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Rx医保乙类

百悦泽（泽布替尼胶囊）

Zanubrutinib Capsules

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2020年6月2日|修改日期：2024年5月13日

成份

本品活性成份为泽布替尼。

化学名称：(S)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶基)]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

化学结构式：

分子式：C₂₇H₂₉N₅O₃

分子量：471.55

辅料：微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁。胶囊壳中含有明胶和二氧化钛。

规格

80 mg。

适应症

本品单药适用于：1....登录

用法用量

本品须在有血液系统肿...登录

禁忌

本品禁用于已经对泽布替尼或辅料超敏（如速发过敏和类速发过敏反应）的患者。

注意事项

出血在接受本品单药治...登录

药理作用

泽布替尼是布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）选择性抑制剂，通过共价结合 BTK 蛋白 481 位点半胱氨酸从而抑制其 223 位点酪氨酸磷酸化，进而抑制 BTK 活性。BTK 是 B 细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，在 B 细胞增殖、凋亡、分化和发育过程中发挥重要作用。体内试验显示，泽布替尼呈剂量依赖性地抑制 Rec-1 套细胞淋巴瘤细胞、TMD-8 弥漫大 B 淋巴瘤细胞的生长。

【临床药理】

作用机制

泽布替尼是布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）选择性抑制剂，通过共价结合 BTK 蛋白 481 位点半胱氨酸从而抑制其 223 位点酪氨酸磷酸化，进而抑制 BTK 活性。BTK 是 B 细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，在 B 细胞增殖、凋亡、分化和发育过程中发挥重要作用。在非临床研究中，泽布替尼可抑制恶性 B 细胞增殖和肿瘤生长（参见【药理毒理】药理作用部分）。

药效学

外周血单个核细胞和淋巴结活检中的 BTK 结合率

B 细胞恶性肿瘤患者中，在每日总剂量 320 mg 下，外周血单个核细胞中的稳态 BTK 结合率中位值在 24 小时内维持在 100%。在推荐剂量（160 mg，每日两次）下，淋巴结活检中的稳态 BTK 结合率的中位值为 100%。

对 QT/QTc 间期和心脏电生理学的影响

在推荐剂量（160 mg，每日两次）下，泽布替尼对 QTc 间期无临床相关影响。在 1.5 倍最大推荐剂量（480 mg）单次给药后，泽布替尼不会引起具有临床相关影响的 QT 间期延长（即 ≥ 10msec）。

药代动力学

本品在 40 至 320 mg 的剂量范围内血浆暴露量（C_max和 AUC）与剂量基本成比例。160 mg 每日两次给药后，泽布替尼的稳态 AUC（AUC_{0-24 h}）和稳态 C_max的几何平均值（%CV）分别为 2099（42%）ng·h/mL 和 299（56%）ng/mL。重复给药后全身蓄积有限。

吸收

泽布替尼口服吸收的中位 T_max为 2 小时。健康人服用高脂餐（约 1000 卡路里，其中 50% 来源于脂肪）对泽布替尼的 AUC 或 C_max没有显著临床影响。

分布

泽布替尼与人血浆蛋白的结合率约为 94%，全血-血浆浓度比为 0.7-0.8。160 mg 每日两次给药后，泽布替尼的稳态终末期表观分布容积（V_z/F）的几何平均值（%CV）为 522（71%）L。

代谢

代谢是泽布替尼的主要消除途径。它主要通过细胞色素 P450（CYP）3A 被代谢为几种代谢物。体循环中没有主要活性代谢物。

消除

单次口服 160 mg 泽布替尼后，泽布替尼的平均终末消除半衰期（t_1/2）约为 2 至 4 小时。160 mg 每日两次给药后，泽布替尼的表观口服清除率（CL/F）的几何平均值（%CV）为 128（61%）L/h。

泽布替尼主要通过粪便排泄。健康人单次口服放射性标记的泽布替尼后，95% 的放射活性在 264 小时内排泄，其中有大约 87% 通过粪便排泄，8% 通过尿液排泄。在尿液中泽布替尼原型药占总剂量的 1% 以下，其余的排泄形式为代谢物。在粪便中泽布替尼原型药为主要药物相关成份，约占总剂量的 38%。

特殊人群

年龄、性别和种族因素

年龄、性别和种族因素对泽布替尼药代动力学的影响不具有临床意义。在中国受试者中泽布替尼的药代动力学特征与非中国受试者没有显著临床差异。

肾损伤患者

泽布替尼的经肾消除量较少（约 8% 经尿液排泄）。基于群体药代动力学分析结果，泽布替尼在轻度和中度肾损伤患者（肌酐清除率>30 mL/min）的药代动力学特征与肾功能正常患者没有显著临床差异。未在重度肾损伤患者或需要透析的肾损伤患者中评估泽布替尼的药代动力学特征。

肝损伤患者

泽布替尼在肝脏中代谢。与肝功能正常的受试者相比，轻度（Child-Pugh A 级）、中度（Child-Pugh B 级）和重度（Child-Pugh C 级）肝损伤患者中血浆总泽布替尼暴露量（AUC）分别升高 11%、21% 和 60%，游离泽布替尼暴露量分别升高 23%、43% 和 194%。肝损伤患者用药剂量调整参见【用法用量】。

药物相互作用

CYP3A 抑制剂对泽布替尼的影响

当泽布替尼与多次给药的强效 CYP3A 抑制剂伊曲康唑（200 mg）联合使用（健康受试者）时，泽布替尼的 C_max升高 2.6 倍，AUC_0-∞升高 3.8 倍。当泽布替尼与多次给药的强效 CYP3A 抑制剂伏立康唑和克拉霉素联合使用（B 细胞恶性肿瘤患者）时，泽布替尼的剂量标准化 AUC_{0-24 h}分别增加 3.30 倍和 1.92 倍，剂量标准化 C_max分别增加 3.29 倍和 2.01 倍。当泽布替尼与多次给药的中效 CYP3A 抑制剂氟康唑和地尔硫䓬联合使用（B 细胞恶性肿瘤患者）时，泽布替尼的剂量标准化 AUC_{0-24 h}分别增加 1.88 倍和 1.62 倍，剂量标准化 C_max分别增加 1.81 倍和 1.62 倍。基于生理药代动力学模型（PBPK）模拟结果，当泽布替尼与多次给药的中效 CYP3A 抑制剂氟康唑（200 mg）、氟康唑（400 mg）、地尔硫草（60 mg）、红霉素（500 mg）联合使用时，泽布替尼的 C_max分别升高 1.8 倍、2.7 倍、1.5 倍和 2.8 倍，AUC 分别升高 1.8 倍、2.8 倍、1.6 倍和 3.2 倍。泽布替尼治疗期间应避免摄入葡萄柚或塞维利亚橙，因为这些食物含有 CYP3A 抑制剂。

CYP3A 诱导剂对泽布替尼的影响

当泽布替尼与多次给药的强效 CYP3A 诱导剂利福平（600 mg）联合使用时，泽布替尼的 C_max降低约 92%，AUC 降低约 93%。当泽布替尼与多次给药的中效 CYP3A 诱导剂利福布汀（300 mg）联合使用时，泽布替尼的 C_max降低约 48%，AUC 降低约 44%。PBPK 模拟结果表明当泽布替尼与多次给药的中效 CYP3A 诱导剂依非韦伦（600 mg）联合使用时，泽布替尼的 C_max降低约 58%，AUC 降低约 60%。

抑制胃酸分泌药物对泽布替尼的影响

与抑制胃酸分泌药物（质子泵抑制剂、H2 受体拮抗剂）联合使用时，未观察到泽布替尼药代动力学有显著临床差异。

泽布替尼对 CYP 底物的影响

与多次给药的泽布替尼联合使用时，咪达唑仑（CYP3A 底物）的 C_max降低 30%、AUC 降低 47%，奥美拉唑（CYP2C19 底物）的 C_max降低 20%、AUC 降低 36%。与泽布替尼联合使用时，未观察到华法林（CYP2C9 底物）或罗格列酮（CYP2C8 底物）的药代动力学有显著临床差异。体外数据表明，泽布替尼是 CYP2B6 的弱诱导剂。基于体外数据和 PBPK 模拟结果，在泽布替尼临床相关浓度下预计不会与 CYP2B6 底物发生相互作用。

泽布替尼对转运蛋白底物的影响

与多次给药的泽布替尼联合使用时，地高辛（P-gp 底物）的 C_max升高 34%、AUC 升高 11%。与泽布替尼联合使用时，未观察到瑞舒伐他汀（BCRP 底物）的药代动力学有显著临床差异。体外数据表明，泽布替尼不会抑制肝摄取转运蛋白（OATPIB1 和 OATP1B3）或肾摄取转运蛋白（OAT1、OAT3 和 OCT2）。

临床试验

套细胞淋巴瘤（MCL）

BGB-3111-206

一项在中国开展的开放、多中心、单臂、2 期临床试验（BGB-3111-206）中，对泽布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的 MCL 患者的安全性和有效性进行了评价。共纳入 86 例复发/难治性 MCL 中国患者，中位年龄为 61 岁（范围：34-75 岁），77.9% 为男性。自确定诊断后的平均时间为 36 月，接受既往治疗的中位线数为 2 线（范围：1-4 线）。大多数患者疾病分期为 III/IV 期（16.3% 为 III 期，74.4% 为 IV 期）；83.7% 的患者具有中/高风险 MIPI-b 评分，52.3% 的患者为难治性疾病，45.3% 的患者伴有骨髓受累，70.9% 的患者有结外病灶。

入组患者接受本品每次 160 mg，每日两次口服。中位随访时间为 18.4 月（范围：0.3-23.5 月）。由独立审查委员会（IRC）基于 PET-CT 根据修订的恶性淋巴瘤缓解标准评估的疗效结果参见表 5。

基于上述 2 期单臂临床试验的结果附条件批准本适应症。该适应症的常规批准将取决于正在进行的确证性试验证实本品的临床获益。

35.3 个月随访的最终分析

研究 BGB-3111-206 中位随访时间为 35.3 个月时，由研究者评估的总体缓解率为 83.7%（95% 置信区间：74.2%-90.8%），完全缓解率为 77.9%（95% 置信区间：67.7%-86.1%），中位缓解持续时间未达到（95% 置信区间：24.9 个月-未达到）。中位无进展生存期 33.0 个月（95% 置信区间：19.4 个月-未达到），36 个月总生存率为 74.8%（95% 置信区间：63.7%-83.0%）。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）

一项单臂试验和一项随机对照试验证实了泽布替尼治疗 CLL/SLL 患者的疗效。

BGB-3111-205

一项在中国开展的开放、多中心、单臂、2 期临床试验（BGB-3111-205）中，对泽布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的 CLL/SLL 患者的安全性和有效性进行了评价。共纳入 91 例确诊为复发/难治性 CLL/SLL 中国患者，90.1% 为 CLL 患者，9.9% 为 SLL 患者；中位年龄为 61 岁（范围：35-87 岁），57.1% 为男性；44.0% 患者存在至少 1 个最长径 ≥ 5 cm 的病灶，9.9% 患者存在长径 ≥ 10 cm 的病灶。22.0% 的患者存在 11q 缺失，24.2% 存在 17p 缺失或 TP53 突变，56.0% 伴有未突变的 IGHV。接受既往治疗的中位线数为 1 线（范围：1-9 线），79.1% 的患者末次治疗评估为难治。

入组患者接受本品每次 160 mg，每日两次口服；中位随访时间 15.1 月（范围：0.8-21.2 月）；由 IRC 根据修订的 IWCLL 指导原则（2008）和恶性淋巴瘤缓解标准修订版对 CLL 患者和 SLL 患者进行肿瘤缓解评估的疗效结果见表 6。

另有 22.0% 患者获得伴有淋巴细胞增多的部分缓解。

伴 17p 缺失的患者治疗后的缓解率（包括伴有淋巴细胞增多的部分缓解）为 88.2%（95% 置信区间：63.6%-98.5%）。

34 个月随访的最终分析

中位随访时间为 34 个月（范围：0.8-41.4 个月）时，由 IRC 根据修订的 IWCLL 指导原则（2008）和恶性淋巴瘤缓解标准修订版对 CLL 患者和 SLL 患者进行肿瘤缓解评估的疗效结果见表 7。

表 7. 复发/难治性 CLL/SLL 患者疗效结果（中位随访时间 34 个月）

研究结束时，另有 12.1% 患者最佳总体缓解为伴有淋巴细胞增多的部分缓解。

BGB-3111-304

一项在全球开展的随机、开放、多中心 3 期临床试验（BGB-3111-304）中，对泽布替尼对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）治疗初治的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者的有效性和安全性进行了评价。共纳入 479 例无 17p 缺失的初治 CLL/SLL 患者（CLL-439 例，SLL-40 例），按照 1：1 比例随机分配接受泽布替尼（n = 241）或苯达莫司汀联合利妥昔单抗（n = 238）治疗。

入组患者中位年龄为 70 岁（范围：35-87 岁），62.2% 为男性，白人占 89.1%，基线时，92.7% 的患者 ECOG 体能状态评分为 0 或 1，18.6% 患者有 11q 缺失，51.4% 患者 IGHV 未突变。

入组患者接受泽布替尼每次 160 mg，每日两次口服，直到疾病进展或出现不可接受的毒性；或接受 BR 给药最多 6 个周期（28 天 1 周期）。苯达莫司汀在每个周期的前 2 天以 90 mg/m²/d 的剂量静脉给药，利妥昔单抗第 1 周期剂量为 375 mg/m²，第 2-6 周期剂量为 500 mg/m²。疗效结果由 IRC 根据修订的 IWCLL 指导原则（2008）评估 CLL 和恶性淋巴瘤缓解标准修订版（Lugano2014）评估 SLL。截至数据截止日期 2021 年 5 月 7 日的期中分析，中位随访持续时间为 25.0 个月（范围：0.0-41.4 个月）。24 个月时无进展生存率在泽布替尼组为 85.5%，BR 组为 69.5%。无进展生存期的风险比（泽布替尼组 vsBR 组）为 0.42（95% 置信区间：0.28-0.63），具有统计学意义。疗效结果见表 8，无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线见图 1。

泽布替尼组另有 1.2% 患者最佳总体缓解为伴有淋巴细胞增多的部分缓解。

图 1. CLL/SLL 患者经 IRC 评估的无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线（意向性治疗人群）

304 研究的主队列之外纳入了 110 例伴有 17p 缺失的初治 CLL/SLL 患者，均接受泽布替尼单药治疗。中位随访持续时间为 27.9 个月（范围：1.0-38.8 个月）时，最佳总体缓解为部分缓解或更佳缓解的患者比例为 88.2%（95% 置信区间：80.6-93.6），另有 1.8% 的患者获得伴淋巴细胞增多的部分缓解，中位缓解持续时间未达到，24 个月时无进展生存率为 88.9%（95% 置信区间：81.3-93.6）。

华氏巨球蛋白血症（WM）

一项单臂试验和一项随机对照试验证实了泽布替尼治疗 WM 患者的疗效。

BGB-3111-210

一项在中国开展的开放、多中心、单臂 2 期临床试验（BGB-3111-210）对泽布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的 WM 患者的安全性和有效性进行了评价。共入组了 44 例中国患者且均至少接受过一次本品治疗。本研究患者的中位年龄为 65 岁（范围：41-83 岁）。43.2% 的总人群>65 岁。27 例患者（61.4%）为男性。自疾病进展至首次研究药物治疗的中位时间相对较短，为 1.22 年。根据 WM 国际预后评分系统，20 例患者（45.5%）在研究入组时被评估为高危患者。患者有贫血倾向，中位血红蛋白水平为 98 g/L 并且 72.7% 的患者在基线时患有髓外疾病。既往全身治疗中位方案数为 2。70.5% 的患者在既往最后一次全身治疗中未能实现轻微缓解或更好的缓解。

入组患者接受本品每次 160 mg，每日两次口服。中位随访时间为 14.9 个月（范围：3.2-20.2 个月）。由 IRC 根据修订的 Owen2013 评估的有效性结果见表 9。

BGB-3111-302

一项在全球开展的随机、开放、多中心 3 期临床试验（BGB-3111-302）对泽布替尼对比伊布替尼治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的有效性和安全性进行了评价。年龄满 18 岁且由临床和组织学明确诊断为复发/难治性 WM 患者，或治疗医师认为不适合标准化学免疫治疗方案的初治患者符合条件。患者必须符合至少一项由第七届华氏巨球蛋白血症国际研讨会（IWWM）共识小组制定的治疗标准，且具有可测量疾病，定义为血清 IgM 水平>0.5 g/dL。

队列 1

队列 1 纳入伴有MYD88突变（MYD88^MUT）的 WM 患者（n = 201），以 1：1 的比例随机接受泽布替尼 160 mg 每日两次（A 组）或伊布替尼 420 mg 每日一次（B 组）给药，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

队列 1 的中位年龄为 70 岁（范围：38-90 岁），27.9% 的患者>75 岁（伊布替尼组 22.2%，泽布替尼组 33.3%），66.7% 为男性，91.0% 为高加索人。入组研究时，使用血清蛋白电泳（SPEP）测定的 M 蛋白推导出的国际预后评分系统（IPSS）评分为高危的患者如下：伊布替尼组 44.4% 的患者和泽布替尼组 46.1% 的患者。93.5% 的患者基线 ECOG 体能状态评分为 0 或 1，6.5% 的患者基线 ECOG 体能状态评分为 2.164 例患者患有复发或难治性疾病；中位既往治疗线数为 1 线（范围：1-8）。距初次诊断的中位时间为 4.6 年。74 例（36.8%）患者的 IgM 水平 ≥ 40 g/L。

主要结局指标为完全缓解（CR）或非常好的部分缓解（VGPR）率，IRC 根据修订的第六次 IWWM 缓解标准进行评估。队列 1 的次要终点包括主要缓解率（MRR）、缓解持续时间、研究者确定的 CR 或 VGPR 率、无进展生存期（PFS）、引发治疗症状的缓解和针对骨髓累及和髓外疾病的抗淋巴瘤效果。接受伊布替尼治疗患者的中位随访时间为 19.4 个月（范围：0.5-31.1 个月），接受泽布替尼治疗患者的中位随访时间为 19.5 个月（范围：0.4-31.2 个月）。疗效结果见表 10。

在接受泽布替尼的各亚组患者（包括MYD88^WT患者）中均观察到缓解。

根据 IRC 的总体综合评估，在队列 1 的总体人群中，伊布替尼和泽布替尼治疗组第 12 个月无进展生存率分别为 87.2% 和 89.7%，第 18 个月时分别为 83.8% 和 85.0%。

队列 2

队列 2 纳入通过基因测序发现携带野生型MYD88（MYD88^WT）的受试者（估计约 10% 的入组受试者携带）（n = 26），接受泽布替尼 160 mg 每日两次给药。此外，MYD88突变状态缺失或不确定的患者（n = 2）入组队列 2。

中位年龄为 72 岁（范围：39-87 岁），42.9% 的患者>75 岁，50% 为男性，96.4% 为高加索人。入组研究时，42.9% 的患者 IPSS 为高危（使用 SPEP 测定的 M 蛋白推导）。85.7% 的患者的基线 ECOG 体能状态评分为 0 或 1，14.3% 的患者基线 ECOG 体能状态评分为 2。队列 2 的 28 例患者中有 23 例患有复发或难治性疾病，中位既往治疗线数为 1 线（范围：1-5）。距初次诊断的中位时间略短于队列 1（中位数：3.7 年 vs4.6 年）。队列 2 中有 8 例（28.6%）患者的 IgM 水平 ≥ 40 g/L。

IRC 或研究者评估的最佳总体缓解为 VGPR 或 CR 的比率为 26.9%，IRC 评估的主要缓解率为 50.0%，研究者评估的主要缓解率为 53.8%。根据 IRC 的总体综合评估，12 个月和 18 个月时无进展生存率分别为 72.4% 和 68.1%。

滤泡性淋巴瘤（FL）

BGB-3111-212

一项在全球开展的随机、开放、多中心 2 期临床试验（BGB-3111-212）中，对泽布替尼与奥妥珠单抗联合治疗在既往接受过至少二线系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者中的有效性和安全性进行了评价。共纳入 217 例复发或难治性 FL 患者（其中中国患者 33 例），按照 2：1 的比例随机分配至接受泽布替尼 160 mg（口服给药，每日两次）联合奥妥珠单抗 1000 mg（静脉给药）（n = 145）或接受奥妥珠单抗单药治疗（n = 72）。

两个治疗组的基线人口统计学和疾病特征大体均衡。中位年龄为 64 岁（范围：31-88 岁），49.8% 为男性，64.1% 为白种人。47% 的患者的年龄>65 岁。大多数患者（97.2%）的基线 ECOG 体能状态评分为 0 或 1。

大多数患者的滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）风险为中危或高危（172 例患者[79.3%]），Ann Arbor 分期为 III 期或 IV 期（179 例患者[82.5%]）。88 例患者（40.6%）患有大包块疾病（定义为>1 个基线靶病灶测量直径 ≥ 5 cm）。

既往抗肿瘤治疗线数的中位值为 3 线（范围：2-11 线）。总计 217 例患者既往接受过至少 2 线治疗，所有患者均接受过利妥昔单抗治疗，其中有 59 例（27.2%）既往接受过>3 线治疗。114 例患者（52.5%）为利妥昔单抗难治性疾病。

主要有效性终点是由独立中心审查根据 Lugano 2014 标准评估确定的总缓解率（定义为部分缓解或更佳）。中位随访时间为 20.2 个月（范围：0.1-46.6 个月）时，独立中心审查的疗效结果见表 11 和图 2。研究者评估的泽布替尼与奥妥珠单抗联合治疗组和奥妥珠单抗单药治疗组的总缓解率分别为 68.3%（95% 置信区间：60-75.7）和 43.1%（95% 置信区间：31.4-55.3），与独立中心审查评估确定的总缓解率相当。

总缓解率：CR + PR，CR：完全缓解，PR：部分缓解
缩略语：NE = 无法估计。
a 使用 Clopper-Pearson 法计算。
b 使用 Cochran-Mantel-Haenszel 法，根据 IRT 中患者利妥昔单抗难治状态、既往治疗线数和地理区域进行分层。
c 使用 Kaplan-Meier 法估计中位数；使用 Brookmeyer 和 Crowley 法估计 95% 置信区间。
d 使用 Kaplan-Meier 法估计缓解持续时间无事件率，使用 Greenwood 公式估计 95% 置信区间。

图 2. 独立中心审查评估的无进展生存期的 Kaplan-Meier 图（意向性治疗人群）

泽布替尼与奥妥珠单抗联合治疗组和奥妥珠单抗单药治疗组的中位总生存期分别为未达到（95% 置信区间：NE，NE）和 34.6 个月（95% 置信区间：29.3，NE），18 个月时总生存率分别为 84.6%（95% 置信区间：77.1-89.8）和 73.5%（95% 置信区间：60.7-82.7）。

基于上述临床试验的总体缓解率结果附条件批准 FL 适应症，常规批准将取决于确证性随机对照临床试验结果。

毒理研究

一般毒性

大鼠 1 个月重复给药毒性试验中，主要毒性靶器官为胰腺、皮肤、脾脏、前列腺、子宫和大肠，最大耐受剂量（MTD）为 500 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 160 mg/次[BID]的 61 倍[雌]和 34 倍[雄]）；大鼠 13 周重复给药毒性试验中，主要毒性靶器官为胰腺、肺脏，MTD 为 300 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 160 mg/次[BID]的 46 倍[雌]和 16 倍[雄]）；大鼠 26 周重复给药毒性试验中，主要毒性靶器官为胰腺、肺脏、骨骼肌，MTD 为 300 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 160 mg/次[BID]的 42 倍[雌]和 25 倍[雄]）。犬 1 个月重复给药毒性试验中，可见脾脏淋巴细胞减少，MTD 为 100 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 160 mg/次[BID]的 18 倍）；犬 13 周重复给药毒性试验中，可见脾脏、肠系膜淋巴结、下颌淋巴结的淋巴细胞减少，MTD 为 100 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 160 mg/次[BID]的 15.5 倍）；犬 39 周重复给药毒性试验中，可见粪便异常、眼结膜充血、胃肠道相关淋巴组织的淋巴细胞减少或噬红细胞增多，MTD 为 100 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 160 mg/次[BID]的 19 倍）。

遗传毒性

泽布替尼 Ames 试验、哺乳动物（CHO）细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

SD 大鼠经口给予泽布替尼 30、100、300 mg/kg/天，高剂量组（以体表面积计，约为人推荐剂量 160 mg/次[BID]的 9 倍）畸形精子发生率以及着床后丢失率高于对照组。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官形成期经口给予泽布替尼 30、75、150 mg/kg/天（以 AUC 计，分别约为人推荐剂量 160 mg/次[BID]的 5、16、21 倍），各剂量组均可见心脏畸形（2 或 3 腔）：妊娠兔干器官形成期经口给予泽布替尼 30、70、150 mg/kg/天，低、中剂量组流产发生率高于对照组（以 AUC 计，低剂量约为人推荐剂量 160 mg/次[BID]的 10 倍），高剂量组（以 AUC 计，高剂量约为人推荐剂量 160 mg/次[BID]的 33 倍）着床后丢失率高于对照组。

围产期毒性试验中，妊娠大鼠于围产期经口给予泽布替尼 30、75、150 mg/kg/天（以体表面积计，分别约为人推荐剂量 160 mg/次[BID]的 0.9、2.4、4.8 倍），中、高剂量组的 F1 代离乳前体重偏低；各剂量组 F1 代均可见药物相关的眼异常改变，包括：散瞳后瞳孔未散开或未完全散开，多伴有中等大及以上核性白内障、眼内结构无法检查或眼底不清楚、小的多点状角膜浑浊，提示眼内有炎症反应，并影响眼内多个组织；F1 代少数动物可见发生率较低（单眼发病）的虹膜粘连、瞳孔残膜、前房积血、角膜新生血管、眼睛变大或变小、晶体脱位、视网膜出血、虹膜充血、角膜色素沉积，不能排除与药物不相关； ≥ 75 mg/kg/天组的 FO 代出现与药物相关的短暂的、轻度的流涎、嘴唇肿胀及红/棕色鼻周围异物。

致癌性

泽布替尼尚未开展致癌性研究。

上市许可持有人

百济神州（苏州）生物科技有限公司

生产企业

百济神州（苏州）生物科技有限公司

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