普乐可复（他克莫司注射液）

1 mL：5 mg

对儿童患者，通常需用成人推荐剂量的 1.5-2 倍才能达到与成人相同的血药浓度（肝功能、肾功能受损者情况除外）。儿童患者的起始口服疗法的经验较少。对于肝肾移植的儿童服用剂量为按体重计算一日 0.3 mg/kg，如不能口服给药，则应给予连续 24 小时的静脉滴注。

肝肾移植的维持治疗阶段，必须持续使用本品来维持移植物功能。推荐需根据患者个体差异来定。在维持治疗期间有本品用量逐渐减少的趋势。剂量调整主要根据对排斥反应的临床治疗效果和患者的耐受性判断。

如不能口服给药，则连续 24 小时静脉滴注，对肝移植的儿童为按体重计算，每日 0.05 mg/kg，对肾移植的儿童为按体重计算每日 0.1 mg/kg。

由于患者的基础疾病和同时服用多种药物，与免疫抑制药物相关的不良反应通常很难确立。

下述药物不良反应大多为可逆性的或降低剂量后可减轻或消失。与静脉给药相比，口服给药的不良反应发生率更低。以下药物不良反应按照发生频率由高到低列出：十分常见（ ≥ 10%）；常见（1%-10%，含 1%）；偶见（0.1%-1%，含 0.1%）；罕见（0.01%-0.1%，含 0.01%）；十分罕见（＜0.01%）；未知（从已有的数据不能估算）。

与其他强效免疫抑制剂一样，服用他克莫司的患者感染的风险增加（病毒、细菌、真菌和原虫）。已有的感染可能会加重，也可能发生全身感染或局部感染。

接受免疫抑制剂包括本品治疗的患者，已报道 CMV 感染、与 BK 病毒有关的肾病，以及 JC 病毒有关的进行性多灶性脑白质病（PML）。

接受免疫抑制治疗的患者发生恶性肿瘤的风险增加。已报道有良性和恶性肿瘤包括 EB 病毒相关的淋巴细胞增生性疾病和皮肤恶性肿瘤，可能与他克莫司治疗相关。

常见：贫血、白细胞减少症、血小板减少症、白细胞增多症、红细胞分析异常

偶见：凝血功能障碍、凝血和出血分析异常、全血细胞减少症、中性粒细胞减少症、血栓性微血管病

罕见：血栓性血小板减少性紫癜、低凝血酶原血症

未知：单纯红细胞再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症、溶血性贫血、发热性中性粒细胞减少症

接受他克莫司治疗的患者中观察到过敏和类过敏反应（见【注意事项】）。

罕见：多毛症

未知：糖尿病酮症酸中毒

十分常见：高血糖、糖尿病、高钾血症

常见：低镁血症、低磷血症、低钾血症、低钙血症、低钠血症、体液过多、高尿酸血症、食欲减退、厌食、代谢性酸中毒、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、其他电解质异常

偶见：脱水、低蛋白血症、高磷酸血症、低血糖

十分常见：失眠

常见：焦虑症状、精神错乱和定向障碍、抑郁、心境抑郁、心境障碍和混乱、梦魇、幻觉、精神障碍

偶见：精神疾病

未知：攻击行为、躁动

十分常见：震颤、头痛

常见：惊厥发作、意识障碍、感觉异常和感觉迟钝、外周神经类疾病、头晕、书写障碍、神经系统异常

偶见：昏迷、中枢神经系统出血和脑血管意外、瘫痪和轻瘫、脑病、语言功能异常、失忆症

罕见：肌张力亢进

十分罕见：肌无力

未知：共济失调、脑水肿、脱髓鞘综合征、可逆性后部脑病综合征

常见：视物模糊、畏光、眼器官疾病

偶见：白内障

罕见：失明

未知：视神经萎缩、视神经病、视觉损害、眼内压增高

常见：耳鸣

偶见：听觉减退

罕见：感音神经性聋

十分罕见：听力受损

常见：缺血性冠状动脉疾病、心动过速

偶见：室性心律失常和心搏停止、心力衰竭、心肌病、心室肥厚、室上性心律不齐、心悸

罕见：心包积液

十分罕见：尖端扭转性室性心动过速

十分常见：高血压

常见：出血、血栓栓塞和缺血性事件、周围血管疾病、血管低血压疾病

偶见：梗死、肢体深静脉血栓形成、休克

常见：呼吸困难、实质性肺疾病、胸腔积液、咽炎、咳嗽、鼻充血和炎症

偶见：呼吸衰竭、呼吸道疾病、哮喘

罕见：急性呼吸窘迫综合征

未知：间质性肺疾病、肺栓塞

十分常见：腹泻、恶心

常见：胃肠系统炎症、胃肠溃疡及穿孔、胃肠出血、口腔黏膜炎和溃疡、腹水、呕吐、胃肠道和腹部疼痛、消化不良症状和体征、便秘、肠胃胀气、气胀和膨胀、松软便、胃肠道症状和体征

偶见：麻痹性肠梗阻、腹膜炎、急性及慢性胰腺炎、胃食管反流病、胃排空障碍

罕见：不完全性肠梗阻、胰腺假性囊肿

常见：胆汁淤积和黄疸、肝细胞损害和肝炎、胆管炎

罕见：肝动脉血栓形成、静脉闭塞性肝病

十分罕见：肝衰竭、胆管狭窄

常见：瘙痒症、皮疹、脱发、痤疮、多汗

偶见：皮炎、光敏性

罕见：中毒性表皮坏死松解症（Lyell’s 综合征）

十分罕见：史蒂文斯-约翰逊综合征

未知：黑皮病

常见：关节痛、肌痉挛、肢体疼痛、背痛

偶见：关节类疾病

罕见：活动度降低

未知：骨病损、脊柱后凸、髌股疼痛综合征、横纹肌溶解

十分常见：肾功能损害

常见：肾衰、急性肾衰竭、少尿、肾小管坏死、中毒性肾病、泌尿系统障碍、膀胱和尿道症状

偶见：无尿、溶血性尿毒症综合征

十分罕见：肾病、出血性膀胱炎

未知：膜性肾小球肾炎、肾盂积水、肾肿大、肾病综合征

偶见：痛经和子宫出血

未知：良性前列腺增生

常见：虚弱状态、发热、水肿、疼痛和不适、体温感觉障碍

偶见：多器官衰竭、流感样疾病、寒热不耐受、胸部压迫感、紧张不安、感觉异常

罕见：口渴、跌倒、胸闷、溃疡

十分罕见：脂肪组织增多

未知：死亡或心源性猝死、步态异常

十分常见：肝功能检查异常

常见：血液碱性磷酸酶升高、体重增加

偶见：淀粉酶升高、心电图异常、心率和脉搏异常、体重下降、血乳酸脱氢酶升高

十分罕见：超声心电图异常、心电图 QT 间期延长

常见：原发性移植物功能障碍

已观察到用药错误，包括不慎、无意或无人监管下本品与他克莫司速释或缓释剂型之间的转换。已经报告一些病例发生了与此相关的移植排斥反应（已有的数据无法估算其频率）。

在许多已发表的病例报告中，肢体疼痛被描述为神经钙蛋白抑制剂引起疼痛综合征（CIPS）的一部分。通常表现为双侧对称的下肢严重上升性疼痛，并且可能与超治疗水平的他克莫司有关。该综合征可能对他克莫司剂量减少有反应。在某些情况下，有必要改用替代性免疫抑制。

对本品中任何辅料过敏者禁用，尤其是对聚氧乙烯氢化蓖麻油或其结构相关化合物过敏者。

对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者禁用。

药物治疗学分类：免疫抑制剂，钙调神经磷酸酶抑制剂，ATC 代码：L04AD02

药理作用

作用机制和药效学作用

在分子水平，他克莫司的作用通过其与胞浆蛋白（FKBP12）的结合介导，胞浆蛋白的作用是使他克莫司在细胞内聚集。FKBP12-他克莫司复合物可特异性和竞争性的与钙调神经磷酸酶结合并抑制钙调神经磷酸酶，导致 T 细胞内钙依赖性信号传导通路抑制，从而阻止一系列淋巴因子的基因转录。

体内外实验均证明他克莫司是一种强效的免疫抑制剂。

特别是他克莫司能抑制细胞毒淋巴细胞的形成，后者是引起移植物排斥反应的主要因素。他克莫司抑制 T 细胞的活化和 T 辅助细胞依赖型 B 细胞的增殖并抑制淋巴因子的形成（如白介素-2，白介素-3 及γ-干扰素）和白介素-2 受体的表达。

吸收

研究表明他克莫司在男性体内整个胃肠道内均可吸收。口服本品后约 1-3 小时他克莫司血药浓度达峰值（C_max）。在有些患者中，他克莫司的吸收持续时间较长，因而呈现出一种相对平缓的吸收曲线。他克莫司平均口服生物利用度的范围为 20-25%。

肝移植患者口服本品（0.30 mg/kg/日）后，大多数患者在 3 天内达稳态浓度。

在健康受试者中，他克莫司 0.5 mg，1 mg 和 5 mg 胶囊按同等剂量给药时是生物等效的。

在空腹时他克莫司吸收速率和程度最大。饮食可降低他克莫司的吸收速率和程度，食用高脂肪食物后这种作用最为明显。含高碳水化合物的食物产生的影响较轻。

在稳定的肝移植患者中，在进食中等脂肪含量的食物（34% 卡路里）后，口服本品的生物利用度降低，全血的 AUC 和 C_max分别降低 27% 和 50%，t_max延长 173%。

稳定的肾移植患者进食标准的欧式早餐后立即服用本品，对口服生物利用度的影响不太明显，全血的 AUC 下降 2-12%，C_max下降 15-38%，t_max延长 38-80%。

胆汁不影响本品的吸收。

稳态时，药时曲线下面积（AUC）与全血谷浓度具有良好的相关性。因此监测全血谷浓度能够很好地预测全身暴露。

分布和消除

人体静脉输注他克莫司后呈双相分布。体循环中，他克莫司与红细胞高度结合，全血/血浆浓度分布比率约为 20：1。血浆中，他克莫司与血浆蛋白高度结合（>98.8%），主要是与血清白蛋白和α-1-酸性糖蛋白结合。

他克莫司在体内分布广泛。以血浆浓度计算，他克莫司稳态分布容积约为 1300L（健康受试者）。以全血浓度计算，则为 47.6L。

他克莫司是低清除率药物。以全血浓度估算，健康受试者平均总机体清除率（TBC）为 2.25L/h。成人肝、肾和心脏移植患者中，平均总机体清除率分别为 4.1L/h、6.7L/h 和 3.9L/h。儿童肝移植患者总机体清除率约为成人肝移植患者的两倍。低血细胞比容和低蛋白水平导致的游离他克莫司增加，或激素诱导的代谢增加，都是导致移植后他克莫司清除率较高的原因。

他克莫司半衰期长，个体差异大。健康受试者全血平均半衰期约为 43 小时。成人和儿童肝移植患者，平均半衰期分别为 11.7 小时和 12.4 小时，而成人肾移植患者为 15.6 小时。在移植患者中观察到的半衰期缩短是由于清除率增加。

代谢和生物转化

他克莫司普遍在肝脏中代谢，主要代谢酶为细胞色素 P450-3A4（CYP3A4）和细胞色素 P450-3A5（CYP3A5）。他克莫司也有相当一部分在肠壁代谢。他克莫司有几种确定的代谢物，其中只有一种代谢物在体外显现出了与他克莫司相似的免疫抑制活性。其他代谢物只有微弱或没有免疫抑制活性。只有一种无活性代谢物在全身循环中以低浓度存在。因此，代谢物对他克莫司的药理活性没有影响。

排泄

静脉和口服给予¹⁴C 标记的他克莫司后，绝大部分放射活性经粪便排泄。约 2% 的放射活性经尿液排泄。不到 1% 的他克莫司原型药物在尿和粪便中检出，表明他克莫司在消除前几乎完全被代谢：胆汁是主要的消除途径。

1. 肾移植

他克莫司/硫唑嘌呤（AZA）

一项随机、多中心、非盲、前瞻性试验评估了肾移植患者术后以他克莫司为主联用硫唑嘌呤和激素的免疫抑制作用。该试验在美国 19 个临床研究中心入选了 412 例肾移植患者。于肾功能稳定后，即血清肌酸酐 ≤ 4 mg/dL（中位数为移植后 4 天，范围 1-14 天），开始研究治疗。年龄不足 6 岁的患者不予入选本试验。

205 例患者随机进入他克莫司为主的免疫抑制治疗组，207 例患者随机进入以环孢素为主的免疫抑制治疗组。所有患者接受包括抗淋巴细胞抗体制剂、激素和硫唑嘌呤的预防性诱导治疗。患者和移植物总体 1 年存活率分别为 96.1% 和 89.6%。

此试验中他克莫司与硫唑嘌呤联用的数据表明，试验的前三个月，80% 患者的血谷浓度维持在 7-20 ng/mL，1 年内维持在 5-15 ng/mL。

他克莫司/麦考酚酸酯（MMF）

对以他克莫司为主联用 MMF、激素并进行诱导治疗的免疫抑制作用进行了研究。在一项随机、开放、多中心试验中（研究 1），1589 例肾移植患者接受他克莫司（C 组，n = 401）、西罗莫司（D 组，n = 399）或两种环孢素（CsA）方案中的一种（A 组，n = 390 和 B 组，n = 399）与 MMF 和激素联用；除了一组环孢素组的患者外，其他所有患者还接受了达克珠单抗的诱导治疗。该试验在美国之外进行；93% 的试验人群为高加索人。试验中，接受他克莫司/MMF、环孢素/MMF 或西罗莫司/MMF 的患者在 12 个月的死亡率相似，分别为 3%；3% 和 2%；3%。与其他三组中的任一组相比，他克莫司组患者使用 Cockcroft-Gault 公式估计的肌酐清除率（eCL_cr）（表 1）更高，且无效病例更少，无效是指活检证实的急性排斥反应（BPAR）、移植物丢失、死亡、和/或失访（表 2）。与随机接受环孢素/MMF 方案的患者相比，随机接受他克莫司/MMF 的患者在移植后更可能出现腹泻和糖尿病，而出现感染的几率相似。

方案规定的目标他克莫司谷浓度（C_trough，Tac）为 3-7 ng/mL；但在 12 个月试验中观察到 C_trough，Tac中位值约为 7 ng/mL（表 3）。大约有 80% 的患者在移植后 1 年内他克莫司全血浓度维持在 4-11 ng/mL 范围内。

方案规定 B 组的目标环孢素谷浓度（C_trough，CsA）为 50-100 ng/mL；在 12 个月试验中观察到的 C_{troughs，CsA}中位值约为 100 ng/mL。方案规定 A 组的目标 C_trough，CsA在前 3 个月为 150-300 ng/mL，从第 4 个月至第 12 个月为 100-200 ng/mL；前 3 个月观察的 C_trough，CsA中位值为 225 ng/mL，第 4 个月到第 12 个月为 140 ng/mL。

所有研究组的患者 MMF 开始剂量为一日两次，每次 1 g；到第 12 个月，他克莫司治疗组中 63% 的患者 MMF 剂量降至每日 2 g 以下（表 4）；约有 50% 的 MMF 剂量减少是由不良反应所致。经比较，到第 12 个月两个环孢素治疗组中（A 组和 B 组）分别有 49% 和 45% 的患者 MMF 剂量降至每日 2 g 以下，大约有 40% 的 MMF 剂量减少是由不良反应所致。

在第二项随机、开放、多中心试验（研究 2）中，424 例肾移植患者接受他克莫司（N = 212）或环孢素（N = 212）联合 MMF（每日两次，每次 1 g）、巴利昔单抗诱导治疗和激素治疗。在这项试验中，第 12 个月时他克莫司/MMF 治疗组与环孢素/MMF 组相比，达到 BPAR、移植物丢失、死亡和或失访的复合终点的比率相似。但是，在 12 个月他克莫司/MMF（4%）组患者的死亡率与环孢素/MMF（2%）组相比存在失衡情况（表 5），包括由于过度免疫抑制引起的死亡病例。

研究 2 中方案规定的目标他克莫司全血谷浓度（C_trough，Tac）在前 3 个月为 7-16 ng/mL，之后为 5-15 ng/mL。前 3 个月观察到的 C_trough，Tac中位值约为 10 ng/mL，4-12 月为 8 ng/mL（表 6）。约有 80% 的患者在第 1 到 3 个月他克莫司全血谷浓度维持在 6-16 ng/mL 范围内，在第 4 到第 12 个月间维持在 5-12 ng/mL 范围内。

方案规定的环孢素目标全血谷浓度（C_trough，CsA）在前 3 个月为 125-400 ng/mL，之后为 100-300 ng/mL。前 3 个月观察到的 Ctroughs，_CsA中位值约为 280 ng/mL，从第 4 到第 12 个月为 190 ng/mL。

两组患者 MMF 开始剂量为每日两次，每次 1 g。到第 12 月，他克莫司/MMF 治疗组和环孢素/MMF 治疗组中分别有 62% 和 47% 患者的 MMF 剂量降至每日 2 g 以下（表 7）。他克莫司/MMF 治疗组和环孢素/MMF 治疗组中分别约有 63% 和 55% 患者的 MMF 剂量减少是由不良反应所致。

2. 肝移植

在两项前瞻性、随机、非盲、多中心试验中对原位肝移植后以他克莫司为主的免疫抑制治疗方案的安全性和有效性进行了评估。阳性对照组使用环孢素为主的免疫抑制方案（CsA/AZA）。两项试验的免疫抑制方案都合用了肾上腺皮质激素。这些试验比较了移植后第 12 个月患者和移植物存活率。

在美国进行的一项试验中 12 个临床研究中心共入组了 529 例患者；手术前，263 例患者随机进入他克莫司为主的免疫抑制方案组，266 例进入 CsA/AZA 组。12 个临床研究中心中有 10 个使用了相同的 CsA/AZA 方案，另 2 个中心使用了不同的对照方案。该试验排除了肾功能不全、暴发性肝衰竭 IV 期脑病、癌症患者。儿童患者（年龄 ≤ 12 岁）可入组。在第二项试验中，8 个临床研究中心随机入组了 545 例患者；手术前，270 例患者随机进入他克莫司为主的免疫抑制方案组，275 例进入 CsA/AZA 方案组。在这项试验中，各中心的阳性对照组使用了当地标准的 CsA/AZA 方案。该试验排除儿童患者，但允许入组肾功能不全、暴发性肝衰竭 IV 期脑病、原发性肝转移以外的癌症患者。

两项试验中他克莫司为主的治疗组与 CsA/AZA 治疗组的一年患者生存率和移植物存活率相似。美国试验中总体 1 年患者生存率（CsA/AZA 和他克莫司为主的治疗组）为 88%，欧洲试验中为 78%。美国试验中总体 1 年移植物存活率（CsA/AZA 和他克莫司为主的治疗组结合）为 81%，欧洲试验为 73%。两项试验中，他克莫司从静脉给药转为口服的中位时间为 2 天。

尽管他克莫司浓度和药物疗效之间缺乏直接的相关性，肝移植患者的临床试验数据表明随着血谷浓度升高，不良反应发生率升高。全血谷浓度维持在 5-20 ng/mL 时，多数患者的情况稳定。移植后患者的长期血谷浓度通常维持在目标范围的下限值。

美国临床试验的数据表明，从移植后第 2 周到 1 年内定期测量的全血谷浓度中位值变化范围为 9.8 ng/mL-19.4 ng/mL。

大鼠和狒狒的毒性研究显示，肾脏和胰腺是主要受影响的器官。另对大鼠的研究显示，他克莫司对神经系统和眼产生毒性。家兔静脉给予他克莫司后发生了可逆的心脏毒性。

在大鼠和兔的生殖毒性实验中，在母体出现明显毒性反应的剂量下均观察到了胚胎毒性。在大鼠中，给予毒性剂量后雌性大鼠生殖功能包括分娩受到损害，幼崽出生时的体重、存活和发育能力均降低。

他克莫司可影响雄性大鼠生殖力，降低精子数量和活力。

致突变性

体内及体外相关试验表明，本品没有任何潜在的致突变性。

致癌性

在为期一年的慢性毒性研究（大鼠和狒狒），以及长期致癌性研究中（小鼠 18 个月，大鼠 24 个月），本品未显示出任何直接致瘤潜力。根据免疫抑制剂用药经验，淋巴瘤及皮肤癌在患者中极少发生。