华堂宁（多格列艾汀片）

尚未确定本品在 18 岁以下儿童及青少年患者中的安全性和有效性。

因临床试验的实施条件存在差异，不同临床试验中的药物不良反应发生率无法进行直接比较，并且可能无法反映临床实践中的不良反应发生率。

本品共完成了 16 项临床试验，总共 1656 例受试者至少服用了一次本品。以下安全性数据来源于 1 项 II 期和 2 项 III 期临床试验的汇总分析。

汇总 3 项安慰剂对照研究中本品 75 mg 的数据

汇总的数据来自于 1 项为期 12 周的安慰剂对照试验及 2 项包括了 24 周的安慰剂对照双盲治疗期及 28 周的开放治疗期，总治疗时间为 52 周的临床试验，包含本品单药治疗及与二甲双胍联合治疗，反映了 1206 例 2 型糖尿病受试者使用本品 75 mg 每日两次，总体暴露 880.35 人年的情况，包含安慰剂对照期的本品治疗人数 743 例，安慰剂组人数 590 例。使用本品人群的平均年龄为 54.0 岁，年龄范围为 19.0-74.0 岁，11.5% 的受试者超过 65 岁，63.0% 为男性，96.6% 为汉族。基线时 2 型糖尿病的平均病程为 48.7 个月，糖化血红蛋白（HbA1c）平均为 8.13%，病史符合典型的 2 型糖尿病患者特征，即常伴发高血压（39.9%）、高脂血症（37.8%）、肝脂肪变性（30.8%）等。

多格列艾汀组 3 例（0.4%）受试者发生与本品有关的不良反应有：天门冬氨酸氨基转移酶升高、心电图 T 波异常、白细胞计数降低、血尿酸升高、低 HDL 胆固醇血症、高尿酸血症、高脂血症、上呼吸道感染；2 例（0.3%）受试者发生与本品有关的不良反应有：血甘油三酯升高、血肌酸磷酸激酶 MB 升高、高胆固醇血症、便秘、心肌缺血、贫血；1 例（0.1%）受试者发生与本品有关的不良反应有：心肌缺血的心电图、血小板计数降低、血碱性磷酸酶升高、低钾血症、脂肪代谢疾病、酮症、十二指肠溃疡、呕吐、消化不良、牙疼、胃肠动力障碍、胃食管反流病、腹胀、肝脂肪变性、支气管炎、一度房室阻滞、冠状动脉疾病、背痛、腰肋疼痛、眼睑水肿、眼睑浮肿、面部水肿、困倦、勃起功能障碍、皮疹、失眠。

低血糖

本品75 mg单药治疗，安慰剂组和本品组血糖水平＜3.0 mmol/L的低血糖事件发生率分别为 0 和 0.6%（2 例）。本品与二甲双胍联合治疗，安慰剂组和本品组血糖水平 ＜ 3.0 mmol/L 的低血糖事件发生率分别为 0 和 0.8%（3 例）。

在安慰剂对照试验的汇总分析中，安慰剂组第 24 周相对于基线血甘油三酯的平均变化为-0.004 mmol/L，本品第 24 周和第 52 周时，相对于基线血甘油三酯的平均变化分别为 0.415 mmol/L 和 0.365 mmol/L。

在安慰剂对照试验的汇总分析中，安慰剂组第 24 周相对于基线丙氨酸氨基转移酶的平均变化为-0.08U/L，本品第 24 周和第 52 周时，相对于基线丙氨酸氨基转移酶的平均变化分别为 3.94U/L 和 3.69U/L，均值均在正常值范围之内。

安慰剂组第 24 周相对于基线天门冬氨酸氨基转移酶的平均变化为-0.12U/L，本品第 24 周和第 52 周时，相对于基线天门冬氨酸氨基转移酶的平均变化分别为 4.22U/L 和 3.68U/L，均值均在正常值范围之内。

在安慰剂对照试验的汇总分析中，安慰剂组第 24 周相对于基线血尿酸的平均变化为-3.59µmol/L（变化百分比为-1.1%），本品第 24 周和第 52 周时，相对于基线血尿酸的平均变化分别为 25.53µmol/L（变化百分比为 8.3%）和 22.18µmol/L（变化百分比为 7.2%），均值均在正常值范围之内。

对本品中任何成份有过敏者禁用。

多格列艾汀是葡萄糖激酶（GK）激活剂，可提高 GK 对葡萄糖代谢的催化效率，增加肝细胞对葡萄糖的摄取，促进葡萄糖刺激的胰岛素释放。

多格列艾汀是异位变构葡萄糖激酶（GK）全激活剂，作用于胰岛、肠道内分泌细胞以及肝脏等葡萄糖储存与输出器官中的葡萄糖激酶靶点，改善 2 型糖尿病患者受损的葡萄糖刺激的胰岛素和 GLP-1 分泌，进而改善β细胞功能，减低胰岛素抵抗，从而改善 2 型糖尿病患者血糖稳态失调，具有重塑血糖平衡生理调节的作用机制。

药效学

本品可改善 2 型糖尿病患者葡萄糖刺激的胰岛素分泌时相，提高胰岛β细胞功能指数，胰岛素早相分泌指数和葡萄糖处置指数，降低胰岛素抵抗指数，降低血糖（餐后血糖和空腹血糖），控制患者的 24 小时血糖水平。

多格列艾汀与二甲双胍、西格列汀或恩格列净联合治疗时可获得较好的降糖效果，联合治疗后葡萄糖刺激胰岛素分泌水平均高于各单药治疗，表明联合治疗能够改善患者的β细胞功能。

采用本品多次给药剂量递增研究中的血浆药物浓度和 ECG 数据建立了 C-QTc 模型，结果显示多格列艾汀给药剂量达 200 mg，每日两次时，ΔΔQTcF 预测值的 90% 置信区间上限也在 5ms 以内，表明多格列艾汀不存在明显的 QT 间期延长潜在风险。

健康受试者和 2 型糖尿病患者中，多格列艾汀的药代动力学特征相似。在 25-200 mg 剂量间，多格列艾汀的血浆 AUC 和 C_max与口服剂量成比例增加。健康受试者单次口服 50 mg 后，多格列艾汀的平均血浆 AUC 为 3.97µg·h/mL（变异系数为 33%），C_max为 582 ng/mL（变异系数为 35%）。

每日两次口服给药 4 日后，多格列艾汀的血浆药物浓度达到稳态，与单次给药相比，蓄积比在 1-1.8 之间。

吸收

单次口服给药后，多格列艾汀的中位达峰时间（T_max）在 2 小时左右。2 型糖尿病患者餐前 0.5 小时服药，与空腹相比，多格列艾汀的药代动力学特征无具有临床意义的变化。

健康受试者单次口服 50 mg 后，多格列艾汀平均表观分布容积为 115L。健康受试者口服[14C]标记的多格列艾汀后，全血和血浆中总放射性物质浓度比值约为 0.6。多格列艾汀人血浆蛋白结合率为 93.3%，并且不依赖于多格列艾汀血浆药物浓度。

多格列艾汀在人体的代谢主要由 CYP3A4 介导。健康受试者口服[¹⁴C]标记的多格列艾汀后，药物（占总放射性剂量的约 76.6%）经广泛代谢清除，主要代谢途径包括氧化、酰胺水解、氧化脱羧、氧化脱烷基化、N-脱烷基化、脱氢和葡萄糖醛酸化。体循环中多格列艾汀相关放射性剂量的 72.72% 为原形药物。各代谢产物暴露量均不到药物相关全部物质的 10%。

健康受试者口服[¹⁴C]标记的多格列艾汀后一周内，由粪便（59.20%）和尿液（35.07%）检测出的放射性剂量约为 94.27%，约 9.52% 剂量以原形药物经粪便排出，约 8.15% 剂量以原形药物经尿液排出。2 型糖尿病患者单次口服多格列艾汀后的表观终末半衰期（t_1/2）为 6.6-8.6 小时，表观稳态口服清除率为 14.1L/h。

肾功能不全患者：与匹配的对照健康受试者相比，在终末期肾脏疾病受试者（未进行透析，eGFR＜15 mL/min/1.73m²）单剂量服用本品 25 mg 后，多格列艾汀的 AUC 升高约 10%，C_max降低约 19%。认为这些差异不具有临床意义。不同程度肾功能不全患者（未进行透析）服用本品时无需调整剂量（参见用法用量）。

肝功能受损患者：单剂量口服多格列艾汀 25 mg 后，轻度肝功能损害受试者（Child-PughA 级）的多格列艾汀平均 AUC 和 C_max相对于匹配的对照健康受试者分别升高约 18% 和 20%。认为这些差异不具有临床意义。对于中度肝功能损害受试者（Child-PughB 级），多格列艾汀的平均 AUC 和 C_max相对于匹配的对照健康受试者分别升高约 83% 和 18%。中度和重度肝功能损害患者中不推荐使用本品（参见用法用量）。

老年患者：基于 1 项群体药代动力学分析结果，年龄未对多格列艾汀的药代动力学产生具有临床意义的影响。与较年轻受试者（ ≤ 65 岁）相比，老年受试者（＞65 岁）的多格列艾汀暴露量升高不超过 12.3%。

儿童及青少年：尚未在儿童及青少年（18 岁以下）2 型糖尿病患者中进行多格列艾汀的药代动力学研究。

性别：依据对 I 期药代动力学数据和 1 项群体药代动力学分析的结果，性别未对多格列艾汀的药代动力学产生有临床意义的影响。

种族：依据对中国和美国（主要白种人）受试者的 I 期药代动力学数据的分析结果，多格列艾汀的药代动力学在两个人群间无明显差异。

体重：依据 1 项群体药代动力学分析的结果，体重（40-110 kg）未对多格列艾汀的药代动力学产生有临床意义的影响。

本品开展了单药治疗以及与二甲双胍联合治疗的临床试验。与安慰剂相比，使用本品治疗的2型糖尿病受试者的HbA1c得到了具有临床和统计学意义的改善。

本品单药治疗2型糖尿病受试者的III期临床试验包括24周安慰剂对照期及28周开放治疗期。该试验共随机入组单纯饮食运动血糖控制不佳的受试者463例。在24周安慰剂对照期分别接受本品75 mg或安慰剂每日两次口服治疗，完成安慰剂对照期后进入开放治疗期，原本品75 mg组受试者的治疗维持不变，原安慰剂组受试者接受本品75 mg每日两次口服治疗。第24周安慰剂对照期结束时，与安慰剂组相比，本品75 mg组的HbA1c相对于基线降低0.57%（P值＜0.001，具有统计学意义），餐后2小时血糖和空腹血糖降低的点值较对照高、HbA1c＜7.0%的达标比例的点值较对照高（参见表2）。在开放治疗期，本品75 mg组降低HbA1c、餐后2小时血糖和空腹血糖的疗效延续至第52周；安慰剂对照期使用安慰剂的受试者改用本品75 mg治疗28周后，HbA1c、餐后2小时血糖和空腹血糖明显下降。本品单药治疗可改善初治或既往仅使用过一线药物单药治疗的2型糖尿病受试者的胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗，前者可通过若干指标进行评估，包括胰岛素早相分泌指数（口服葡萄糖后30分钟与口服葡萄糖前相比，胰岛素变化与血糖变化的比值，ΔI30/ΔG30）、葡萄糖处置指数（DI）及新HOMA稳态模型（HOMA2-β），后者可通过新HOMA稳态模型（HOMA2-IR）进行评估。

本品与二甲双胍联合治疗 2 型糖尿病受试者的 III 期临床试验包括 24 周安慰剂对照期及 28 周开放治疗期。该试验共随机入组二甲双胍（剂量稳定在 ≥ 1500 mg/日超过 12 周）单药治疗血糖控制不佳的受试者 767 例，在 24 周安慰剂对照期分别接受本品 75 mg 或安慰剂每日两次联合二甲双胍口服治疗，完成安慰剂对照期后进入开放治疗期，原本品 75 mg 组受试者的治疗维持不变，原安慰剂组受试者接受本品 75 mg 每日两次口服治疗。第 24 周安慰剂对照期结束时，与安慰剂组相比，本品 75 mg 组的 HbA1c 相对于基线降低 0.67%（P 值 ＜ 0.0001，具有统计学意义），餐后 2 小时血糖和空腹血糖降低的点值较对照高、HbA1c＜7.0% 的达标比例的点值较对照高（参见表 3）。在开放治疗期，本品 75 mg 组降低 HbA1c、餐后 2 小时血糖和空腹血糖的疗效延续至第 52 周；安慰剂对照期使用安慰剂的受试者改用本品 75 mg 治疗 28 周后，HbA1c、餐后 2 小时血糖和空腹血糖明显下降。在这项研究中，本品 75 mg 每日两次治疗能够改善受试者的胰岛β细胞功能（新 HOMA 稳态模型评估胰岛β细胞功能 HOMA2-β）和胰岛素抵抗（新 HOMA 稳态模型评估胰岛素抵抗 HOMA2-IR）。

多格列艾汀 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

雄性大鼠自交配前 4 周至交配期（与未给药雌鼠交配）、交配后，连续 8 周经口给予多格列艾汀 50、120 和 240 mg/kg/天。 ≥ 120 mg/kg/天睾丸可见轻微-严重的生精管萎缩/退化、附睾内可见轻微-中度的细胞碎片以及附睾管中精子减少；240 mg/kg/天可见精子计数、精子活力、生育指数及交配成功率降低；240 mg/kg/天组交配成功孕鼠可见着床数降低及着床前丢失率增加的趋势。雄性生育力的未见明显不良反应剂量（NOAEL）为 50 mg/kg/天（按 AUC 计，约为成人推荐剂量 75 mg 每日两次暴露量的 1.6 倍）。大鼠睾丸损伤与多格列艾汀药理作用引起的低血糖相关。雌性大鼠自交配前 2 周、交配期（与未给药的雄鼠交配）至妊娠第 7 天经口给予多格列艾汀 25、60 和 120 mg/kg/天。120 mg/kg/天可见着床后丢失率升高和胎仔体重降低，雌性生育力和早期胚胎发育的 NOAEL 为 60 mg/kg/天（按体表面积折算，约为成人每日推荐剂量的 3.9 倍）。

大鼠于妊娠第 6 至 17 天经口给予多格列艾汀 30、60 和 120 mg/kg/天。 ≥ 60 mg/kg/天可导致胎仔体重和体长下降以及骨骼变异率增加，主要表现为胸骨节骨化不全发生率增加，多肋发生率增加；120 mg/kg/天可导致胎仔骨骼畸形和内脏畸形，主要表现为第 5~6 胸骨节缺失率增加和小眼发生率增加，大鼠胚胎-胎仔发育的 NOAEL 为 30 mg/kg/天（按 AUC 计，约为成人推荐剂量 75 mg 每日两次暴露量的 1.2 倍）。兔于妊娠第 6 至 18 天经口给予多格列艾汀 20、40 和 80 mg/kg/天， ≥ 40 mg/kg/天可导致母体流产率或阴道出血率增加，体重增重减少，子宫和胎盘重量降低；可导致胚胎着床后丢失率增加、活胎数降低；可导致胎仔骨骼变异和/或畸形发生率升高，骨骼变异主要表现为椎体骨化不全，骨骼畸形主要表现为肋骨融合、肋骨缺失、肋骨分叉及胸椎体分离。兔胚胎-胎仔发育的 NOAEL 为 20 mg/kg/天（按 AUC 计，约为成人推荐剂量 75 mg 每日两次暴露量的 0.6 倍）。

大鼠围产期发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天经口给予多格列艾汀 10、25、50 mg/kg/天，未见对 F0 代母鼠生殖功能和哺乳行为的影响，未见对 F1 代仔鼠体重及体重增长、离乳前功能发育（平面和空中翻正，听觉及瞳孔反射）、离乳后功能发育（自发活性及学习记忆）、性成熟、生育力的影响，未见对 F2 代生存力、体重及体重增长的影响。对 F0 代母鼠妊娠及哺乳以及 F1 代出生前/后发育及生殖能力的 NOAEL 为 50 mg/kg/天（按体表面积折算，约为成人每日推荐剂量的 3.2 倍）。

多格列艾汀可通过大鼠乳汁分泌。

rasH2-Tg 小鼠连续 26 周经口给予多格列艾汀 10、25 和 50 mg/kg/天，未见与多格列艾汀相关的致癌性证据。按 AUC 计，50 mg/kg/天暴露量约为成人推荐剂量 75 mg 每日两次暴露量的 2.1 倍。

WistarHan 大鼠连续 104 周经口给予多格列艾汀，雌性剂量为 10、25、50 mg/kg/天，雄性剂量为 25、50、100 mg/kg/天，未见与多格列艾汀相关的致癌性证据。所有剂量下均可见药理作用相关的血糖降低及继发的坐骨神经变性。按 AUC 计，雄、雌性高剂量的暴露量分别约为成人推荐剂量 75 mg 每日两次暴露量的 3.7 倍、2.1 倍。