益适纯（依折麦布片）

10 mg。

对本品任何成份过敏者。

本品与 HMG-CoA 还原酶抑制剂联合应用，禁用于活动性肝病，或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者。

所有 HMG-CoA 还原酶抑制剂被限制用于怀孕及哺乳期妇女。当本品与此类药物联合用于有潜在分娩可能性的妇女时，应参考 HMG-CoA 还原酶抑制剂产品说明书（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

依折麦布通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平。目前已表明依折麦布的分子靶点为甾醇载体 Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1），这种载体与胆固醇和植物甾醇的肠内吸收有关。依折麦布附着在小肠绒毛上皮的刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。

吸收

口服后，依折麦布被迅速吸收，并广泛结合成具药理活性的酚化葡萄糖苷酸（依折麦布-葡萄糖苷酸）。依折麦布-葡萄糖苷酸结合物在服药后 1-2 小时内达到平均血浆峰浓度（C_max），而依折麦布则在 4-12 小时出现平均血浆峰浓度。因依折麦布不溶于注射用水性介质中，故无法测得其绝对生物利用度。

依折麦布 10 mg 同食物（高脂或无脂饮食）一起服用不影响其口服生物利用度。本品可以与食物一起或分开服用。

分布

依折麦布及依折麦布-葡萄糖苷酸结合物与血浆蛋白结合率分别为 99.7% 及 88-92%。

代谢

依折麦布主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合（II 相反应），并随后由胆汁及肾脏排出。在所有研究过的种属中，有极小量依折麦布进行氧化代谢（I 相反应）。依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物是血浆中检测到的主要药物衍生物，分别占血浆中总药物浓度的 10-20% 和 80-90%。血浆中依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物的清除较为缓慢，提示有明显肠肝循环。依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物的半衰期约为 22 小时。

清除

受试者口服¹⁴C-依折麦布（20 mg）后，总依折麦布约占血浆总放射性的 93%。在 10 天的收集期内，从粪便和尿液中分别约可回收服用放射性的 78% 和 11%。48 小时后，血浆中检测不到放射性。

肝功能不全

轻度肝功能不全患者（Child-Pugh 评分 5 或 6）服用单剂量依折麦布 10 mg 后，总依折麦布 AUC 较正常人群增加约 1.7 倍。在对中度肝功能不全（Child-Pugh 评分 7-9）的患者进行的为期 14 天的多次给药研究中，患者每天服用本品 10 mg，在第 1 天及第 14 天总依折麦布的 AUC 较正常人群高出 4 倍。轻度肝功能不全患者无需调整用药剂量。依折麦布暴露量增加对中度和重度肝功能不全（Child-Pugh 评分 ＞ 9）患者的影响尚未明确，不推荐依折麦布用于这些患者。（参见[禁忌症]及[注意事项]，肝功能不全。）

肾功能不全

严重肾功能不全（n = 8；平均 CrCl ≤ 30 mL/min/1.73m²）患者单剂量应用依折麦布 10 mg 后，其总依折麦布 AUC 较正常人（n = 9）增加 1.5 倍，但结果无临床意义。因此肾功能不全患者无须调整剂量。

但该研究中的一名患者（肾移植多种药物治疗，包括环孢菌素）的总依折麦布暴露量为正常人 12 倍。

性别

女性总依折麦布血浆浓度较男性轻度升高（升高值 ＜ 20%）。男性和女性患者用药安全性及用药后 LDL-C 降低程度相近。故不需要根据性别调整剂量。

种族

根据一项药代动力学荟萃分析，本品在黑人和白人中的药代动力学无差异。

儿科人群

儿童的药代动力学数据。

依折麦布在 ≥ 6 岁的儿童和成人之间药代动力学参数相似。尚无年龄<6 岁儿童的药代动力学数据。

老年

老年人（ ≥ 65 岁）依折麦布血桨浓度比年轻人（18-45 岁）高约 2 倍。用依折麦布治疗的老年受试着和年轻受试着的 LDL-C 降低和安全性相似。因此，老年人不需要调整剂量。

联合用药的药代动力学

在对 12 名健康成年男性进行的“鸡尾酒”研究中，ZETIA 对已知通过细胞色素 P450（1A2、2D6、2D8/9 和 3A4）代谢的一系列探针药物（咖啡因、石美沙芬、甲苯磺丁脲和静脉注射咪达唑仑）无显着影响。这表明依折麦布既不是这些细胞色素 P450 同工酶的抑制剂，也不是其诱导剂，并且依折麦布不太可能影响通过这些酶代谢的药物的代谢。

 

*基于 10 mg 的依折麦布剂量计算

†肾移植术后患者的肾功能轻度受损或正常。在另一项研究中，接受包括些孢菌奉在内多种药物治疗的伴有严重肾功能不全（肌酐清除率为 13.2 mL/min/1.73m²）的肾移植与健康受试者相比，对总依折麦布的暴露量是后者的 12 倍。

§参见药物相互作用。

§supralow，20 mL

 

^·参见药物相互作用。

国外临床研究资料显示： 

原发性高胆固醇血症 

单独用药 

在两项多中心、双盲、安慰剂对照、为期 12 周的研究中，1719 名原发性高胆固醇血症患者接受本品每天 10 mg 治疗，本品显著降低 TC、LDL-C、Apo B 和 TG，并增加 HDL-C（见表 1）。在不同年龄、性别、种族和基线 LDL-C 水平的患者中，LDL-C 降低具有一致性。本品对脂溶维生素 A、D、E 的血浆浓度无影响，对凝血酶原时间无影响，不影响肾上腺皮质类固醇的生成。 

^a对 TG，为与基线值比较变化量 % 的中位数。 

本品与他汀类联合用药 

本品与他汀类起始联合 

在 4 项多中心、双盲、安慰剂对照、为期 12 周的研究中，1187 名原发性高胆固醇血症患者接受每天单独应用本品 10 mg 治疗或联合应用不同剂量的阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀治疗。联合治疗组患者额外增加的 LDL-C 降低效应与他汀类药物的种类和剂量无关。本品与最小剂量他汀类药物联合降低 LDL-C 的作用优于大剂量单独应用他汀类药物（见表 2）。 

本品与他汀类药物联合应用的总体分析中，本品对 TC，Apo B，TG 均有降低作用，而对 HDL-C 有升高作用（表 3）。 

^a对 TG，为变化量 % 的中位数。 

在应用他汀类药物治疗过程中加入本品 

在一项多中心、双盲、安慰剂对照为期 8 周的临床研究中，769 名原发性高胆固醇血症患者正在接受他汀单药治疗，但尚未达到 NCEP 指定的 LDL-C 水平（100 至 160 mg/dl，根据基线水平），之后随机加服本品或安慰剂。 

在基线他汀治疗未达到 LDL-C 目标值的患者中（约 82%），研究终点 LDL-C 达标患者的比例在本品组及安慰剂组分别为 72% 和 19%。 

此研究表明，在应用他汀类药物治疗过程中联合本品可显著降低血浆 TC、LDL-C、Apo B 和 TG，升高 HDL-C（见表 4）。本品与各种他汀类药物联合降低 LDL-C 的效果相近。 

^a应用各种他汀的患者比例：40% 阿托伐他汀，31% 辛伐他汀，29% 其他（普伐他汀，氟伐他汀，西立伐他汀，洛伐他汀）

^b与基线值比较 TG 变化 % 中位数。 

^c与基线值相比较的 LDL-C 变化（他汀类药物 + 本品组的基线 LDL-C 为 138 mg/dl，他汀类药物 + 安慰剂组的基线 LDL-C 为 139 mg/dl）

在一项多中心、双盲、安慰剂对照、为期 14 周的研究中，621 位正在服用阿托伐他汀且 LDL-C 大于 130 mg/dl 的原发性高胆固醇血症患者被随机分为两组，一组接受每天阿托伐他汀 20 mg 治疗，另一组接受每天阿托伐他汀 10 mg + 本品 10 mg 的治疗。在 LDL-C 未达标患者中（LDL-C＜100 mg/dl），阿托伐他汀单药治疗的患者可将剂量提高至 80 mg，阿托伐他汀联合本品的患者的阿托伐他汀剂量可提高至 40 mg。联合治疗组平均基线 LDL-C 为 187 mg/dl，60% 为杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）。研究结束时，LDL-C 达标率在单药治疗组为 7%，而联合治疗组为 22%，差异非常显著。第 4 周时两组 LDL-C 降幅已具有显著差异（联合治疗 24%，单药治疗组 9%）。LDL-C 达标率和降幅在杂合子家族性高胆固醇血症亚组患者中也呈现相似的结果。 

在一项类似研究中，100 例患者辛伐他汀 20 mg 治疗后 LDL-C 未达标，其中一组接受辛伐他汀 + 本品 10 mg 的治疗，另一组辛伐他汀剂量加倍，其结果与上述阿托伐他汀的研究相似。如 LDL-C 达标率具有显著差异（辛伐他汀单药治疗组为 3%，联合治疗组为 27%）。单药治疗组 LDL-C 平均降幅为 11%，联合治疗组 LDL-C 平均降幅为 24%。 

与非诺贝特联合用药 

在一项纳入混合性高脂血症患者的多中心、双盲、安慰剂对照临床研究中，625 名患者治疗 12 周，其中 576 名患者治疗达 1 年。患者随机接受安慰剂、单独应用本品、单独应用非诺贝特 160 mg 或接受本品与 160 mg 非诺贝特联合用药。 

与单独使用非诺贝特相比，本品与非诺贝特联合显著降低 TC、LDL-C、ApoB 和非-HDL-C。TG 降低百分比与 HDL-C 升高百分数与非诺贝特单药治疗相当，见表 5。 

^a甘油三酯从基线平均百分比变化 

^b基线-未用降脂药物 

治疗 1 年后血脂水平的改善与上述 12 周时的数据一致。 

儿科患者（6 至 17 岁）中的临床研究 

在一项多中心、双盲、对照研究中，138 例[59 例男孩，（51 例为 Tanner I 阶段，6 个为 Tanner II 阶段）和 79 例女孩（52 例 Tanner I 阶段，22 例 Tanner II 阶段和 1 例 Tanner III 阶段）]6 至 10 岁（平均年龄 8.3 岁）的杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症患者随机接受本品 10 mg 或安慰剂治疗 12 周。入选标准：1. LDL-C 基线水平 ＞ 159 但 ＜ 400 mg/dl；2. 病史、临床表现与 HeFH 一致。 

第 12 周时，与安慰剂组相比，本品显著降低 TC、LDL-C、Apo B 和非-HDL-C。对 TG 和 HDL-C 的作用两组结果相似。 

^a对于甘油三酯，与基线相比的几何平均 % 变化 

^b基线-未应用降脂药 

在一项多中心、双盲、对照研究中，142 例男孩和 106 例月经初潮后女孩（10 至 17 岁（平均年龄为 14.2 岁））杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者随机接受本品和辛伐他汀联合治疗或辛伐他汀单药治疗。入组要求：1. LDL-C 基线在 160 至 400 mg/dl 之间；2. 病史和临床表现与 HeFH 一致。患者接受 6 周的本品和辛伐他汀（10 mg、20 mg 或 40 mg）联合治疗或辛伐他汀单药治疗（10 mg、20 mg 或 40 mg），随后 27 周接受本品和 40 mg 辛伐他汀联合用药、或辛伐他汀 40 mg 单药治疗，并在其后的 20 周内开放性接受本品和辛伐他汀（10 mg、20 mg 或 40 mg）联合治疗。 

第 6 周，依折麦布辛伐他汀（所有剂量）联合治疗组降低 TC、LDL-C、Apo B 和非-HDL-C 的作用显著高于辛伐他汀单药治疗组(所有剂量)，TG 和 HDL-C 结果类似（见表 7）。在第 33 周，与辛伐他汀单药治疗相比，依折麦布联合辛伐他汀治疗降低 TC、LDL-C、Apo B、TG 和非-HDL-C 的作用更显著；两组增加 HDL-C 的作用类似。此外，第 33 周，依折麦布联合辛伐他汀治疗组达到美国儿科学会(AAP)推荐的 LDL-C 理想目标（＜110 mg/dl）的患者比例（63%）显著高于辛伐他汀 40 mg 单药治疗组（27%）。在第 53 周，与基线水平相比，本品与辛伐他汀（所有剂量）联合治疗组的血脂平均变化百分比分别为：-39%（TC）；-49%（LDL-C），-23%（Apo B）， + 3%（HDL-C），-17%（TG）和-46%（非-HDL-C）。 

^a对于甘油三酯，与基线相比的中位平均 % 变化 

^b基线-未应用降脂药 

尚未在儿童中对每日本品与辛伐他汀 40 mg 以上剂量联合应用的安全性和疗效进行研究。本品尚未在年龄小于 6 岁的患者中进行研究。尚未对儿童使用本品治疗降低成年后的患病率和死亡率的有效性进行长期研究。 

纯合子家族性高胆固醇血症 

在一项评估本品对纯合子家族性高胆固醇血症的治疗效果的双盲、随机、为期 12 周的研究中，入选 50 例临床或基因型诊断为纯合子家族性高胆固醇血症患者，并非所有患者的 LDL-C 都异常，且均已接受阿托伐他汀（40 mg）或辛伐他汀（40 mg）治疗。患者被分为三组，一组接受阿托伐他汀（40 mg）或辛伐他汀（80 mg），一组接受本品 10 mg + 阿托伐他汀（(40 mg）或辛伐他汀（40 mg），另一组接受本品 10 mg + 阿托伐他汀（80 mg）或辛伐他汀（80 mg）。结果见表 8。结果显示，本品与阿托伐他汀（40 或 80 mg）或辛伐他汀（40 或 80 mg）联合应用，降 LDL-C 的疗效显著优于辛伐他汀或阿托伐他汀(40 mg-80 mg)单药治疗。 

心血管疾病预防 

进一步降低结局：依折麦布/辛伐他汀疗效国际试验（IMPROVE-IT）是一个多中心、随机、双盲、活性药物对照研究，入选 18,144 例发生急性冠脉综合征（ACS）10 天以内的患者[急性心肌梗死（MI）或不稳定性心绞痛（A）]。血脂水平为如患者未接受降脂治疗，LDL-C ≤ 125 mg/dL（ ≤ 3.2 mmol/L），如已接受降脂治疗，LDL-C ≤ 100 mg/dL（ ≤ 2.6 mmol/L）。患者被 1:1 比例随机分配至依折麦布/辛伐他汀 10/40 mg 治疗组（n = 9067）或辛伐他汀 40 mg 治疗组（n = 9077），中位随访期为 6.0 年。 

患者平均年龄 63.6 岁，男性 76%，白人 84%，糖尿病患者 27%。该研究入组时，接受降脂治疗患者(n = 6390)的平均 LDL-C 为 80 mg/dL（2.1 mmol/L），未接受过降脂治疗患者（n = 11594）的平均 LDL-C 为 101 mg/dL（2.6 mmol/L）。住院前，34% ACS 患者接受他汀类药物治疗。1 年后，依折麦布/辛伐他汀治疗组患者平均 LDL-C 为 53.2 mg/dL（1.4 mmol/L），辛伐他汀单药治疗组平均 LDL-C 为 69.9 mg/dL（1.8 mmol/L）。血脂参数采集自所有接受研究治疗的患者。 

主要终点为心血管死亡、主要冠脉事件（MCE：定义为非致死性心梗、需住院治疗的不稳定心绞痛或随机 30 天后的任何冠脉血运重建）和非致死性卒中复合终点。结果显示，与辛伐他汀单药治疗相比，在辛伐他汀基础上加入依折麦布治疗对于心血管死亡、MCE 和非致死性卒中的主要复合终点提供额外获益（相对风险降低 6.4%，p = 0.016）。9067 例依折麦布/辛伐他汀治疗组中，2572 例患者发生主要终点（7 年 Kaplan-Meier（KM）事件率 32.72%），9077 例辛伐他汀单药治疗患者中，2742 例患者发生主要终点（7 年 KM 事件率 34.67%）。（见图 1 和表 9。）预计这种增益与联用其他可有效降低心血管事件风险的他汀类药物的增益相似。 

依折麦布/辛伐他汀治疗的效果在亚组分析的结果与总体结果一致，亚组分析包括性别、年龄、种族、糖尿病病史、基线血脂水平、既往他汀类药物治疗、既往卒中和高血压（见图 2）。 

 

 

 

 

 

*6% 剂量上调至依折麦布/辛伐他汀 10/80 mg。 

†27% 剂量上调至辛伐他汀 80 mg。 

‡7 年时估计 Kaplan-Meier 事件率。 

§包括缺血性卒中或类型待定的卒中。 

慢性肾脏疾病（CKD）患者中重大血管事件的预防 

心脏和肾脏保护研究（SHARP）是一项在 9438 例慢性肾脏疾病患者中进行的多国、随机、安慰剂对照的双盲研究，其中 1/3 基线时为透析患者。第一年，患者按照 4:4:1 的比例随机分配至依折麦布 10 mg 辛伐他汀 20 mg 固定复方制剂组、安慰剂组和辛伐他汀 20 mg 组。1 年期的辛伐他汀单药治疗组是为了比较依折麦布联合辛伐他汀与辛伐他汀单药治疗的安全性和降脂作用。在 1 年时，将辛伐他汀单药组重新按 1:1 随机分配为依折麦布 10 mg 辛伐他汀 20 mg 固定复方治疗组和安慰剂组。共计 4650 例患者分配到依折麦布 10 mg 辛伐他汀 20 mg 联合治疗组，4620 例分配到安慰剂组，中位随访时间为 4.9 年。平均年龄 62 岁，男性 63%、白人 72%、糖尿病患者 23%，未透析患者的估计平均肾小球滤过率（eGFR）为 26.5 mL/min/1.73m²，未定血脂入组标准。基线平均 LDL-C 为 108 mg/dl。1 年后，与安慰剂相比，LDL-C 降幅在辛伐他汀 20 mg 单药治疗组为 26%，依折麦布 10 mg 辛伐他汀 20 mg 联合治疗组为 38%。研究中期（2.5 年）时，相比安慰剂组，本品与辛伐他汀联合治疗组所有患者平均 LDL-C 降幅为 32%。血脂检测结果包括所有不再服用研究药物的患者。 

SHARP 研究主要终点为比较随机时依折麦布辛伐他汀联合治疗组（(n = 4193）或安慰剂组（n = 4191）患者的“重大血管事件”（MVE；定义为非致死性心梗、心源性猝死、卒中或任何血管重建）的意向性治疗分析。次要终点分析包括所有随机后（在研究基线或 1 年时）在本品与辛伐他汀联合治疗组（n = 4650）或安慰剂组（n = 4620）患者的复合终点的组成成分。 

主要终点结果显示，本品与辛伐他汀联合治疗显著降低重大血管事件的风险（重大血管事件在安慰剂组为 749 例，本品与辛伐他汀联合治疗组为 639 例），相对风险降低 16%（p = 0.001）(见图 3)。 

重大血管事件复合终点风险的降低与基线预定义亚组的结果一致（本品与辛伐他汀联合治疗组数值优于安慰剂组），亚组包括：年龄、性别、透析与非透析、eGFR、糖尿病、预先存在动脉粥样硬化性疾病、血压，或基线 LDL-C 水平的三分位。 

 

 

所有随机化患者 MVE 各组成成分见表 10。本品与辛伐他汀联合治疗显著性降低卒中和任何血管重建的风险，本品与辛伐他汀联合治疗对非致死性心梗和心源性猝死有非显著性数值优势。 

 

^a对所有在基线或第 1 年时随机分配到本品与辛伐他汀联合治疗组或安慰剂的 SPAFP 患者的意向性治疗分析。

^b MAE 定义为非数死性心梗、冠心病死亡、非出血性卒中或任何血管重建的复合终点。

纯合子谷甾醇血症（植物甾醇血症）

一场研究评价了本品治疗纯合子谷甾醇血症的疗效。在此多中心、双盲，安慰剂对照、为期 6 周的研究中，37 位患纯合子谷甾醇血症患者被隨机分配到服用本品 10 mg 组（n = 30）和安慰剂组（n = 7）。本品量著降低谷甾醇和菜油固醇达 21% 和 24%。安慰剂组患者谷甾醇及莱油固醇含量分别升高 4％和 3%。在研究中，本品逐渐降低谷甾醇及植物甾醇含量。

同时服用胆汁酸鳌合剂和本品的患者（n = 8）与只接受本品的患者（n = 21）相比，谷甾醇及菜油固醇降低程度无差别。

遗传毒性：

体外以沙门氏菌及大肠杆菌进行的 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验（有或无代谢活化作用），以及小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠经口给予依折麦布，雄性或雌性大鼠剂量达 1000 mg/kg/天（基于总依折麦布 AUC_0-24hr，约为人每天 10 mg 剂量暴露的 7 倍）时，未见对生育力的明显影响。

致癌性：

大鼠掺食法经口给予依折麦布，雄性大鼠剂量达 1500 mg/kg/天，雌性大鼠剂量达 500 mg/kg/天（基于总依折麦布 AUC_0-24hr，约为人每天 10 mg 剂量暴露的 20 倍），给药 104 周；小鼠掺食法经口给予依折麦布剂量达 500 mg/kg/天（基于总依折麦布 AUC_0-24hr，约为人每天 10 mg 剂量暴露的 150 倍），给药 104 周，未见肿瘤发生率明显增加。