性阻塞性肺病或活动性癌症。该研究纳入了未接种过 SARS-CoV-2 疫苗的有症状受试者，受试者应在随机分组前 5 天内经实验室检查确认感染 SARS-CoV-2 且出现症状。按 1：1 的比例将受试者随机分配至口服 800 mg 莫诺拉韦组或安慰剂组，每日两次给药，持续 5 天。

基线时，所有随机化受试者的中位年龄为 43 岁（范围：18 至 90 岁）；17% 的受试者年龄超过 60 岁，3% 的受试者年龄为 75 岁或以上；49% 的受试者为男性；57% 的受试者为白人，5% 为黑人或非裔美国人，3% 为亚裔；50% 为西班牙裔或拉丁裔。多数受试者在拉丁美洲（46%）和欧洲（33%）的研究中心入组；12% 的受试者在非洲入组，6% 在北美洲入组，3% 在亚洲入组。48% 的受试者在 COVID-19 症状出现后 3 天内服用莫诺拉韦或安慰剂。最常见的风险因素是肥胖（74%）、年龄超过 60 岁（17%）和糖尿病（16%）。在有基线 SARS-CoV-2 变异株/进化枝鉴定结果的 792 例受试者（占随机化人群总数的 55%）中，58% 感染了 Delta 变异株（B.1.617.2 和 AY 谱系），20% 感染了 Mu 变异株（B.1.621），11% 感染了 Gamma 变异株（P.1），其余感染了其他变异株/进化枝。总体而言，两组间的基线人口统计学和疾病特征达到了良好均衡。

表 4 提供了主要终点（至第 29 天因任何原因导致住院治疗或死亡的受试者百分比）的结果。对于主要疗效指标，主要分析集 mITT 人群中，至第 29 天因任何原因导致住院治疗或死亡的发生率，试验组和安慰剂组分别为 6.8%（48/709）和 9.7%（68/699）。

预先定义的亚组分析结果显示，对于大多数亚组，例如：从出现症状到随机分组的时间（ ≤ 3 天、>3 天）、年龄（<60 岁、 ≥ 60 岁）、性别（男性、女性）、肥胖（BMI ≥ 30、BMI<30）、糖尿病（否）、基线疾病严重程度（轻度、中度）、常见的病毒亚型（20J、21A、21I、21J[Delta]、21 H[Mu]，其他）、基线抗体状态（阴性）等，从点估计值角度评估，莫诺拉韦相较于安慰剂更有优势。这些亚组分析的结果是探索性的。

与安慰剂组相比，莫诺拉韦组中大部分自发报告的 COVID-19 体征和症状持续改善或消退（记录在症状日记卡中）的受试者比例较高，体征和症状进展（记录在症状日记卡中）的受试者比例较低。

病毒 RNA 反弹

在 III 期 MOVe-OUT 试验中，在第 10 天、第 15 天和/或第 29 天，在一部分莫诺拉韦组和安慰剂组受试者中观察到治疗后鼻咽样本中 SARS-CoV-2 RNA 脱落水平增加（即病毒 RNA 反弹）。莫诺拉韦组和安慰剂组均有约 1% 的受试者出现与鼻咽样本中病毒 RNA 水平反弹一致的 COVID-19 复发症状。

治疗后病毒 RNA 反弹与莫诺拉韦单次 5 天治疗后至第 29 天的主要临床结局（住院或死亡）无关。治疗后病毒 RNA 反弹也与鼻咽拭子样本细胞培养中检出感染性病毒无关。

遗传毒性

莫诺拉韦和 NHC 在有和无代谢活化的 Ames 试验中呈阳性。在两种啮齿类动物体内模型中研究了莫诺拉韦的致突变性，体内 Pig-a 致突变性试验结果不明确，体内 Big Blue（cII 基因座）转基因啮齿类动物致突变性试验中呈阴性。莫诺拉韦在体外（有和无代谢活化）和体内大鼠微核试验中，未见诱导染色体损伤。基于已有遗传毒性数据和较短的临床给药期限（5 天），认为莫诺拉韦在临床使用中的遗传毒性风险较低。

生殖毒性

雌性或雄性大鼠给予莫诺拉韦（以 NHC 暴露量计，分别约为人推荐剂量[RHD]的 2 倍和 6 倍），对生育力、交配行为和早期胚胎发育未见影响。

大鼠胚胎-胎仔发育（EFD）毒性研究中，妊娠大鼠从妊娠（GD）第 6 天至第 17 天经口给予莫诺拉韦 100、250 或 500 mg/kg/天莫诺拉韦，初步 EFD 毒性研究中，妊娠大鼠从 GD6 至 GD17 经口给予莫诺拉韦最高达 1000 mg/kg/天莫诺拉韦。发现的发育毒性包括 1000 mg/kg/天剂量（RHD 下人体 NHC 暴露量的 8 倍）下着床后丢失，眼、肾脏和中轴骨骼畸形，肋骨变异； ≥ 500 mg/kg/天剂量（RHD 下人体 NHC 暴露量的 3 倍）下胎仔体重下降和骨化延迟。剂量 ≤ 250 mg/kg/天（低于 RHD 下人体 NHC 暴露量）时未见发育毒性。发现的母体毒性包括 1000 mg/kg/天剂量下摄食量减少和体重下降（导致组中 2/16 只动物被提前处死）以及 500 mg/kg/天剂量下体重增量减少。

兔 EFD 毒性研究中，妊娠兔从 GD7 至 GD19 经口给予莫诺拉韦 125、400 或 750 mg/kg/天剂量莫诺拉韦。发现的发育毒性仅限于在 750 mg/kg/天剂量（RHD 下人体 NHC 暴露量的 18 倍）下胎仔体重下降。剂量 ≤ 400 mg/kg/天（RHD 下人体 NHC 暴露量的 7 倍）时未见发育毒性。发现的母体毒性包括 750 mg/kg/天剂量下摄食量和体重增量减少，以及排便量异常。

在围产期毒性研究中，雌性大鼠从 GD6 至哺乳期第 20 天经口给予莫诺拉韦最高达 500 mg/kg/天（RHD 下人体 NHC 暴露量相似）。在子代中未见影响。哺乳期大鼠经口给予莫诺拉韦 ≥ 250 mg/kg/天，在受乳幼仔血浆中可检出 NHC。

致癌性

在 RasH2 转基因（Tg.RasH2）小鼠的 6 个月经口给药致癌性研究中，莫诺拉韦 30、100 或 300 mg/kg/天剂量下均未见致癌性。

其它毒性

犬给予莫诺拉韦 ≥ 17 mg/kg/天（低于 RHD 下人体 NHC 暴露量），可见影响所有造血细胞系的可逆、剂量相关性的骨髓毒性。莫诺拉韦给药 7 天后可见外周血细胞和血小板计数轻度减少，给药 14 天后进展为更严重的血液学变化。在剂量高达 2000 mg/kg/天（RHD 时人体 NHC 暴露量的 19 倍）的小鼠 1 个月毒性研究和剂量高达 1000 mg/kg/天（雌性和雄性分别为 RHD 下人体 NHC 暴露量的 9 倍和 15 倍）的大鼠 3 个月毒性研究中，未见骨髓和血液学毒性。

莫诺拉韦大鼠 3 个月毒性研究中，在 ≥ 500 mg/kg/天剂量下（RHD 下人体 NHC 暴露量的 5 倍），在快速生长的大鼠股骨和胫骨中可见骨和软骨毒性，包括骨骺和骨骺生长软骨厚度增加以及骨小梁减少。在快速生长的大鼠中进行了给药剂量最高达 500 mg/kg/天（雌性和雄性分别为 RHD 下人体 NHC 暴露量的 4 倍和 8 倍）的 1 个月毒性研究，在犬中进行了给药剂量最高达 50 mg/kg/天（RHD 下人体 NHC 暴露量的 2 倍）的 14 天毒性研究，在小鼠中进行了给药剂量最高达 2000 mg/kg/天（RHD 下人体 NHC 暴露量的 19 倍）的 1 个月毒性研究，均未见骨和软骨毒性。成熟骨骼中不存在生长软骨，因此上述骨和软骨结果与成人无关。这些结果对儿童患者的临床意义尚不明确。