注射用吗替麦考酚酯（宜昌长江）

250mg

口服本药的安全性研究资料：由于原发性疾病的存在和其他药物的同时使用，往往难于确定免疫抑制剂的不良反应。

主要不良反应包括：腹泻、白细胞减少，败血症、呕吐和某些类型的感染。Ⅲ期临床试验中不良反应，发生率 ≥ 10％者有：全身性：败血症、感染、腹痛、发热、胸痛、头痛、背痛、乏力、疝、腹水、寒战、腹膜炎、腹部膨隆；血液淋巴系统：贫血、白细胞减少、血小板减少、低色素性贫血、白细胞增多、淤斑；泌尿生殖系统：泌尿系统感染、泌尿系统功能失常、肾小管坏死、血尿、少尿；心血管系统：高血压、低血压、心血管病变、心动过速、心率失常、心动过缓、心包渗出、心力衰竭；代谢营养系统：高钾血症、高血糖、低磷血症、低钾血症、高胆固醇血症、外周性水肿、水肿、肌酐增加、血尿素氮增加、乳糖酸脱氢酶增加、SGOT 升高、血容量增多、低镁血症、酸中毒、SGPT 升高、低钙血症、体重增加、高尿酸血症、胆红素血症；消化系统：腹泻、呕吐、便秘、恶心、消化不良、口腔念珠菌病、肝功能检查异常、胃肠胀气、厌食、胆囊炎、肝炎、黄疸；呼吸系统：肺气肿、感染、呼吸困难、气管炎、咽炎、咳嗽、鼻窦炎、胸膜炎、哮喘、肺炎、肺扩张不全；皮肤及附属器官：单纯疱疹、粉刺、皮肤病、骚痒、多汗；神经系统：眩晕、失眠、震颤、焦虑、感觉异常、张力亢进、沮丧、兴奋、嗜睡、精神紧张；骨骼肌肉系统：腿痉挛，肌无力、肌痛。

本药每日 2 克的安全性高于本药每日 3 克。治疗组感染略多见，多与巨细胞病毒有关。消化系统疾病中，本药较硫唑嘌呤组和安慰剂组腹泻发生率明显增高，呕吐也略有增多。各组泌尿系统感染均多见，本药组略高。白细胞减少症亦多见，尤其多见于每日 3 克组。与本药每日 2 克组和对照组相比较，本药 3 克组中巨细胞病毒组织侵袭疾病较为多见。侵袭性假丝酵母和侵袭性曲菌病的发生率也略有增加。有三项移植排斥反应研究发现，同样联合使用其他免疫抑制剂，本药和对照组的致死性感染发生率相近。

随访患者 1483 例 1 年以上，对照组同种肾移植患者恶性肿瘤的发生率与文献报道相似。本药治疗组淋巴增生性疾病发生略高于（0.6－1.0％）对照组和硫唑嘌呤组。严重肾功能损害者，单剂口服本药时 MPA 和 MPAG 血浆 AUCs 增高。使用剂量不宜超过 1 克，每日二次，并需密切注意病情变化。对移植肾功能延迟的肾移植患者无需调整剂量，但需注意病情变化。

1.对吗替麦考酚酯或者麦考酚酸高度敏感者禁用。

2.对聚山梨酯 80 过敏者禁用。

1.药理作用

吗替麦考酚酯（MMF）是霉酚酸（MPA）的 2-乙基酯类衍生物。MPA 是高效、选择性，非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。MPA 对淋巴细胞具有高度选择作用。抑制淋巴细胞增殖所需的 MPA 浓度，对大多数淋巴细胞无抑制作用，MPA 还能通过直接抑制 B 细胞的增殖来抑制抗体的形成。治疗量的 MMF 并不抑制多糖激活人外周血淋巴细胞产生白介素-Ⅰ，也不抑制有丝分裂原激活的外周淋巴细胞合成白介素-Ⅱ和其受体表达，这点也不同于环孢霉素、FK-506。此外，MPA 介导的体外淋巴细胞三磷酸鸟苷的耗竭可抑制甘露糖和岩藻糖转化成糖蛋白。通过这种机制，MPA 可降低淋巴细胞和单核细胞在慢性炎症部位的聚集。MMF 主要通过干扰嘌呤代谢起作用。机体细胞合成嘌呤核苷酸主要包括两个途径，即经典途径及补救途径。单磷酸次黄嘌呤脱氢酶（IMPDH）是经典途径的关键限速酶之一，它存在两种同功异构体（Ⅰ型和Ⅱ型），当淋巴细胞刺激分化时，Ⅱ型 IMPDH 基因表达明显上调，而Ⅰ型 IMPDH 基因的表达不变。MPA 是一 IMPDH 潜在的、选择的、可逆的、非竞争性的抑制剂，Ⅱ型 IMPDH 对其极为敏感（对其抑制作用为Ⅰ型的 4～5 倍），MMPA 通过抑制 IMPDH 使细胞内鸟苷酸（GTP 和 dG-PT）耗竭，从而干扰 DNA 的合成，使细胞固定于 G1-S 期不能增殖。研究表明，人的 T 和 B 淋巴细胞不同于其他细胞，它高度依赖经典途径合成鸟嘌呤核苷酸，因而 MMF 对淋巴细胞表现出较其他细胞更强的抗增殖效应。MMF 通过抑制 IMPDH 的活性，明显降低淋巴细胞内 GTP 和 dGTP 含量，生物学效应表现为腺苷酸/鸟苷酸比例失调，影响 DNA 的合成；在 DNA 合成期阻断细胞增殖，使细胞数量减少。

吸收：本药在静脉注射后迅速吸收，代谢成为活性代谢产物 MPA。静脉用药过程中能够测定其浓度，而在口服给药时血药浓度低于测量底线而无法测出。

分布：MPA 经过肝肠循环，在用药后约 6－12 小时血浆药物浓度再次升高。同时服用消胆胺（4 克，每日三次），MPA 的曲线下面积减少 40%，提示该药物有相当大的比例参与肝肠循环。在临床应用药物浓度范围内，MPA 有 97％和血浆白蛋白结合。

代谢：MPA 的代谢主要通过葡萄糖醛酸转移酶，形成无药理活性的石炭酸葡萄苷酸 MPA（MPAG）。

清除：以 MPA 形式通过尿液排泄者甚微（<1％），几乎可以省略。口服放射性标记的吗替麦考酚酯，几乎可以全部排出体外，其中 93％通过尿液，6％通过粪便。约 87％以 MPAG 的形式自尿液排除。与健康志愿者和稳定期肾移植患者比较，肾移植后（40 天内），患者平均血浆药物曲线下面积和最高浓度仅为其 50％。在肾移植术后即刻使用本药注射液 1 克，每日三次，在推荐速度输注时，该药物曲线下面积和口服相近。

特殊情况下的药代动力学：一项本药的单剂量研究中，口服使用该药物，肾功能严重受损者（肾小球滤过率<25 毫升/分钟/1.73 平方米）与健康或肾功能损害较轻者比较，血浆 MPA 曲线下面积约高出 75％；但单剂量 MPAG 平均曲线下面积是其 3－6 倍，与已知的 MPAG 肾脏清除率一致。目前尚未进行吗替麦考酚酯 MPA 的多剂量研究。肾移植后移植物功能延迟与未延迟者比较，平均 MPA 的 AUC_0－12相近，而血浆平均 MPAG 的 AUC_0－122－3 倍于后者。研究发现，酒精性肝硬化患者口服或静脉使用吗替麦考酚酯，未发现对肝脏的 MPA 葡萄醛酸化过程明显的影响。但胆道系统的严重损害（如原发性胆汁性肝硬化）会产生一定影响。

2.毒理作用

1）急性毒性试验：成年小鼠口服急性毒性研究显示，剂量达 4000 mg/kg 无小鼠死亡发生。成年猴的无死亡剂量为 1000 mg/kg。根据体表面积计算这些剂量分别为推荐肾移植患者和心脏移植患者的 11 倍和约 7 倍。成年大鼠，单次扣分给予本药 500 mg/kg 出现动物死亡，根据体表面积计算该剂量约为心脏移植患者的 3 倍。

2）局部毒性的研究：刺激试验表明：按 100 mg/kg，6 mg/ml 浓度多次家兔耳缘静脉滴注给药，对家兔无血管刺激作用，亦未引起血管周围组织明显病变。致敏试验表明：6 mg/ml 注射用吗替麦考酚酯静脉给药，对豚鼠无致过敏作用。溶血试验表明：6 mg/ml 注射用吗替麦考酚酯对家兔红细胞无明显体外溶血及致凝集作用。

3）长期用药安全性研究：注射用 MMF 的临床研究已经证实，MMF 具有良好的耐受性和安全性，在欧洲，一项 3 年的双盲、安慰剂、对照研究显示，本药不但可以减少急性排斥的发生还可以减少后期的移植物失功。在使用环孢素引起肾毒性的移植病人，停用环孢素转为 MMF 后是安全的，而且可以恢复和改善肾功能。MMF 在治疗顽固的排斥反应时有效，而且副作用小。MMF 与硫唑嘌呤相比，最大的特点是没有肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用。亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用。MMF 与环孢素 A 等免疫抑制剂合用时，抑制排斥反应的同时可减少皮质类固醇、抗淋巴细胞抗体的用药次数，降低这些药物引起的非免疫反应毒性。

4）特殊毒性的研究：

a.致癌作用：以小鼠进行的为期 104ek 的一项致癌作用研究中，吗替麦考酚酯每日用药剂量达 180 mg/kg 未显示出致癌性。根据体表面积计算，最高剂量分别为推荐肾功能移植（2 g/d）和心脏移植患者（3 g/d）用量的 0.5、0.3 倍。在以大鼠进行的为期 104wk 的一项致癌作用研究中，吗替麦考酚酯���日用药剂量达 15 mg/kg 未显示出致癌性。根据体表面积计算，最高剂量分别为推荐肾功能移植（2 g/d）和心脏移植患者（3 g/d）用量的 0.08、0.05 倍。虽然动物给药剂量低于人用剂量，但对动物来讲这已经是最大剂量，对评价人用可能的危险性已经足够。

b.致突变作用研究：以五项试验考察了吗替麦考酚酯的致突变作用。吗替麦考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸苷激酶测试和体内小鼠微核试验中显示出基因毒性。在细菌恢复突变试验，酵母有丝分裂基因转换测试以及中国仓鼠哺乳细胞染色体畸变试验中均未显示基因毒性。

c.生殖毒性研究：吗替麦考酚酯口服剂量达 20 mg/kg/d 对雄性大鼠未显示生殖毒性作用。根据体表面积计算，该剂量为推荐肾功能移植和心脏移植患者用量的 0.1、0.7 倍。雌性动物生殖毒性研究显示，口服 4.5 mg/kg/d 导致子代动物畸胎（主要为头部和眼睛）。根据体表面积计算，该剂量为推荐肾功能移植和心脏移植患者用量的 0.02、0.01 倍。对母鼠、子鼠的生育能力和生殖参数无明显影响。致畸胎研究显示，大鼠 6 mg/kg/d、兔 90 mg/kg/d 出现胎儿吸收和畸形，根据体表面积计算，该剂量分别为推荐肾功能移植和心脏移植患者用量的 0.03－0.92、0.02－0.61 倍。

宜昌东阳光长江药业股份有限公司

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