盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液（健康元）

左沙丁胺醇为β₂-肾上腺素受体激动剂，主要激动呼吸道平滑肌上的β₂-肾上腺素受体，导致腺苷酸环化酶激活，增加细胞内的 3'，5‘-环-磷酸腺苷（cAMP）的浓度。cAMP 的增加激活蛋白激酶 A，蛋白激酶 A 抑制肌球蛋白磷酸化并降低细胞内钙离子浓度，舒张平滑肌。左旋沙丁胺醇可舒张从气管到终末细支气管的所有气道平滑肌。

成人和 ≥ 12 岁青少年

对 30 名健康成人采取随机交叉法进行盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液药代动力学研究，具体方案为：盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液单剂量 1.25 mg 和多剂量 5 mg，外消旋沙丁胺醇吸入溶液单剂量 2.5 mg 和多剂量 10 mg，采用 PARI LC Jet^TM雾化器和 Dura-Neb^®2000 压缩机进行雾化给药。

单剂量 1.25 mg 的盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液测得的左沙丁胺醇暴露量（AUC 为 3.3 ng·hr/mL）是单剂量 2.5 mg 外消旋沙丁胺醇吸入溶液组（AUC 为 1.7 ng·hr/mL）的 2 倍多（见表 5）。多剂量 5 mg 的盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液（每 30 min 给药 1.25 mg，共 4 次）与多剂量 10 mg 的外消旋沙丁胺醇吸入溶液组（每 30 min 给药 2.5 mg，共 4 次）测得的左沙丁胺醇的 C_max和 AUC 结果相当（见表 5）。

（R）-和（S）-沙丁胺醇在哮喘儿童体内的药物动力学参数通过分析群体获得，数据见表 6。作为对照，成人数据通过不同研究方式获得的常规药代动力学，也列于表 6。

对于儿童，给予 0.63 mg 左沙丁胺醇吸入溶液与给予 1.25 mg 外消旋硫酸沙丁胺醇吸入溶液的 AUC 和 C_max相当。

分别给予儿童和成人相同剂量（0.63 mg）的盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液，预测儿童体内（R）-沙丁胺醇的 C_max（0.52vs，0.56 ng/mL）与成人相似，而预测儿童的 AUC（2.55 ng·hr/mL）约是成人 AUC（1.65 ng·hr/mL）的 1.5 倍高。这些数据表明 6-11 岁儿童应服用比成人低的剂量。【见用法用量】。

代谢和消除 

代谢：公开资料表明，在人体内沙丁胺醇对映体的主要代谢酶是 SULT1A3（磺酸基转移酶）。当外消旋沙丁胺醇通过静脉注射或口服活性炭后吸入给药，左旋和右旋对映异构体的药-时浓度曲线峰面积有 3-4 倍差异，右沙丁胺醇浓度一直较高。然而，如果没有进行活性炭处理，口服和吸入给药后两异构体有 8-24 倍的差异，这表明在胃肠道内，左沙丁胺醇可能会先被 SULT1A3 代谢。

消除：沙丁胺醇对映体无论是原形或初级代谢产物的主要排泄途径均是肾脏（80%-100%）。少于 20% 的药物通过粪便排泄。静脉注射外消旋沙丁胺醇后，左沙丁胺醇剂量的 25%-46% 以原形由尿排出。

特殊人群： 

肝损伤患者：肝损伤对盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液的药代动力学的影响尚未评估。

肾功能不全患者：在 5 例肌酐清除率 7-53 mL/min 的患者中评估肾功能不全对外消旋沙丁胺醇的药代动力学影响，并与健康志愿者的结果进行比较。肾功能不全对半衰期无影响，但外消旋沙丁胺醇清除率有 67% 的降低。肾功能不全患者应慎用高剂量盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液。详见【注意事项】。

遗传毒性 

盐酸左沙丁胺醇的 Ames 试验或 CHO/HPRT 哺乳动物基因突变试验结果为阴性。盐酸左沙丁胺醇在小鼠骨髓微核试验无诱裂性。硫酸沙丁胺醇在体外 CHO 细胞染色体畸变试验为阴性。

生殖毒性 

未进行盐酸左沙丁胺醇的生育力研究。大鼠口服硫酸沙丁胺醇剂量达 50 mg/kg/天[按 mg/m²计算，相当于盐酸左沙丁胺醇人体推荐最大日吸入剂量（MRHDID）的 108 倍]时，未见对生育力损害。

妊娠新西兰兔器官形成期经口给予盐酸左沙丁胺醇，在剂量达 25 mg/kg/天（按 mg/m²计算，相当于盐酸左沙丁胺醇成人 MRHDID 的 108 倍）时，无致畸性。在一项发育毒性研究中，大鼠吸入硫酸沙丁胺醇（按 mg/m²计算，孕鼠给药剂量为 10.5 mg/kg）暴露量约为盐酸左沙丁胺醇 MRHDID63 倍，未见致畸作用。

然而，其他研究表明，硫酸沙丁胺醇剂量略高于人用治疗剂量范围时，对小鼠和兔具有致畸作用。孕兔以 50 mg/kg 剂量经口给予硫酸沙丁胺醇（按 mg/m²计算，相当于盐酸沙丁胺醇 MRHDID 的 215 倍）导致 7/19 只胎仔（37%）发生颅裂。在小鼠发育毒性试验中，孕小鼠皮下注射硫酸沙丁胺醇，其胎仔腭裂发生率与剂量相关，剂量分别为 0.25 和 2.5 mg/kg/天时（按 mg/m²计算，分别相当于盐酸沙丁胺醇成人 MRHDID 的 0.3 和 3 倍），分别有 5/111 和 10/108 只胎仔出现腭裂，发生率分别为 4.5% 和 9.3%，在 0.025 mg/kg/天的剂量下（按 mg/m²计算，相当于盐酸沙丁胺醇成人 MRHDID 的 0.03 倍，低于人用治疗剂量），不会诱导腭裂形成。

致癌性 

尚未对盐酸左沙丁胺醇进行致癌研究，但对硫酸沙丁胺醇的致癌潜力进行了评估。

SD 大鼠掺食给予硫酸沙丁胺醇 ≥ 2 mg/kg/天（按 mg/m²计算，分别相当于盐酸左沙丁胺醇成人和儿童的 MRHDID 的 4 倍和 5 倍）2 年研究中，有显著剂量相关的增加良性卵巢系膜平滑肌瘤的发病率。CD-1 小鼠掺食给予沙丁胺醇剂量达 500 mg/kg/天（按 mg/m²计算，分别相当于盐酸左沙丁胺醇成人和儿童的 MRHDID 的 540 倍和 630 倍）18 个月，及金仓鼠给予沙丁胺醇剂量达 50 mg/kg/天（按 mg/m²计算，分别相当于盐酸左沙丁胺醇成人和儿童的 MRHDID 的 90 倍和 105 倍）22 个月的试验，均未发现致癌性。