注射用达托霉素（江苏恒瑞）

在 1-17 岁年龄患者中确立了本品在治疗 cSSSI 和金黄色葡萄球菌血流感染（菌血症）中的安全性和有效性。在这些年龄组中使用本品的数据支持来源于充分和严格对照的成人研究的证据，儿童患者药代动力学研究的额外数据，以及 1-17 岁 cSSSI 和金黄色葡萄球菌血流感染儿童患者的安全性、疗效和 PK 研究的额外数据支持。

尚未确立在一岁以内儿童患者中的安全性和有效性。由于在新生犬中观察到对肌肉、神经肌肉和/或神经系统（周围或中枢）潜在影响的风险，应避免对年龄在一岁以内的儿童患者使用本品。

本品不得用于肾损害的儿童患者，因尚未在这些患者中确立剂量。

尚未在其他细菌感染的儿童患者中研究本品。

以下对本品的速发过敏反应/超敏反应、肌病和横纹肌溶解、嗜酸粒细胞性肺炎、周围神经病变、国际标准化比值（INR）升高/凝血酶原时间延长等不良反应进行了描述，更多描述见【注意事项】、【药物相互作用】等项。

由于临床试验是在各种不同的情况下进行的，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与其他的药物临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，且未必能反映实际医疗情况下观察到的不良反应发生率。

1. 临床试验的经验

本品临床试验中入组的 1864 名患者接受本品的治疗，1416 名患者接受对照药的治疗。

（1）复杂性皮肤及软组织感染试验

在复杂性皮肤及软组织感染（cSSSI）III 期临床试验中，本品治疗组有 15/534（2.8%）例患者因不良反应而中止用药，而对照组有 17/558（3.0%）例患者因不良反应而中止用药。

按身体各系统，cSSSI（本品 4 mg/kg）试验中患者最常见的不良反应见表 4。

在 cSSSI 中国患者 III 期临床试验中，有 264 例患者接受了研究治疗，其中 131 名患者接受本品的治疗，133 例患者接受对照药治疗。本品总体不良事件发生情况符合本品已知的安全性概况。因不良事件退出研究治疗的患者分别为本品组 3 例（2.3%），对照组 9 例（6.8%）。

（2）成人金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验

在成人金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中，本品治疗组有 20/120（16.7%）例患者因不良反应而中止用药，而对照组有 21/116（18.1%）例患者中止用药。

接受本品治疗的患者中 10 例（8.3%）发生了严重的革兰阴性菌感染（包括血流感染），而以对照药治疗的患者为 0 例。对照组的患者接受了包括庆大霉素初始治疗 4 天的双药治疗。感染发生在治疗期间或者随访期间。革兰阴性菌感染包括由各种不同革兰阴性菌引起的胆管炎、酒精性胰腺炎、胸骨骨髓炎/纵隔炎、肠梗阻、反复发作性克罗恩病，反复发作性导管相关脓毒症、以及反复发作性尿脓毒症。

按系统器官分类（SOC），在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎（本品 6 mg/kg）患者中最常见的不良反应见表 5。

（3）成人患者中进行的其他试验

在成人患者社区获得性肺炎（CAP）的 III 期临床试验中，本品治疗组患者的死亡率和严重心脏-呼吸不良事件发生率高于对照组。这些差异是因为本品对社区获得性肺炎缺乏疗效造成的（见适应症）。

（4）成人患者的实验室检查结果

成人复杂性皮肤及软组织感染试验

在本品用药剂量为 4 mg/kg 的成人患者 III 期 cSSSI 试验中，15/534（2.8%）例接受本品治疗的患者发生了报告为临床不良事件的肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高；与之相比，10/558（1.8%）例接受对照药治疗的患者发生了上述事件。534 名接受本品治疗的患者中，1 例（0.2%）患者出现肌肉疼痛或无力的症状，并伴随着 CPK 升高超过正常值范围上限（ULN）4 倍。症状能在 3 天内缓解，而 CPK 在停药后 7-10 天后回落到正常值（见注意事项项下“肌病和横纹肌溶解症”）。表 6 总结了在 cSSSI 试验中到治疗结束时 CPK 自基线漂移的情况。

成人金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验

在本品用药剂量为 6 mg/kg 的金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中，11/120（9.2%）例接受本品治疗的患者 CPK 升高到 ＞ 500U/L，包括 2 例基线 CPK 水平 ＞ 500U/L 的患者，而 1/116（0.9%）例以对照药治疗的患者发生了上述事件。在这 11 例本品治疗的患者中，4 例患者先前曾使用过或伴随使用羟甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂进行治疗，3 例患者因 CPK 升高而停用本品，而 1 例对照药治疗的患者没有中止治疗。

在 cSSSI 儿童患者中进行了一项临床试验，该试验纳入了 256 例接受静脉给药的儿童患者（1-17 岁）和 133 例接受对照药物治疗的儿童患者。患者每天基于年龄给药一次，疗程最多为 14 天（中位治疗时间为 3 天）。各年龄组的给药时间如下：1-＜2 岁 10 mg/kg，2-6 岁 9 mg/kg，7-11 岁 7 mg/kg，12-17 岁 5 mg/kg。接受本品治疗的患者中包括男性（51%）和女性（49%），以及高加索人（46%）和亚洲人（32%）。

在 cSSSI 研究中，7/256 例（2.7%）患者由于不良反应停用本品，而 7/133（5.3%）例患者由于不良反应停用对照药物。

表 7 中按照身体系统列出了在这些 cSSSI 儿童患者中观察到的最常见不良反应的发生率。

（6）儿童患者金黄色葡萄球菌菌血症临床试验

在金黄色葡萄球菌菌血症患者中进行了一项临床试验，该试验纳入了 55 例接受本品静脉给药的儿童患者（1-17 岁）和 26 例接受对照药治疗的儿童患者，患者每天基于年龄给药一次，疗程最多为 42 天（中位治疗时间为 12 天）。各年龄组的给药剂量如下：1-＜6 岁 12 mg/kg，7-11 岁 9 mg/kg，12-17 岁 7 mg/kg。接受本品治疗患者中包括男性（69%）和女性（31%）。没有 1-＜2 岁年龄的患者入组。

在菌血症研究中，3/55 例（5.5%）患者由于不良反应停用本品，而 2/26（7.7%）例患者由于不良反应停用对照药。

表 8 中按照身体系统列出了在这些菌血症儿童患者中观察到的最常见不良反应的发生率。

2. 上市后经验

以下为本品获得上市批准后在使用中的不良反应。由于这些反应是由数量不定的人群中自发报告的，故无法可靠地估算其发生率或确立这些事件与药物暴露的因果关系。

血液及淋巴系统疾病：贫血；

全身异常及给药部位状况：发热；

免疫系统：速发型过敏反应及超敏反应，包括血管性水肿、药物性皮疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）、瘙痒、荨麻疹、呼吸急促、吞咽困难、躯干红斑、肺嗜酸细胞增多；

感染及侵染：艰难梭菌相关性腹泻；

肌肉骨骼系统：肌红蛋白升高、横纹肌溶解（一些报告来自同时接受本品和羟甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂治疗的患者）；

呼吸、胸腔和纵膈：咳嗽、嗜酸细胞性肺炎、机化性肺炎；

神经系统：周围神经病变；

皮肤和皮肤软组织：严重皮肤反应，包括史帝文斯-约翰逊（StevensJohnson） 综合征和水泡大疱样皮疹（累及或不累及粘膜）；急性泛发性法疹性脓疱性皮病；

胃肠道系统：恶心、呕吐；

肾脏和泌尿系统：急性肾损伤、肾功能不全和肾功能衰竭；

特殊感觉：视觉障碍。

1. 微生物学

达托霉素属于环脂肽类抗生素，在临床上用于治疗因需氧革兰阳性菌导致的感染。达托霉素的体外抗菌谱覆盖大多数与临床有关的革兰阳性病原菌。

达托霉素在体外对革兰阳性菌显示出快速、浓度依赖性的杀菌活性。采用肉汤稀释法得出的时间-杀菌曲线和最小杀菌浓度/最小抑菌浓度（MBC/MIC）比值已经证实达托霉素的上述活性。在模拟的心内膜赘生物中，达托霉素对稳定期金黄色葡萄球菌仍保持其体外杀菌活性。尚不知该结果的临床意义。

作用机制：达托霉素的作用机制不同于任何其他的抗生素。达托霉素与细菌细胞膜结合，并引起细胞膜电位的快速去极化。细胞膜电位的这种缺失抑制 DNA、RNA 和蛋白质的合成，最终导致细菌细胞死亡。

耐药机制：达托霉素耐药机制尚不完全清楚。目前，尚无已知的可转移成分能导致达托霉素的耐药性。

复杂性皮肤及软组织感染（cSSSI）试验：在一组 II 期和关键性 III 期 cSSSI 临床试验中，在两名细菌感染的患者中发现了达托霉素不敏感菌株。一个不敏感菌株是从一名进行 II 期临床试验的患者体内分离出的金黄色葡萄球菌，该患者在最初的 5 天治疗时，使用的本品剂量低于方案规定的剂量。另一个不敏感菌株是从一项抢救试验中的一名患者（其患有感染的慢性褥疮）体内分离出的粪肠球菌。

金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎和其它上市后试验：在随后的临床试验中，分离到不敏感性菌株：从一项特许使用未认可药物试验中的 1 名患者，以及从金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中的 7 名患者分离出金黄色葡萄球菌菌株；从一项耐万古霉素肠球菌（VRE）试验中的 1 名患者体内分离出一株屎肠球菌。

与其它抗菌药物的相互作用：已经对达托霉素与其它抗菌药物间的相互作用进行了体外研究。通过杀菌曲线研究尚未观察到有拮抗作用。体外研究显示，达托霉素与氨基糖苷类、β-内酰胺类抗菌剂和利福平对某些葡萄球菌菌株（包括某些甲氧西林耐药菌株）和肠球菌（包括某些万古霉素耐药菌株）的抗菌活性具有协同作用。

体内和体外活性：

研究表明，如适应症中所描述，达托霉素对体外和临床感染中的下列大多数革兰阳性分离菌株均具有抗菌活性。

革兰阳性菌：

粪肠球菌（万古霉素敏感菌株）

金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）

无乳链球菌

停乳链球菌似马亚种

化脓链球菌

此外尚有下列体外数据，但其临床意义尚不清楚。下列革兰阳性菌中至少 90% 以上，其体外最小抑菌浓度（MIC）值低于或等于达托霉素对相应菌属的敏感性折点。但是，尚未在充分和严格的临床对照试验中验证达托霉素治疗这些菌属引起感染的临床有效性。

革兰阳性菌：

杰氏棒状杆菌

粪肠球菌（万古霉素耐药菌株）

屎肠球菌（包括万古霉素耐药菌株）

表皮葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）

溶血葡萄球菌

药敏试验方法：在可能的情况下，临床微生物实验室应定期向医生报告并提供其所在医院所使用的抗菌药物的相关体外药敏性试验结果，该结果可反映医院及社区获得性病原菌的药敏特点。这些报告可帮助医生在治疗时选择抗菌药物。

稀释法：

采用各种定量方法测定抗菌药物的最小抑菌浓度（MIC）值。这些 MIC 可为细菌对抗菌化合物的敏感性提供判断。使用标准化肉汤测定法即调整肉汤中钙离子含量为 50 mg/L 对 MIC 进行测定。对于达托霉素，不推荐使用琼脂稀释法。应根据表 16 中的标准对 MIC 进行解释。

“敏感”结果意味着，若抗菌化合物在感染部位达到可抑制病原菌生长的浓度，则抗菌剂可能抑制病原菌的生长。

扩散法：

用测量抑菌圈直径的定量方法来评价达托霉素的敏感性的方法尚未确立。对于达托霉素不推荐使用纸片扩散法。

质量控制：

标准化敏感性试验方法要求使用质量控制菌株，以控制操作程序的各种技术性内容。达托霉素标准品应提供表 17 中注明的 MIC 值范围。

2. 药效动力学

根据感染动物模型，对于某些病原菌，包括金黄色葡萄球菌，达托霉素的抗菌活性显示与浓度-时间曲线下面积/最小抑菌浓度（AUC/MIC）比值有关。在临床试验中，与临床和微生物学治疗最相关的主要药代动力学/药效学参数与本品的关系尚未得到阐明。

本品 30 分钟给药期

给予健康青年成人每 24 小时静脉注射（IV）4-12 mg/kg 本品（30 分钟给药），达稳态时，达托霉素的药物动力学参数平均值（标准差）总结于表 18。

本品成人 2 分钟给药期

对健康志愿者 2 分钟静脉给予 4 mg/kg（N = 8）和 6 mg/kg 剂量（N = 12）本品后，测量达托霉素药物浓度，平均（标准差）稳态全身暴露值（AUC）分别为 475（71）和 701（82）μg•h/mL。在这项研究中，2 分钟结束时，不能充分确定出最大血药浓度（C_max）值。然而，在另一项独立的研究中，在 30 分钟内对 14 名健康志愿者静脉给予了 6 mg/kg 单剂量本品，使用其药代动力学参数，对 4 mg/kg 和 6 mg/kg 本品 2 分钟静脉给药的稳态 C_max进行了模拟。模拟的平均（标准差）稳态 C_max分别为 77.7（8.1）和 116.6（12.2）μg/mL。

分布

达托霉素可与人血浆蛋白（主要是血清白蛋白）可逆性结合，并且血与药浓度不相关。总平均蛋白结合率范围为 90-93%。

在临床研究中，肌酐清除率（CL_CR） ≥ 30 mL/min 的受试者中的平均血清蛋白结合率与肾功能正常的健康受试者中的所见相似。然而，在 CL_CR＜30 mL/min 的受试者中，包括那些接受血液透析（86%）和 CAPD（84%）的受试者，其血清蛋白结合率有降低的趋势（88%）。达托霉素在中度肝功能不全受试者（Child-Pugh B 级）中的蛋白结合率与健康成人受试者相似。

在健康成人受试者中，达托霉素的稳态分布容积（Vss）约为 0.1L/kg，并且与用药剂量不相关。

代谢

在体外研究中，达托霉素并不被人肝脏微粒体所代谢。

5 名健康的青年成人输注放射性标记的¹⁴C-达托霉素后，血浆总放射性与微生物法所测定的浓度相似。如同测定总放射性浓度和微生物学活性浓度之间差异，尿液中检测到了无活性代谢产物。在一项单独的研究中，给予受试者 6 mg/kg 本品后，第 1 天时在血浆中未观察到代谢产物。在尿液中检测到 3 种微量的氧化代谢产物和一种未鉴定的化合物。达托霉素的代谢部位尚未确定。

排泄

达托霉素主要经肾脏排泄。在物料平衡研究中，给予 5 名健康受试者放射性标记的达托霉素。根据总放射性，从尿液中回收了大约 78% 的给药剂量（根据微生物活性浓度，大约回收 52% 的给药剂量）；而根据总放射性从粪便中回收了 5.7% 的给药剂量（收集达 9 天）。

特殊人群

肾损害患者

对不同程度肾功能的感染患者（复杂性皮肤及皮肤结构感染[cSSSI]和金黄色葡萄球菌菌血症）和非感染受试者人群的药代动力学参数进行了测定（表 19）。患有金黄色葡萄球菌菌血症的患者与 cSSSI 患者具有相似的总血浆清除率（CLT）、消除半衰期（t_1/2）和稳态分布容积（VSS）。30 分钟静脉给予本品 4 mg/kg q24 h 后，对于患有轻度（CL_CR50-80 mL/min）、中度（CLCR 30～50 ml/min）和严重（CL_CR＜30 mL/min）肾损害的受试者和患者，其平均 CLT 分别比肾功能正常（CL_CR＞80 mL/min）的受试者和患者低 9%、22% 和 46%。与肾功能正常的受试者相比，CL_CR30-80 mL/min 的患者的平均稳态系统暴露（AUC）、t_1/2、和 VSS 随肾功能的降低而增加，尽管 CLCR 30-80 mL/min 的患者的平均 AUC 与肾功能正常患者的平均 AUC 无明显差异。CL_CR＜30 mL/min 的患者和接受血液透析（透析后给药）的患者的平均 AUC 约分别比正常肾功能患者的高 2～3 倍。CLCR ≥ 30 mL/min 的患者的平均 C_max范围为 60-70 μg/mL，而 CLCR＜30 mL/min 的患者的平均 C_max范围为 41-58 μg/mL。30 分钟静脉给予本品 6 mg/kgq24 h 后，在轻度至中度肾损害的患者中，平均 C_max范围为 80-114 μg/mL，这与肾功能正常的患者的范围相似。

由于肾脏排泄是药物的主要消除途径，因此有必要对严重肾损害（CL_CR＜30 mL/min）的患者调整本品剂量。

肝损伤患者

在 10 名中度肝损伤的受试者中，对达托霉素的药代动力学进行了评价，并将其与性别、年龄和体重相匹配的健康志愿者（N = 9）的药代动力学进行比较。在中度肝功能不全的受试者中，达托霉素的药代动力学没有变化。因而，当给予轻度至中度肝功能不全患者（Child-Pugh B 级）本品时，无需调整剂量。尚未对达托霉素在严重肝功能损伤患者（Child-Pugh C 级）中的药代动力学进行评价。

性别

研究表明，在达托霉素的药代动力学方面，未观察到具有临床意义的与性别相关的差异。当给予本品时，无需针对性别进行剂量调整。

老年患者

在 12 名健康老年受试者（ ≥ 75 岁）和 11 名健康青年对照受试者（18-30 岁）中对达托霉素的药代动力学进行评价。单次 30 分钟静脉给予 4 mg/kg 本品后，与青年健康受试者相比，达托霉素在老年受试者中的平均总体清除率约降低 35%，平均 AUC0-∞约增加了 58%。两组间在 C_max上无差异（见老年用药）。

肥胖症

在 6 名中度肥胖（体重指数[BMI]为 25-39.9 kg/m²）和 6 名极度肥胖（BMI ≥ 40 kg/m²）的受试者及年龄、性别和肾功能相匹配的对照受试者中，对达托霉素的药代动力学进行了评价。根据总体重单次 30 分钟静脉给予 4 mg/kg 的本品后，中度肥胖和极度肥胖受试者中，达托霉素的总血浆清除率（按总体重进行了标准化）分别比非肥胖对照受试者中的参数值低约 15% 和 23%。中度肥胖和极度肥胖受试者中达托霉素的 AUC_0-∞分别约比非肥胖对照受试者中的高 30% 和 31%。该差异的原因很可能是达托霉素的肾清除率间存在差异。肥胖患者使用本品时无需调整剂量。

在 3 项单剂量药代动力学研究中评价了儿童受试者中达托霉素的药代动力学。一般而言，儿童患者的标准化体重总清除率比成人高，并且随着年龄的减少而增加。然而，消除半衰期却随年龄的减少而缩短。年龄为 2-6 岁的儿童中，不同剂量的达托霉素的标准体重总清除率和消除半衰期相似。

在革兰氏阳性菌引起的 cSSSI 儿童患者[1-17 岁（含）]中进行了一项研究，以评估达托霉素的安全性、疗效和药代动力学。患者分为 4 个年龄组，分别静脉给予 5-10 mg/kg 本品，每日给药一次。按照体重和年龄进行剂量调整后，多剂量给药后各年龄组的达托霉素的暴露量（AUC_inf和C_maxss）相近（表 20）。

没有 1-＜2 岁的患者在研究中入组。使用人体药代动力学模型推断，1-＜2 岁儿童患者每天接受 12 mg/kg 的达托霉素 AUC_ss，与成人患者每天接受 6 mg/kg 给药具有可比性。

药物-药物相互作用

体外研究

对人肝细胞的体外研究表明，达托霉素并不抑制或降低以下人细胞色素 P450 同工型的活性：1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1 和 3A4，而且达托霉素不太可能抑制或诱导由 P450 系统进行的药物代谢。

氨曲南

在 1 项研究中，15 名健康成人受试者接受单次静脉给予本品 6 mg/kg 和静脉给予本品 6 mg/kg 与静脉给予氨曲南 1 g 两药联合使用。结果表明，氨曲南没有引起达托霉素 C_max和 AUC_0-∞的明显改变。

妥布霉素

在一项研究中，6 名健康成人男性接受单次静脉给予 2 mg/kg 本品、单次静脉给予 1 mg/kg 妥布霉素以及两药联合使用。结果表明，当与妥布霉素联用时，达托霉素的平均 C_max和 AUC_0-∞分别增加 12.7% 和 8.7%；妥布霉素的平均 C_max和 AUC_0-∞在联用时分别降低 10.7% 和 6.6%。这些差异无统计学意义。在本品的临床剂量下，达托霉素和妥布霉素间的相互作用尚不清楚。

华法林

在 16 名健康受试者中，静脉给予本品（6 mg/kg q24 h）5 天后单次经口给予华法林（25 mg）。结果发现，该伴随用药对两药的药代动力学均无明显影响，并且未引起 INR 的明显改变（国际标准化比值）。

辛伐他汀

对每日使用稳定剂量 40 mg 辛伐他汀的 20 名健康受试者，连续 14 天静脉给予本品 4 mg/kg q24 h（N = 10），对辛伐他汀血浆谷浓度没有影响；与每日使用一次安慰剂的受试者相比（N = 10），并未见更高的包括骨骼疾病的不良事件发生率（见注意事项和药物相互作用）。

丙磺舒

同时给予丙磺舒（每日 4 次共 500 mg）和静脉给予本品 4 mg/kg 时，未引起达托霉素 C_max或 AUC_0-∞的明显改变。

1. 复杂性皮肤及软组织感染

成人

临床诊断为复杂性皮肤及软组织感染（cSSSI）的成年患者（表 11）入组到 2 个随机、多国家、多中心的双盲试验中，比较本品（每 24 小时静脉给药 4 mg/kg）和万古霉素（每 12 小时静脉给药 1 g）或抗葡萄球菌半合成青霉素类（即，萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林或氟氯西林；每日 4-12 g 分次静脉给药）的有效性。如果明确有临床改善，静脉给药治疗至少 4 天后患者可以转为口服药物治疗。基线时已知患有菌血症的患者除外。按照试验方案的规定，肌酐清除率（CL_CR）为 30-70 mL/min 的患者接受低剂量本品给药，但大多数属于这一亚组的患者未进行剂量调整。

第一项试验主要在美国和南非进行（研究 9801），而第二项（研究 9901）仅在美国以外的地区进行。两项试验的设计相似，但在患者特征方面有所不同，包括糖尿病史和外周血管病史。两项试验中，共有 534 名患者接受本品治疗，558 名患者接受了对照药治疗。大多数患者（89.7%）仅接受静脉给药。

两项试验的有效性终点都是意向性治疗（ITT）人群以及临床可评价（CE）人群的临床有效率。在研究 9801 中，本品治疗患者的 ITT 人群的临床有效率为 62.5%（165/264），而对照药组为 60.9%（162/266）；CE 人群中，本品治疗患者的临床有效率为 76.0%（158/208），而对照药组为 76.6%（158/206）。在研究 9901 中，本品治疗患者的 ITT 人群的临床有效率为 80.4%（217/270），而对照药组为 80.5%（235/292）；CE 人群中，本品治疗患者的临床有效率为 89.9%（214/238），而对照药组为 90.4%（226/250）。

微生物学可评价的患者按病原菌的有效率列在表 12 中。

在一项诊断为已知或怀疑革兰阳性菌感染的 cSSSI 中国患者中进行的 III 期、多中心、随机、研究者盲、平行组试验中，比较本品（4 mg/kg 每 24 小时）与注射用万古霉素（1 g 每 12 小时）或万古霉素转换为半合成青霉（氯唑西林）的安全性和有效性。

本品治疗组和对照药治疗组在治疗结束（EOT）和治愈检测（TOC）评价时的临床和微生物学治疗有效率见表 13。

在两个治疗组中，研究期间退热的患者比例分别为本品治疗组 86.7%，对照药物组 83.3%，第一次退热时间的中位值分别为本品治疗组 5 天，对照药物组 4.5 天。临床复发率分别为本品治疗组 2.0%，对照药物组 1.1%。

治愈检测访视时针对特定病原菌的临床疗效见表 14

儿童患者（1-17 岁）

cSSSI 儿童患者临床试验是一项前瞻性、多中心、随机、对照试验。总共有 396 例 1-17 岁由革兰氏阳性菌引起的 cSSSI 儿童患者入组了此项研究。排除了基线时已知有菌血症、骨髓炎、心内膜炎和肺炎的患者。通过逐步法将患者分为 4 个年龄组，并根据年龄每日给予一次相应剂量的本品，共 14 天。评估的不同年龄组和剂量如下：接受 5 mg/kg 本品治疗的青少年（12-17 岁）（n = 113），接受 7 mg/kg 本品治疗的儿童（7-11 岁）（n = 113），接受 9 mg/kg 本品治疗的儿童（2-6 岁）（n = 125）和接受 10 mg/kg 本品治疗的婴儿（1-＜2 岁）（n = 45）。

患者按 2：1 比例随机接受本品或标准治疗（SOC）对照药物，包括万古霉素、克林霉素、或抗葡萄球菌的半合成青霉素（苯唑西林、萘夫西林或氯唑西林）的静脉治疗。经证实有临床改善后（不需要最低剂量静脉给药），患者可转为口服治疗。

本研究的主要目的是评估本品的安全性。在治疗结束（EOT，末次给药后 3 天）和治愈检测访视（TOC，末次给药后 7-14 天）时，根据症状缓解或改善判定其临床终点。以盲态的方式验证研究者观察的终点。在这 396 例随机入组本研究的受试者中，389 例受试者接受了本品或对照药物，并被纳入 ITT 人群。其中，257 例受试者随机进入治疗组，132 例患者随机进入对照组。约 95% 的受试者改用口服药物治疗。换药的平均日为第 4 天，其范围为第 1 天到第 14 天。在第 7-14 天最后一次给药（静脉和口服）（TOC 访视）后确定的治疗组和对照组的临床成功率分别为 88%（227/257）和 86%（114/132）。

2. 金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎

成人

本品对金黄色葡萄球菌菌血症的有效性通过一个随机、对照、多国家、多中心的开放试验证实。在此试验中，初次给药前连续两天的金黄色葡萄球菌血培养获得至少一次阳性结果的成年患者，无论其血样标本来源，随机分配到本品治疗（每 24 小时静脉给药 6 mg/kg）或标准治疗[每 4 小时静脉给药 2 g 抗葡萄球菌属半合成青霉素（萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林或氟氯西林）或每 12 小时静脉给予 1 g 万古霉素，均在前 4 天内每 8 小时静脉给予 1 mg/kg 庆大霉素]组。对照药组中 93% 的患者接受了中位时间 4 天的庆大霉素初始治疗，而本品治疗组仅有 1 人（＜1%）。排除有人工瓣膜、试验药初次给药后 4 天内不计划去清的血管内外源性物质、严重的中性粒细胞减少、已知骨髓炎、多种菌混合血流感染、肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 及肺炎的患者。

入组时，采用改良 Duke 标准（可能、确诊、或非心内膜炎）对患者罹患心内膜炎的可能性进行分类。随后在入组 5 天内进行超声心动图，包括经食管超声心动图（TEE）。对照药的选择基于金黄色葡萄球菌菌株对苯唑西林的敏感性。研究中治疗的疗程取决于研究者的临床诊断。由对治疗盲态的评定委员会，采用方案中规定的临床定义以及混合的主要有效性终点（临床及微生物学有效）在治愈检测访视时，进行最终诊断和对疗效检查的结果评估（末次给药后 6 周）。

共有 246 例（124 例本品，122 例对照药）年龄 ≥ 18 岁的金黄色葡萄球菌菌血症患者随机入组到位于美国和欧洲的 48 个研究中心。在 ITT 人群中，120 例患者接受了本品治疗，115 例患者接受对照药物治疗（62 例接受抗葡萄球菌属半合成青霉素，53 例接受万古霉素）。35 例以半合成青霉素治疗的患者在未确定金黄色葡萄球菌分离株敏感性的期间，在第 1-3 天接受了万古霉素给药。ITT 人群中 235 名患者的中位年龄为 53 岁（范围为 21-9）30/120（25%）本品治疗组和 35/115（32%）对照组的患者年龄 ≥ 65 岁。在 235 名 ITT 患者中，两组共有 141 人（60%）为男性，156 人（66%）为高加索人。此外，ITT 人群中 176 人（75%）有全身炎症反应综合症（SIRS），85 人（36%）在金黄色葡萄球菌菌血症发病前 30 天内进行了手术。89 名（38%）患有甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）菌血症。基于改良的 Duke 标准的入组诊断中，37 例（16%）确诊，144 例（61%）可能，以及 54 例（23%）无心内膜炎。按照评定委员会的判断，37 名入组确诊的心内膜炎患者中，最终诊断均为（100%）感染性心内膜炎，144 名入组诊断为可能的心内膜炎患者中，15 例（10%）最终诊断为感染性心内膜炎。54 名入组诊断为无心内膜炎的患者中，1 例（2%）最终诊断为感染性心内膜炎。

意向治疗人群，按照评定委员会的评价，共有 182 例菌血症和 53 例感染性心内膜炎，包括 35 例右侧心内膜炎和 18 例左侧心内膜炎。182 例菌血症的患者中，有 121 例为复杂性金黄色葡萄球菌菌血症。

复杂性菌血症定义为至少连续两天的血培养标本中分离出金黄色葡萄球菌，和/或感染灶迁移（涉及深部组织），以及患者按改良的 Duke 标准分类为无心内膜炎。单纯性菌血症定义为只在一天的血培养标本中分离出金黄色葡萄球菌，并且无假体材料感染，以及按改良的 Duke 标准分类为无心内膜炎。临床试验中使用的右侧感染心内膜炎（RIE）定义为，按照改良的 Duke 标准分类为确诊或可能的心内膜炎，超声心动图没有证据表明为素因性病理，或活动性二尖瓣/主动脉瓣受累。复杂性 RIE 包括无静脉注射毒品、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）血培养阳性、血清肌酐 ≥ 2.5 mg/dL、或有肺外感染病灶证据的患者。进行静脉注射毒品、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）血培养阳性、血清肌酐 ＜ 2.5 mg/dL、没有肺外感染病灶证据的患者则为单纯性 RIE。

本试验的综合主要有效性终点为：评定委员会在治愈检测访视（末次用药后 6 周）时评价的 ITT 及符合方案（PP）人群的有效率。评定委员会评价的 ITT 人群的总有效率在本品治疗的患者中为 44.2%（53/120），在对照药治疗的患者中为 41.7%（48/115）（差异 = 2.4%[95%CI，-10.2，15.1]）。PP 人群的总有效率在本品治疗的患者中为 54.4%（43/79），在对照药治疗的患者中为 53.3%（32/60）（差异 = 1.1%[95%CI，-15.6，17.8]）。

评定委员会的有效率见表 15。

18 例（18/120）本品组的患者和 19/116 例对照组的患者在试验期间死亡。其中包括 3/28 例本品治疗的和 8/26 例对照药治疗的心内膜炎患者，以及 15/92 例本品治疗的和 11/90 例对照药治疗的菌血症患者。在持续或复发金黄色葡萄球菌感染的患者中，8/19 例本品治疗的和 7/11 例对照药治疗的患者死亡。

总体上，本品和对照药组在金黄色葡萄球菌菌血症的清除时间上没有差异。MSSA 患者的中位清除时间为 4 天，MRSA 患者为 8 天。

评定委员会将 19/120（16%）例本品治疗的患者（12 例 MRSA、7 例 MSSA）和 11/115（10%）例对照药治疗的患者（9 例 MRSA 以万古霉素治疗，2 例 MSSA 以抗葡萄球菌属半合成青霉素治疗）评价为由于金黄色葡萄球菌感染持续或复发导致的治疗失败。在所有治疗失败的病例中，6 例本品治疗的患者和 1 例万古霉素治疗的患者由中心实验室在治疗期间或其后测得 MIC 升高（敏感性减低）。绝大多数金黄色葡萄球菌感染持续或复发而治疗失败的患者患有深在部位的感染且未接受必要的手术干预。

儿童菌血症患者（1-17 岁）：

金黄色葡萄球菌菌血症儿童患者临床试验是一项前瞻性、多中心、随机、对照试验，治疗年龄为 1-17 岁的儿童菌血症患者。排除了基线时已知有心内膜炎和肺炎的患者。通过逐步法将患者分为 3 个年龄组，并根据年龄每日给予一次相应剂量的本品，共 42 天。评估的不同年龄组和剂量如下：接受 7 mg/kg 本品治疗的青少年（12-17 岁）（n = 14），接受 9 mg/kg 本品治疗的儿童（7-11 岁）（n = 19），接受 12 mg/kg 本品治疗的儿童（2-6 岁）（n = 22）。没有 1-＜2 岁年龄的患者入组。

患者按 2：1 比例随机接受本品或标准治疗（SOC）对照药物，包括万古霉素、半合成青霉素、首次传代头孢菌素或克林霉素的静脉治疗。经证实有临床改善后（不需要最低剂量静脉给药），患者可转为口服治疗。

本研究的主要目的是评估本品的安全性。在治愈检测（TOC，末次给药后 7-14 天）时，根据症状缓解或改善判定其临床终点。以盲态的方式验证研究者观察的终点。

在这 82 例随机入组本研究的受试者中，81 例受试者接受了本品或对照药物，并被纳入安全性评价人群，并有 73 例在基线处被证明为金黄色葡萄球菌菌血症。其中，51 例受试者随机进入治疗组，22 例患者随机进入对照组。平均 IV 给药治疗时间为 12 天，范围从 1 到 44 天。48 例受试者改用口服药物治疗。平均口服治疗时间为 21 天。在第 7-14 天最后一次给药（静脉和口服）（TOC 访视）后确定的治疗组和对照药物组的临床成功率分别为 88%（45/51）和 77%（17/22）。

成年动物

动物研究表明，达托霉素的使用对骨骼肌有影响，但不引起心肌或平滑肌的变化。药物对骨骼肌的影响以微观变性/再生性变化和肌酸磷酸激酶（CPK）水平的可逆性升高为特征。在对大鼠和犬进行的重复给药研究中，最高给药剂量分别达 150 mg/kg/天和 100 mg/kg/天时未见明显的纤维变性和横纹肌溶解。当给药时间从 1 个月延长至 6 个月时，骨骼肌病的程度未见加重。严重程度呈剂量依赖性。所有的肌肉效应包括显微镜下的变化和停止给药后 30 天内完全逆转。

成年动物剂量高于与骨骼肌病相关的剂量时，药物对外周神经产生影响（以轴突变性为特征，并经常伴有膝反射、咽反射和痛觉的明显丧失）。以 40 mg/kg/天（为人用剂量 6 mg/kg q24 h 时的 C_max的 9 倍）开始给药后 2 周内，观察到犬的膝反射缺失，停药后 2 周内观察到有一定的临床改善。但 75 mg/kg 的剂量给药 1 个月时，8 只犬中有 7 只在 3 个月的恢复期内未能完全恢复膝反射反应。在对犬进行的 1 项单独研究中，以 75 和 100 mg/kg/天的剂量连续给药 2 周，停药后 6 个月可见轻微的残留组织学改变但周围神经功能得到明显恢复。

大鼠的组织分布研究表明，单次或多次给药后，达托霉素在肾脏中有分布，但似乎仅能极低程度地透过血脑屏障。

与成犬相同，7 周龄幼犬中达托霉素相关的靶器官为骨骼肌和神经。幼犬给药 28 天后，在比成年犬更低的达托霉素血液浓度下观察到对神经的影响。与成年犬相比，幼犬在给药 28 天后也显示达托霉素对脊神经和周围神经的作用。幼犬连续 14 天给予达托霉素 75 mg/kg/天，未见对神经的影响。

7 周龄幼犬连续 28 天给予达托霉素 50 mg/kg/天，在几只动物中观察到极轻微的周围神经和脊髓退行性改变，但未出现相应的临床症状。连续 28 天给予达托霉素 150 mg/kg/天，大多数动物周围神经和脊髓出现极轻微的退行性改变，并且骨骼肌出现极轻微至轻度退行性改变，伴随轻微至严重肌无力。经过 28 天的恢复期，显微镜检查显示骨骼肌和尺神经得到恢复，但 150 mg/kg/天剂量组中所有犬仍可见坐骨神经和脊髓的神经退变。

幼犬连续 28 天给予达托霉素（1 天 1 次），当 C_max达 417 μg/mL（比成年犬连续 28 天 1 天 1 次给予达托霉素时可见神经改变的 C_max（1308 μg/mL）低 3 倍）时显微镜可见神经组织改变。

与幼犬或成年犬相比，新生犬（4 至 31 日）对达托霉素相关的神经系统和/或肌肉系统反应更敏感。在新生犬中，神经系统和/或肌肉系统的不良反应相关 C_max比幼犬约低 3 倍，比成年犬的 C_max低 9 倍（给药 28 天）。新生犬给予达托霉素 25 mg/kg/天（C_max和 AUC_inf值分别为 147 μg/mL 和 717 μg•h/mL，分别为成年人按 6 mg/kg/天剂量给药时 C_max和 AUC 的 1.6 和 1.0 倍），可见轻微的抽搐症状和 1 例肌肉僵硬，但未见对体重产生影响。这些影响在停药 28 天内恢复。

新生犬给予达托霉素 50 和 75 mg/kg/天的较高剂量时（C_max和 AUC_inf值分别为 ≥ 321 μg/mL 和 ≥ 1470 μg•h/mL），可见明显的抽搐症状、四肢肌肉僵硬和四肢功能受损。由于体重和全身状况的下降，到出生后第 19 天时， ≥ 50 mg/kg/天的剂量组需提前停药。

在任何剂量下，组织病理学均未见周围和中枢神经系统、骨骼肌或其他组织中出现达托霉素相关的任何变化。

在给予达托霉素 10 mg/kg/天（NOAEL）的犬中未观察到不良反应，改剂量下的 C_max和 AUC_inf值分别为 62 μg/mL 和 247 μg•h/mL（分别为成年人按 6 mg/kg/天剂量给药时 C_max和 AUC 的 0.6 和 0.4 倍）

遗传毒性

本品 Ames 试验、哺乳动物细胞基因突变试验、中国仓鼠卵细胞染色体畸变试验、体内微核试验、体外 DNA 修复试验和中国仓鼠体内染色体交换试验中均未发现致突变或致畸变倾向。

生殖毒性 

静脉给予达托霉素高达 150 mg/kg/天时，基于 AUC 值估计，约为人体暴露量的 9 倍，不影响雌性或雄性大鼠的受精和生育能力。

在大鼠和家兔体内进行了生殖和致畸作用研究，给药剂量达 75 mg/kg（按照体表面积计算，此剂量分别为人用剂量 6 mg/kg 的 2 倍和 4 倍），未见达托霉素对妊娠或胚胎发育影响的证据。然而，在孕妇中尚没有充分和严格的对照试验。由于动物的生殖研究不一定能够预测人体反应，因此，只有在潜在益处超过可能风险的情况下才可在妊娠期间使用达托霉素。

致癌性 

未进行动物的长期致癌性研究以评价达托霉素的致癌倾向。