泽维可（麦格司他胶囊）

麦格司他是一种葡萄糖神经酰胺合成酶的抑制剂，该酶是大多数鞘糖脂类合成的一系列反应的起始酶。C 型尼曼匹克病是一种以细胞内脂质运输受损为特征的神经退行性疾病。神经症状被认为是继发于糖鞘脂类在神经元细胞和神经胶质细胞内的异常蓄积。C 型尼曼匹克病小鼠模型经口重复给予麦格司他，发现神经症状（意向性震颤及及运动失调）发生延迟，生存期延长，小脑细胞结构得以维持，大脑中神经节苷脂的蓄积被抑制。

麦格司他的药代动力学参数是在健康受试者、1 型戈谢氏病患者、法布雷病、HIV 感染的患者，以及患有 C 型尼曼匹克病或 3 型戈谢氏病的成人、青少年及儿童患者中进行评估的。与健康受试者相比，麦格司他在成人 1 型戈谢病患者中与 C 型尼曼匹克病患者中的药代动力学相似。

麦格司他的动力学显示出具有剂量线性及时间非依赖性。

在健康受试者中，麦格司他被快速地吸收。给药后约 2 小时达到最大血浆浓度。其绝对生物利用度尚未确立。与食物同服会降低其吸收率（C_max降低 36%，t_max延迟 2 小时），但对麦格司他的吸收程度并无统计学意义的显著影响（AUC 降低 14%）。

麦格司他的表观分布容积为 83L。麦格司他不与血浆蛋白结合。

健康志愿者服用单剂量 100 mg¹⁴C 标记的麦格司他后，分别有 83% 和 12% 的放射活性在尿液和粪便中回收。在尿液及粪便中可检测出部分代谢产物。尿液中最多的代谢产物为葡萄糖醛酸麦格司他，占剂量的 5%。血浆中放射活性的终末半衰期为 150 小时，提示可能存在一种或多种具有超长半衰期的代谢产物。这些超长半衰期的代谢产物尚未被鉴定，但可能发生累积并达到超过稳态时麦格司他代谢产物的浓度。

排泄 

麦格司他主要经肾脏排泄，以原型药形式排出的药物占给药剂量的 70%-80%。口服给药后的表观消除率（CL/F）为 230±39 mL/分。平均半衰期为 6-7 小时。

所有已知数据表明，麦格司他的药代动力学参数与人口统计变量（年龄、体重指数 BMI、性别或种族）之间不存在显著关系或变化趋势。

药代动力学数据来自于年龄为 3-15 岁的 3 型戈谢病的儿童患者以及年龄为 5-16 岁的 C 型尼曼匹克病患者。每次 200 mg、每日三次的剂量按照体表面积进行调整后给予儿童患者，其 C_max及 AUC_t的值约为服用每次 100 mg、每日三次剂量的 1 型戈谢病患者的 2 倍，这与麦格司他的药代动力学特性呈剂量线性相一致。稳态时，麦格司他在 6 名 3 型戈谢氏病患者中的脑脊液浓度为其血浆浓度的 31.4%-67.2%。

老年人（70 岁及以上）

尚未获得老年患者（>70 岁）的药代动力学数据。

药代动力学数据表明，肾功能损害受试者中本品的全身暴露量升高。

来自肾功能损伤和法布雷病患者的有限数据显示，伴随肾功能下降，CL/F 减少。虽然轻度及中度肾功能损伤患者的数量非常少，但数据显示肾功能轻度及中度损伤患者的 CL/F 分别降低约 40% 及 60%（见【用法用量】）。目前仅有两名严重肾功能损伤患者的数据，其肌酸酐清除率范围是 18-29 mL/min，但不能外推低于此范围。这些数据提示严重肾功能损伤患者的 CL/F 至少降低 70%。

尚未在肝功能损害受试者中进行评估本品药代动力学的研究，因为本品不在人体肝脏中进行代谢。

C 型尼曼匹克病是一种非常罕见的、进行性的并且最终致死的神经退行性疾病，以细胞内脂质运输障碍为特征。神经症状被认为是继发于鞘糖脂类在神经元细胞和神经胶质细胞中的异常蓄积。 

支持本品治疗 C 型尼曼匹克病的安全性和有效性数据来源于在国外完成的一项前瞻性的开放临床试验以及一项回顾性研究。

本试验入选了 29 名成人及青少年 C 型尼曼匹克病患者，在 12 个月的对照试验期（本品治疗组：n = 20；无治疗组：n = 9）后又进行了延长治疗，总平均治疗周期为 3.9 年，最长达 5.6 年。此外，在非对照的亚试验中入选了 12 名儿童患者，总平均治疗周期为 3.1 年，最长达 4.4 年。41 名参加试验的患者中有 14 名患者使用麦格司他治疗超过 3 年。成人患者中麦格司他剂量为每次 200 mg、每日三次，儿童患者的剂量根据体表面积进行了相应调整。

主要终点评估了水平扫视眼动（HSEM）速度相对基线值的改变，表述为 HSEM-α。麦格司他组患者出现一些改善（HSEM-α较基线值降低），无治疗组则出现恶化。麦格司他组儿童患者与基线值相比亦出现改善。

通过使用评定量表评价患者对水及不同粘度食物的吞咽功能。相比无治疗组，麦格司他组患者的吞咽功能能够更好地维持（12 个月后任何恶化的相对风险：0.4[95%CI 0.13，1.22，p = 0.17]）。总的来说，约 80% 的成人/青少年患者及儿童患者经过本品治疗 24 个月后其吞咽功能至少能够保持稳定。

使用豪泽尔标准运动指数（SAI）对运动障碍进行评价。对成人/青少年患者进行的为期 12 个月的对照试验中，相比无治疗组，麦格司他组患者的行动能力能被更好地维持（SAI 均值相比基线值恶化更低）（麦格司他组：0.087[95%CI-0.287，0.461]，无治疗组：0.802[95%CI 0.220，1.385]，治疗效果（考虑了基线值、中心及治疗的 ANCOVA）：-0.715[95%CI -1.438，0.007，p = 0.052]）。使用本品治疗两年后，三分之二的成人/青少年患者及儿童患者至少能够保持其行动能力的稳定。

通过测定成人/青少年患者的 Folstein 简易精神状态检查（MMSE）计分较基线值的改变来评估认知能力。结果显示在为期 12 个月的对照试验中麦格司他组结果更有利（麦格司他组：1.219[95%CI -0.060，2.498]，无治疗组：-0.352[95%CI -2.213，1.510]，治疗效果（考虑了基线值、中心及治疗的 ANCOVA）：-1.571[95%CI -0.692，3.834，p = 0.165]）。 

本品在治疗 C 型尼曼匹克病儿童患者中获取的数据与成人和青少年患者对照试验的结果完全吻合。

一项回顾性研究提供了支持本品有效性的额外数据。此研究分析了 66 名 C 型尼曼匹克病患者病例，这些患者使用本品治疗的平均时间为 1.5 年，且治疗前经过了平均 3.1 年的观察期。该数据集纳入了儿童、青少年及成人患者，年龄范围为 1 至 43 岁。通过对吞咽、行动、控制（辨距障碍/张力障碍）、语言/发音等功能，和一项已发表的 C 型尼曼匹克病残疾量表来评价疾病进展。与治疗前相比，在所有功能及总计残疾方面，使用本品治疗后的年度进展速率均发生具有临床相关的降低。

应定期，如每 6 个月对 C 型尼曼匹克病患者使用本品治疗神经症状的获益进行评估；应在服用本品至少 1 年后重新评估是否继续使用本品治疗（见【注意事项】）。

大鼠连续 4 周经口给予麦格司他 180、840、4200 mg/kg/天，在给药剂量 ≥ 180 mg/kg/天（以体表面积计，为人治疗剂量下暴露量的 6 倍）可见脑白质的空泡样病变。空泡样有时候可能是由于样本处理过程的人为因素而导致的。

大鼠连续 52 周经口给予麦格司他 180、420、840、1680 mg/kg/天，在给药剂量 ≥ 180 mg/kg/天（以 AUC 计，为人治疗剂量下系统暴露量的 4 倍）可见白内障。

犬连续 2 周经口给予麦格司他 85、165、495、825 mg/kg/天，在给药剂量 ≥ 495 mg/kg/天（以体表面积计，为人治疗剂量下系统暴露量的 50 倍）可见共济失调，瞳孔反射、眼睑反射及髌骨反射减弱或消失。

犬连续 4 周经口给予麦格司他 35、70、105、140 mg/kg/天，在 105 mg/kg/天组（以体表面积计，为人治疗剂量下系统暴露量的 10 倍）可见震颤以及角膜反射消失。

猴连续 52 周经口给予麦格司他 750、2000 mg/kg/天，给药剂量>750 mg/kg/天（以 AUC 计，为人治疗剂量下系统暴露量的 4 倍）可见中枢神经系统（脑、脊髓）的血管钙化、脑白质钙化及坏死等组织病理学变化，但未见临床症状。

犬连续 2 周经口给予麦格司他 85、165、495、825 mg/kg/天，在给药剂量 ≥ 85 mg/kg/天（以体表面积计，为人治疗剂量下系统暴露量的 9 倍）可见胃肠道坏死、炎症及出血。大鼠连续 26 周经口给予麦格司他 300、600、1200 mg/kg/天，在 1200 mg/kg/天组（以 AUC 计，为人治疗剂量下系统暴露量的 7 倍）可见类似胃肠道毒性症状。 猴连续 52 周经口给予麦格司他 750、2000 mg/kg/天，给药剂量 ≥ 750 mg/kg/天（以 AUC 计，为人治疗剂量下系统暴露量的 6 倍）可见类似胃肠道毒性症状。

麦格司他 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变、哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢）基因突变及小鼠微核试验结果均为阴性。

生育力和早期胚胎发育毒性试验：雌性大鼠从交配前 14 天至妊娠第 17 天经口给予麦格司他 20、60、180 mg/kg/天，剂量达 180 mg/kg/天未见对交配行为及生育力的影响，60 mg/kg/天（以体表面积计，为人治疗剂量的 ≥ 2 倍）剂量下可见着床后丢失增加，胚胎-胎仔存活率降低。

雄性大鼠从交配前 14 天至交配结束经口给予麦格司他 20、60、180 mg/kg/天，所有剂量水平（以体表面积计，最低剂量水平为人治疗剂量的 0.65 倍）均可见对精子参数的影响（浓度、活力和形态），导致生育力降低，停药后 6 周可见该影响为可逆性。大鼠重复给药毒性试验中可见生精小管变性和萎缩。

胚胎-胎仔发育毒性试验：雌性大鼠从交配前 14 天至妊娠 17 天（器官发生期）经口给予麦格司他 20、60、180 mg/kg/天， ≥ 60 mg/kg/天 （以体表面积计，为人治疗剂量的 ≥ 2 倍）剂量下可见着床后丢失增加，胚胎-胎仔存活率降低、胎仔及幼仔体重降低。妊娠大鼠从妊娠第 6 天至哺乳期（产后第 20 天）经口给予麦格司他 20、60、180 mg/kg/天， ≥ 60 mg/kg 天（以体表面积计，为人治疗剂量的 ≥ 2 倍）剂量下观察到分娩时间延迟并延长，伴活产数减少。

妊娠兔在妊娠期第 6-18 天（器官发生期）经口给予麦格司他 15、30、45 g/kg/天。可见母体毒性，包括母体死亡（所有剂量），摄食量减少（30 和 45 g/kg/天）和体重增量减少（15 和 30 mg/kg/天，以体表面积计，15 mg/kg 天为人治疗剂量的 0.97 倍）。

围产期发育试验：妊娠大鼠从妊娠第 6 天到哺乳期（产后第 20 天），经给麦格司他 20、60、180 mg/kg/天， ≥ 60 mg/kg/天（以体表面积计，为人治疗剂量的 ≥ 2 倍）剂量下可见母体活产数降低以及子代体重增量降低。剂量高达 180 mg/kg/天（以体表面积计，为人治疗剂量的 6 倍）对子代的行为和学习评估、性成熟及生殖能力均未见影响。

在雌性大鼠为期 1 年的试验中，可观察到乳汁分泌的变化。其作用机制尚不明确。

CD-1 小鼠连续 104 周经口给予麦格司他 210、420、500 mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于人体推荐剂量的 3、6 与 7 倍）。各剂量组雄性小鼠和中高剂量组雌性小鼠可见大肠粘液腺癌。CD-1 小鼠中罕见腺癌发生，这种癌变可在雌雄小鼠出现大肠炎症与增生性病变时发生。

SD 大鼠连续 100 周经口给予麦格司他 30、60、180 mg/kg/天（以体表面积计，分别为人体推荐剂量的 1、2 与 5 倍），可见睾丸间质细胞癌发生率增加。