尚杰（枸橼酸托法替布片）

5 mg（以托法替布计）

以下具有临床意义的不良反应在说明书中其他章节描述：

临床试验经验

因为不同的临床研究是在不同的条件下进行的，所以一种药物在临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床研究中的发生率进行直接比较，因而不能预测在患者群体更广泛的临床实践中观察到的发生率。

类风湿关节炎

虽然已对其他剂量进行了研究，但托法替布的推荐剂量为 5 mg，每天两次。托法替布 10 mg 每天两次不应用于类风湿关节炎或强直性脊柱炎。在 RA 安全性研究 1 中，1455 例患者接受托法替布 5 mg 每天两次治疗，1456 例患者接受托法替布 10 mg 每天两次治疗，1451 例患者接受 TNF 阻滞剂治疗，中位治疗时间为 4.0 年（见【临床试验】）。

下面的数据包括两项 2 期和五项 3 期双盲、安慰剂对照、多中心临床试验。在这些试验中，患者随机分组情况为托法替布单药治疗：5 mg，每天两次（292 例患者）和 10 mg，每天两次（306 例患者）；联合用药：托法替布 5 mg，每天两次（1044 例患者）和 10 mg，每天两次（1043 例患者）与 DMARD 类联用（包括甲氨蝶呤）；以及安慰剂组（809 例患者）。所有七项安慰剂对照研究的方案都有这样一个前提，即服用安慰剂的患者要在第 3 个月或第 6 个月根据患者的缓解情况（疾病活动度未得到控制的）或研究设计接受托法替布治疗，从而使不良事件不能总是准确的归因于一种指定的治疗。因此，某些分析遵循的是在给定的时间间隔，将安慰剂和托法替布两组患者中根据研究设计或患者缓解情况而改变了治疗的患者从安慰剂组纳入托法替布组。基于前 3 个月的药物暴露情况在安慰剂和托法替布之间进行比较，基于前 12 个月的药物暴露情况在托法替布 5 mg 每天两次和托法替布 10 mg 每天两次之间进行比较。

长期安全性人群包括所有参加了一项双盲、安慰剂对照试验（包括早期开发阶段的研究），然后被纳入了两项长期安全性研究之一的患者。长期安全性研究的研究设计允许根据临床判断结果来调整托法替布的剂量。这限制了从剂量方面对长期安全性数据的解释。

最常见的严重不良反应是严重感染（见【注意事项】）。

双盲、安慰剂对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，因任何不良反应而停止治疗的患者比例托法替布组为 4%，安慰剂组为 3%。

总体感染情况

这七项安慰剂对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，5 mg 每天两次治疗组和 10 mg 每天两次治疗组内感染的总体发生率分别为 20% 和 22%，安慰剂组为 18%。

随托法替布报告的最常见感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系统感染（分别为 4%，3% 和 2% 的患者）。

严重感染

这七项安慰剂对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组患者报告了 1 例严重感染（0.5 次每 100 患者年），接受托法替布 5 mg 或 10 mg 每天两次的患者中报告了 11 例严重感染（1.7 次每 100 患者年）。5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95% 置信区间）为 1.1（-0.4，2.5）次每 100 患者年。

这七项安慰剂对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组报告了 34 例严重感染（2.7 次每 100 患者年），10 mg 每天两次托法替布治疗组报告了 33 例严重感染（2.7 次每 100 患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去 5 mg 每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95% 置信区间）为-0.1（-1.3，1.2）次每 100 患者年。

最常见的严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹，泌尿系统感染（见【注意事项】）。

结核病

这七项安慰剂对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组患者均未报告结核病。

这七项安慰剂对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 0 例结核病，10 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 6 例结核病（0.5 次每 100 患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去 5 mg 每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95% 置信区间）为 0.5（0.1，0.9）次每 100 患者年。

还报告了播散型结核病例。诊断出结核病之前的中位托法替布暴露时间为 10 个月（范围从 152 天至 960 天）（见【注意事项】）。

机会性感染（不包括结核病）

这七项安慰剂对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组患者均未报告机会性感染。

这七项安慰剂对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 4 例机会性感染（0.3 次每 100 患者年），10 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 4 例机会性感染（0.3 次每 100 患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去 5 mg 每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95% 置信区间）为 0（-0.5，0.5）次每 100 患者年。

诊断出机会性感染之前的中位托法替布暴露时间为 8 个月（范围从 41 天至 698 天）（见【注意事项】）。

恶性肿瘤

这七项安慰剂对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组报告了 0 例恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌[NMSC]），5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组患者共报告了 2 例（0.3 次每 100 患者年）。5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95% 置信区间）为 0.3（-0.1，0.7）次每 100 患者年。

这七项安慰剂对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组报告了 5 例恶性肿瘤（不包括 NMSC）（0.4 次每 100 患者年），10 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 7 例（0.6 次每 100 患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去 5 mg 每天两次托法替布治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95% 置信区间）为 0.2（-0.4，0.7）次每 100 患者年。这些恶性肿瘤之一是一例淋巴瘤，在 0 至 12 个月期间，出现于托法替布 10 mg 每天两次治疗组的 1 例患者。

最常见的恶性肿瘤，包括长期扩展研究期间观察到的恶性肿瘤，为肺癌和乳腺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤（见【注意事项】）。

实验室检查异常

淋巴细胞减少症

在临床安慰剂对照试验中，在前 3 个月的药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后，经检测确认的绝对淋巴细胞计数下降至低于 500 细胞/mm³的患者为 0.04%。

经检测确认的淋巴细胞计数低于 500 细胞/mm³与治疗和严重感染的发生率增加有关（见注意事项）。

中性粒细胞减少症

在临床安慰剂对照试验中，在前 3 个月的药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后，经检测确认的 ANC 下降至低于 1000 细胞/mm³的患者为 0.07%。

没有在任何治疗组中观察到 ANC 下降至低于 500 细胞/mm³。

中性粒细胞减少症和严重感染的发生之间没有明确关系。

在长期的安全性人群中，ANC 确定性下降的模式和发生率与在安慰剂对照临床试验中观察到的发生率保持一致（见【注意事项】）。

肝酶升高

在托法替布治疗组患者中观察到了肝酶确定性增高至大于 3 倍正常上限（3 × ULN）。在出现肝酶增高的患者中，治疗方案调整后，如减少 DMARD 合并用药的剂量，中断托法替布治疗或降低托法替布剂量，可使肝酶降低或正常化。

在安慰剂对照、单药治疗试验中（0-3 个月），安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组中观察到的 ALT 或 AST 升高的发生率无显著差异。

在使用 DMARD 做背景治疗的安慰剂对照试验中（0-3 个月），在安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组中分别观察 1.0%、1.3% 和 1.2% 的患者 ALT 升高到 3 倍正常值上限之上。在这些试验中，在安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组中 AST 升高到 3 倍正常值上限之上的患者比例分别为 0.6%，0.5% 和 0.4%。

10 mg 每天两次托法替布治疗组报告了 1 例药源性肝损伤，治疗持续时间大约为 2.5 个月。该患者出现症状性 AST 和 ALT 值升高超过 3 倍 ULN，并且胆红素升高超过 2 倍 ULN，需要住院治疗和肝活检。

血脂升高

在安慰剂对照临床试验中，在药物暴露一个月时观察到血脂参数（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯）呈剂量相关性升高，其后保持稳定。在安慰剂对照临床试验中，前 3 个月药物暴露期间的血脂参数变化总结如下：

在安慰剂对照临床试验中，升高的 LDL 胆固醇和 ApoB 随着他汀类药物治疗而相应缓解，下降至治疗前水平。

在长期安全性人群中，血脂参数的升高情况与安慰剂对照临床试验中所观察到的结果保持一致。

血清肌酐升高

在安慰剂对照临床试验中，在托法替布治疗组观察到了剂量相关性血清肌酐升高。在 12 个月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅为<0.1 mg/dL；然而，随着长期扩展研究中暴露时间的增加，高达 2% 的患者因为研究方案规定的停药标准而停止托法替布治疗，即肌酐增高超过基线值的 50%。尚未明确所观察到的血清肌酐升高现象的临床意义。

其他不良反应

在联用或不联用 DMARD 的情况下，5 mg 每天两次托法替布治疗组或 10 mg 每天两次托法替布治疗组患者中发生率 ≥ 2% 并比安慰剂组的报告比例至少高出 1% 的不良反应，如表 2 所示。

发生在安慰剂对照和开放式扩展研究中的其他不良反应包括：

血液及淋巴系统疾病：贫血

感染及侵染类疾病：憩室炎

代谢-及营养类疾病：脱水

精神病类：失眠

各类神经系统疾病：感觉异常

呼吸系统、胸及纵隔疾病：呼吸困难，咳嗽，鼻窦充血，间质性肺病（仅限于类风湿关节炎患者，并且某些是致命性的）

胃肠系统疾病：腹痛，消化不良，呕吐，胃炎，恶心

肝胆系统疾病：肝脂肪变性

皮肤和皮下组织类疾病：皮疹，红斑，瘙痒

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：肌肉骨骼疼痛，关节痛，肌腱炎，关节肿胀

良性、恶性和性质不明的肿瘤（包括囊肿和息肉状）：非黑色素瘤皮肤癌

全身性疾病及给药部位各种反应：发热，疲劳，外周水肿

与接受 5 mg 每天两次的患者相比，接受托法替布治疗 10 mg 每天两次的患者中观察到剂量依赖性不良反应，包括以下各项：带状疱疹感染、严重感染和 NMSC。

银屑病关节炎

在有活动性银屑病关节炎（PsA）患者中进行的 2 项双盲、III 期临床试验中研究了托法替布 5 mg 每天两次和 10 mg 每天两次给药方案。尽管曾研究了托法替布的其他剂量治疗方案，但托法替布的推荐剂量是 5 mg 每天两次。托法替布 10 mg 每天两次的剂量不应用于银屑病关节炎。

研究 PsA-I（NCT01877668）的持续时间为 12 个月，入组了对非生物 DMARD 反应不足及未接受过 TNF 阻断剂治疗的患者。研究 PsA-I 包括为期 3 个月的安慰剂对照期同时也包括了连续 12 个月每两周一次皮下给药阿达木单抗 40 mg 的给药组。

研究 PsA-II（NCT01882439）的持续时间为 6 个月，入组了对至少 1 种获批 TNF 阻断剂反应不足的患者。该临床试验包括为期 3 个月的安慰剂对照期。

在这些合并 III 期临床试验中，238 例患者被随机分配至托法替布 5 mg 每天两次治疗组，236 例患者被随机分配至托法替布 10 mg 每天两次治疗组。要求临床试验中的所有患者均接受稳定剂量的非生物 DMARD 治疗[多数（79%）接受甲氨蝶呤]。随机分配至托法替布治疗组的研究人群（474 例患者）包括 45 例（9.5%） ≥ 65 岁的患者和 66 例（13.9%）基线时有糖尿病的患者。

在有活动性银屑病关节炎且接受托法替布治疗患者中观察到的安全性特征与在类风湿关节炎患者中的观察结果一致。

强直性脊柱炎

在一项确证性双盲安慰剂对照 III 期临床试验（研究 AS-I）和一项剂量范围 II 期临床试验（研究 AS-II）中，在活动性强直性脊柱炎（AS）患者中对托法替布 5 mg 每天两次给药进行了研究。

研究 AS-I（NCT03502616）的持续时间为 48 周，入组了对至少 2 种 NSAID 疗效不足的患者。研究 AS-I 包括一个为期 16 周的双盲阶段，患者接受托法替布 5 mg 或安慰剂每天两次给药，以及一个为期 32 周的开放性治疗阶段，所有患者均接受托法替布 5 mg 每天两次给药。

研究 AS-II（NCT01786668）的持续时间为 16 周，入组了对至少 2 种 NSAID 疗效不足的患者。该临床试验包括 12 周的治疗期，患者接受托法替布 2 mg、5 mg、10 mg 或安慰剂每天两次给药。

在 II 期和 III 期合并临床试验中，共有 420 例患者接受了托法替布 2 mg、5 mg 或 10 mg 每天两次治疗。其中，316 例患者接受托法替布 5 mg 每天两次治疗，最长持续 48 周。在合并后的双盲阶段，185 例患者随机接受托法替布 5 mg 每天两次治疗，187 例接受安慰剂，最长持续 16 周。允许合并使用稳定剂量的非生物制剂 DMARD、NSAID 或皮质类固醇（ ≤ 10 mg/天）进行治疗。随机分配并接受托法替布治疗的研究人群包括 13 例（3.1%）年龄 ≥ 65 岁的患者和 18 例（4.3%）基线时患有糖尿病的患者。

在接受托法替布治疗的 AS 患者中观察到的安全性特征与在 RA 患者中观察到的安全性特征一致。

上市后经验

在托法替布的批准后使用期间已发现以下不良反应。由于这些不良反应由规模不确定的人群自发报告，因此并不总能可靠地估算其频率或确定与药物暴露的因果关系。

免疫系统异常：药物性超敏反应（观察到如血管性水肿和荨麻疹等事件）。

皮肤和皮下组织疾病：痤疮。

无

托法替布是一种 Janus 激酶（JAK）抑制剂。JAK 属于胞内酶，可传导细胞膜上的细胞因子或生长因子-受体相互作用所产生的信号，从而影响细胞造血过程和细胞免疫功能。在该信号转导通路内，JAK 磷酸化并激活信号转导因子和转录激活因子（STAT），从而调节包括基因表达在内的细胞内活动。托法替布在 JAK 这一点对该信号转导通路进行调节，防止 STAT 磷酸化和激活。JAK 酶通过配对 JAK（如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）传递细胞因子信号。托法替布抑制 JAK1/JAK2、JAK1/JAK3 和 JAK2/JAK2 组合酶的体外活性，IC₅₀分别为 406、56 和 1377nM。但特定 JAK 组合酶与治疗有效性的相关性尚未明确。

托法替布口服给药后，在 0.5-1 小时内达到血浆药物浓度峰值，清除半衰期约为 3 小时，在治疗剂量范围内观察到全身暴露量与剂量成比例增加。每天两次给药后，在 24-48 小时内达到稳态浓度，药物蓄积可以忽略不计。

吸收

托法替布的绝对口服生物利用度为 74%。托法替布与高脂肪饮食合用时，AUC 没有变化，而 C_max降低了 32%。在临床试验中，托法替布给药不受食物影响（见【用法用量】）。

分布

静脉给药后的分布容积为 87L。托法替布的蛋白结合率约为 40%。托法替布主要与白蛋白结合，看起来不与α1 酸性糖蛋白结合。托法替布在红细胞和血浆之间均匀分布。

代谢和排泄

托法替布的清除机制为，约 70% 肝脏代谢，30% 的母体药物经肾脏排泄。托法替布的代谢主要由 CYP3A4 介导，同时 CYP2C19 有少量贡献。在人体放射性标记研究中，原型托法替布占总循环放射性的 65% 以上，余下的 35% 归因于 8 个代谢产物，各占不到 8% 的总放射性。托法替布的药理活性是母体分子引起的。

患者人群中药代动力学特点

群体药代动力学表明，类风湿关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎患者间的药代动力学特点相似。托法替布 AUC 的变异系数（%）在患不同疾病的患者间整体相似，范围为 22% 至 34%（表 15）。

特殊人群

考虑到患者之间的肾功能差异（即，肌酐清除率），根据年龄、体重、性别和种族，患者人群中作为群体药代一部分的协变量评价表明，没有临床相关性托法替布暴露量变化（图 4）。观察到体重和分布容积之间的关系大致呈线性，导致体重较轻的患者中的浓度峰值（C_max）较高而浓度谷值（C_min）较低。然而，这种差异不认为具有临床相关性。

托法替布的肾和肝功能损害及其他内在因素对托法替布药代动力学的影响如图 4 所示。

在通过血液透析维持的 ESRD 受试者中，平均 AUC 较既往的健康受试者数据高出约 40%，这与托法替布的肾脏清除率约占总清除率的 30% 的情况相符。在通过血液透析维持的 ESRD 患者中推荐剂量调整（关于 RA，PsA 和 AS 患者的剂量调整，参见【用法用量】）。

药物相互作用

托法替布影响其他药物药代的可能性

体外研究表明，在 10 mg 每天给药两次的剂量下，浓度相当于稳态 C_max时，托法替布不能显著性抑制或诱导主要的人体药物代谢 CYP 酶类（CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6 和 CYP3A4）的活性。这些体外实验结果通过一项人体药物相互作用研究得到了证实，该项研究显示，与托法替布合用时，咪达唑仑（一种高度敏感的 CYP3A4 底物）的药代动力学没有变化。

体外研究表明，在 10 mg 每天给药两次的剂量下，浓度超过 250 倍稳态 C_max时，托法替布不能显著性抑制主要的人体药物代谢尿苷 5'-二磷酸葡糖醛酸转移酶（UGT）[UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9 和 UGT2B7]的活性。

在类风湿关节炎患者中，托法替布的口服清除率不随时间变化，表明托法替布不会使类风湿关节炎患者中的 CYP 酶活性正常化。因此，与托法替布联合用药预期不会在类风湿关节炎患者中导致 CYP 底物的代谢出现临床相关性增加。

体外数据表明，在治疗浓度下，托法替布抑制转运体，如 P-糖蛋白、有机阴离子或阳离子转运体的可能性低。

托法替布给药后，合并用药的推荐药物如图 5 所示。

其他药物影响托法替布药代动力学的可能性

由于托法替布由 CYP3A4 代谢，故而可能与抑制或诱导 CYP3A4 的药物发生相互作用。单独 CYP2C19 抑制剂或 P-糖蛋白抑制剂不太可能大幅改变托法替布的药代动力学（见图 6）。

类风湿关节炎

托法替布临床开发项目包括四项验证性试验。虽然已对其他剂量进行了研究，但托法替布的推荐剂量为 5 mg，每天两次。托法替布 10 mg 每天两次不应用于类风湿关节炎或强直性脊柱炎。

验证性试验

研究 RA-I 是一项为期 12 个月的试验，其中 792 例非生物制剂 DMARD 疗效不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景 DMARD 治疗（不包括强效免疫抑制治疗，如硫唑嘌呤或环孢菌素）的基础上联合托法替布 5 或 10 mg 每天两次给药，或安慰剂给药。在第 3 个月的访视中，所有无应答反应的患者都以盲法方式进入到第二阶段的预定治疗，即托法替布 5 或 10 mg，每天两次。在第 6 个月结束时，所有安慰剂组的患者都以盲法方式进入到第二阶段的预定治疗。主要终点是在第 6 个月达到 ACR20 疗效反应、第 3 个月时 HAQ-DI 变化以及第 6 个月 DAS28-4（ESR）比率小于 2.6 的患者比例。

研究 RA-II 是一项在 717 例 MTX 治疗效应不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者中进行的为期 12 个月的试验。患者在背景 MTX 治疗的基础上联合托法替布 5 或 10 mg 给药，每天两次，阿达木单抗 40 mg 皮下注射，每隔一周一次，或安慰剂。安慰剂组患者按研究 I 的方式进行。主要终点是第 6 个月时达到 ACR20 疗效反应、第 3 个月时 HAQ-DI，第 6 个月时 DAS28-4（ESR）低于 2.6 的患者比例。

研究 RA-III 是一项为期 2 年，在第 1 年进行了一次计划性分析，其中 797 例 MTX 疗效不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景 MTX 治疗的基础上加用托法替布 5 或 10 mg，每天两次，或安慰剂给药。安慰剂组患者按研究 I 的方式推进。主要终点是第 6 个月达到 ACR20 疗效反应、第 6 个月 van der Heijde 改良的总 Sharp 评分（mTSS）与基线平均差、第 3 个月的 HAQ-DI 以及第 6 个月 DAS28-4（ESR）低于 2.6 的患者比例。

研究 RA-IV 是一项为期 6 个月的试验，其中 399 例对至少一种批准上市的 TNF-阻滞性生物制剂反应不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景 MTX 治疗的基础上联合托法替布 5 或 10 mg，每天两次，或安慰剂给药。在第 3 个月的访视中，所有随机接受安慰剂治疗的患者都以盲法方式进入到第二阶段的预定治疗，即托法替布 5 或 10 mg，每天两次。主要终点是第 3 个月达到 ACR20 疗效反应、HAQ-DI 以及 DAS28-4（ESR）低于 2.6 的患者比例。

临床应答率

研究 RA-III 和 RA-IV 中实现 ACR20、ACR50、ACR70 应答的托法替布治疗组患者百分比如表 4 所示。研究 RA-I 和 RA-II 的结果相似。在 RA-I 至 IV 试验中，患者使用托法替布 5 mg 每天两次治疗，在联用/不联用背景 DMARD 治疗的情况下，第 3 个月和第 6 个月时，与安慰剂相比，具有更高的 ACR20、ACR50、ACR70 应答率。在 2 周内即观察到了高于安慰剂组的 ACR20 反应率。在为期 12 个月的试验中，在 6 个月和 12 个月时，托法替布治疗组患者的 ACR 反应率一致。

在研究 RA-III 中，第 6 个月时，与单独 MTX 治疗相比，使用托法替布 5 mg 每天两次加 MTX 治疗的患者实现疾病缓解的比例更大，指标为 DAS28-4（ESR）小于 2.6（表 5）。

研究 RA-III 的 ACR 反应标准组成要素的结果如表 6 所示。在研究 RA-I、II 和 IV 中观察到的托法替布结果类似。

按访视次数给出的研究 RA-III 中的 ACR20 反应的百分比如图 1 所示。在研究 RA-I、II 和 IV 中观察到的托法替布反应情况类似。

放射影像反应

两项研究评估了托法替布对关节结构性损伤的作用。在研究 RA-III 中，关节结构性损伤的进展采用放射影像评估，并以第 6 和 12 个月时 mTSS 及其组成部分（即侵蚀评分和关节间隙狭窄评分）相对于基线的变化表示。研究还对无放射影像进展（mTSS 变化小于或等于 0）的患者比例进行了评估。

在研究 RA-III 中，托法替布 5 mg 每天两次的剂量给药时，减轻了结构性损伤平均进展方面（没有统计学意义）。这些结果见表 7。侵蚀评分和关节间隙狭窄评分分析结果与总体结果一致。

在安慰剂加 MTX 组中，74% 的患者在第 6 个月时无放射影像进展，与之相比，托法替布 5 mg 每天两次加 MTX 组中有 84% 的患者放射影像无进展。

身体功能缓解

通过 HAQ-DI 衡量的身体功能改善情况。接受 5 mg 每天两次托法替布的患者证明第 3 个月时，与安慰剂相比，身体功能自基线的改善程度较大。

研究 RA-II 中，第 3 个月时 HAQ-DI 自基线的改善与安慰剂组的平均差异（95% CI），在每天两次 5 mg 托法替布治疗组患者中为-0.22（-0.35，-0.10）。研究 RA-I、III 和 IV 中得到的结果相似。在 12 个月的试验中，第 6 和 12 个月时，托法替布治疗组患者中的 HAQ-DI 结果一致。

其他健康相关结果

总体健康状况采用健康调查简表（SF-36）进行评估。在研究 RA-III 和 RA-IV 中，与安慰剂组相比，接受托法替布 5 mg 每天两次的患者在第 3 个月时的躯体健康总评（PCS）、精神健康总评（MCS）以及 SF-36 的所有 8 个领域相对于基线均表现出较大的改善。

银屑病关节炎

评估托法替布疗效和安全性的临床开发项目包括在 816 例 18 岁及以上患者中进行的 2 项多中心、随机、双盲、安慰剂对照验证性试验（PsA-I 和 PsA-II）。尽管也研究了其他剂量，但托法替布的推荐剂量为 5 mg 每天两次。托法替布 10 mg 每天两次不应用于银屑病关节炎的治疗。所有患者均有至少 6 个月的活动性银屑病关节炎病史（基于银屑病关节炎的分类标准[CASPAR]）、至少 3 处压痛/疼痛关节和至少 3 处肿胀关节及活动性斑块型银屑病。2 项临床试验中接受随机化和治疗的患者在筛选时表现出不同的银屑病关节炎亚型，包括<5 处关节或不对称性受累（21%）、 ≥ 5 处关节累计（90%）、远端指间（DIP）关节受累（61%）、残毁性关节炎（8%）和脊椎炎（19%）。这些临床试验中的患者有平均（SD）7.7（7.2）年的银屑病关节炎诊断。80% 和 53% 的患者分别有基线肌腱附着点炎和指（趾）炎。所有患者均需在基线时接受稳定剂量的非生物 DMARD 治疗（79% 接受甲氨蝶呤，13% 接受柳氮磺胺吡啶，7% 接受来氟米特，1% 接受其他非生物 DMARD）。两项临床试验的主要终点均为第 3 个月时的 ACR20 反应和 HAQ-DI 较基线的变化。

研究 PsA-I 是一项为期 12 个月的临床试验，其中入组了 422 例对非生物 DMARD 反应不足（67% 和 33% 的患者分别对 1 种非生物 DMARD 和 2 种及以上非生物 DMARD 反应不足）和未接受过 TNF 阻断剂治疗的患者。以 2：2：2：1：1 的比例使患者分别随机分配接受托法替布 5 mg 每天两次、托法替布 10 mg 每天两次、阿达木单抗 40 mg 皮下给药每两周一次、安慰剂至托法替布 5 mg 每天两次治疗序列或安慰剂至托法替布 10 mg 每天两次治疗序列；将研究药物添加至非生物 DMARD 背景治疗中。第 3 个月访视时，随机分配至安慰剂组的所有患者均以盲态进入预先确定的托法替布 5 mg 或 10 mg 每天两次治疗。研究 PsA-I 并未设计用于证实托法替布相比于阿达木单抗的非劣效性或优效性。

研究 PsA-II 是一项为期 6 个月的临床试验，其中入组了 394 例对至少 1 种获批 TNF 阻断剂反应不足的患者（66%、19% 和 15% 的患者分别对 1 种、2 种和 3 种及以上 TNF 阻断剂反应不足）。以 2：2：1：1 的比例使患者分别随机分配接受托法替布 5 mg 每天两次、托法替布 10 mg 每天两次、安慰剂至托法替布 5 mg 每天两次治疗序列或安慰剂至托法替布 10 mg 每天两次治疗序列；将研究药物添加至背景非生物 DMARD 治疗中。第 3 个月访视时，安慰剂组患者均以盲态进入预先确定的托法替布 5 mg 或 10 mg 每天两次治疗（与研究 PsA-I 一致）。

临床应答率

第 3 个月时，与安慰剂相比，研究 PsA-I 中接受托法替布 5 mg 每天两次治疗的患者具有更高的 ACR20、ACR50、ACR70 应答率（p ≤ 0.05），研究 PsA-II 中接受托法替布 5 mg 每天两次治疗的患者具有更高的 ACR20 和 ACR50 应答率（p ≤ 0.05）；研究 PsA-II 中，托法替布 5 mg 每天两次组的 ACR70 应答率也高于安慰剂组，但与安慰剂相比的差异没有统计学意义（p>0.05）（表 8 和表 9）。

两项研究中 ACR 反应标准组成要素较基线的改善见表 10。

按访视给出的研究 PsA-I 中的 ACR20 应答者百分比如图 2 所示。在研究 PsA-II 中观察到相似的反应。两项研究均在基线后首次访视时（第 2 周）观察到托法替布对 ACR20 反应的改善。

活动性银屑病关节炎患者接受托法替布治疗后观察到肌腱附着点炎和指（趾）炎的获益证据。

身体功能

通过 HAQ-DI 衡量身体功能改善情况。接受 5 mg 每天两次托法替布的患者证明第 3 个月时，与安慰剂相比，身体功能较基线的改善程度明显较大（p ≤ 0.05）（表 11）。

在研究 PsA-I 中，第 3 个月时托法替布 5 mg 每天两次和安慰剂组的 HAQ-DI 应答率（应答定义为较基线的改善 ≥ 0.35）分别为 53% 和 31%。在研究 PsA-II 中观察到相似的应答率。

其他健康相关结果

总体健康状况采用健康调查简表（SF-36）进行评估。在研究 PsA-I 和 PsA-II 中，与安慰剂组相比，接受托法替布 5 mg 每天两次的患者第 3 个月时的身体健康总评（PCS）较基线出现较大的改善，但该结果未见于心理健康总评（MCS）中。接受托法替布 5 mg 每天两次的患者在身体功能、身体疼痛、精力和社会功能维度报告的改善均大于安慰剂组，但在体格健康状况导致的角色局限性、一般健康感知、情绪问题导致的角色局限性或心理健康方面未见一致结果。

放射影像反应

尚未根据 PsA-I 的研究结果确定药物在银屑病关节炎中对放射影像进展抑制的治疗作用。

强直性脊柱炎

进行疗效和安全性评估的托法替布临床开发项目包括一项安慰剂对照确证性试验（研究 AS-I）和一项剂量范围试验（研究 AS-II）。患者存在活动性疾病定义为即使接受了非甾体抗炎药（NSAID）、皮质类固醇或改善病情的抗风湿药（DMARD）治疗，但 Bath 强直性脊柱炎疾病活动度指数（BASDAI）和背痛评分（BASDAI 问题 2）依然 ≥ 4 分。

确证性试验（研究 AS-I）

研究 AS-I 是一项在 269 例至少对 2 种 NSAID 疗效不足（临床疗效不足或不耐受）的成人患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照、为期 48 周的临床试验。对患者进行随机分组，盲态接受 16 周的托法替布 5 mg 每天两次或安慰剂治疗，然后均额外接受 32 周的托法替布 5 mg 每天两次治疗。主要终点是评估第 16 周达到 ASAS20 应答的患者比例。

从基线至第 16 周，分别约有 7% 和 21% 的患者合并使用甲氨蝶呤或柳氮磺吡啶。22% 的患者对 1 种或 2 种 TNF 阻滞剂疗效不足。

临床应答

第 16 周时，与安慰剂相比，接受托法替布 5 mg 每天两次治疗的患者在 ASAS20、ASAS40 和 ASAS5/6 应答方面获得了较大改善（表 12）。

如表 13 所示，与安慰剂相比，托法替布 5 mg 每天两次治疗组，ASAS 应答分项和其他疾病活动度指标改善较大。

在第 2 周首次观察到了 ASAS20 的应答改善。按访视列出的获得 ASAS20 应答的患者百分比见图 3。

其他健康相关结果

在第 16 周时，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受托法替布 5 mg 每天两次治疗的患者的强直性脊柱炎生活质量（ASQoL）（安慰剂组为-2.0，托法替布组为-4.0）和慢性疾病治疗的功能评估-疲乏（FACIT-F）（分别为 3.1 和 6.5）较基线获得了较大的改善。与接受安慰剂治疗的患者相比，接受托法替布 5 mg 每天两次治疗的患者在健康调查简表（SF-36）、身体健康总评（PCS）、身体功能、身体角色、身体疼痛、总体健康和社会功能维度较基线改善持续较大，但第 16 周时心理健康总评（MCS）、活力、情感职能和心理健康维度除外。

安全性研究

在 50 岁及以上的具有至少一项心血管风险因素的类风湿关节炎患者中开展了一项随机开放性试验（RA 安全性研究 1），以评价两个托法替布剂量组（5 mg 每天两次[N = 1455]和 10 mg 每天两次[N = 1456]）相比 TNF 阻滞剂对照组（N = 1451）的安全性。协同主要终点为裁定 MACE（定义为心源性死亡、非致命性 MI 和非致命性卒中）和裁定恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）；根据研究设计，对于各协同主要终点中托法替布合并剂量组与 TNF 阻滞剂对照组的风险比，排除了预定的风险界值 1.8。独立委员会根据预先定义的标准（裁定）对协同主要终点进行了设盲评价。研究采用事件驱动设计，期间持续随访患者，直到主要结果事件累积到足够数量。其他终点包括死亡率、严重感染和血栓栓塞事件。研究随访期的中位数为 4.0 年。

研究人群的平均年龄为 61 岁（范围：50 至 88 岁）。大多数患者为女性（78%）和白种人（77%）。患者确诊类风湿关节炎的平均时长为 10 年，肿胀和触痛关节计数的中位数分别为 11 和 15。心血管风险因素包括吸烟史（当前或既往）（48%）、高血压（66%）、高密度脂蛋白<40 mg/dL（12%）、糖尿病（17%）、早发冠心病家族史（15%）、存在与类风湿关节炎相关的关节外疾病（37%）以及冠状动脉疾病史（11%）。

根据托法替布合并剂量与 TNF 阻滞剂的主要比较结果，研究未达到非劣效性标准，因为 95% CI 上限超出了预定的非劣效性标准 1.8（对于 MACE，95% CI 上限为 1.94；对于除 NMSC 之外的恶性肿瘤，95% CI 上限为 2.09）。

表 14 列出了各协同主要终点和其他终点的研究结果。在托法替布的两个剂量组中，死亡、MACE、恶性肿瘤、严重感染和血栓栓塞事件风险均有所升高。

在托法替布 5 mg 每天两次和托法替布 10 mg 每天两次治疗组患者中，观察到淋巴瘤和肺癌（RA 安全性研究 1 中所有恶性肿瘤事件的子集）发生率高于 TNF 阻滞剂治疗组。在接受托法替布 5 mg 每天两次、托法替布 10 mg 每天两次和 TNF 阻滞剂的患者中，分别有 4 例、6 例和 1 例报告淋巴瘤（每 100 患者年的发生率[IR]分别为 0.07、0.11 和 0.02）。在接受托法替布 5 mg 每天两次、托法替布 10 mg 每天两次和 TNF 阻滞剂的吸烟患者或既往有吸烟经历患者中，分别有 13 例、15 例和 7 例患者报告肺癌（每 100 患者年的 IR 分别为 0.48、0.59 和 0.27）。

托法替布 10 mg 每天两次不应用于类风湿关节炎、银屑病关节炎或强直性脊柱炎。

遗传毒性

在代谢酶的存在下，托法替布人淋巴细胞体外染色体畸变试验结果为阳性，在没有代谢酶存在时结果阴性。托法替布 Ames 试验、CHO-HGPRT 试验、大鼠微核试验和大鼠肝细胞程序外 DNA 合成（UDS）试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠给予托法替布约为推荐剂量 5 mg 每天两次 17 倍的暴露水平，或约为 10 mg 每天 2 次剂量的 8.3 倍（以经口给药 10 mg/kg/天剂量的 AUC 计），可见着床后丢失率增加，生育力降低。托法替布在等于推荐剂量 5 mg 每天两次，或约为 10 mg 每天两次剂量的 0.5 倍暴露水平（以经口给药 1 mg/kg/天剂量的 AUC 计），未见对雌性大鼠生育力明显影响。托法替布在约为推荐剂量 5 mg 每天两次的 133 倍暴露水平，或约为 10 mg 每天两次剂量的 67 倍的暴露水平（以经口 100 mg/kg/天剂量的 AUC 计），对雄性生育力、精子活力、精子浓度未见明显影响。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在胎仔器官形成期给予托法替布推荐剂量 5 mg 每天两次的约 146 倍，或约为最大推荐剂量 10 mg 每天两次的 73 倍（以大鼠经口给药 100 mg/kg/天 AUC 计）的药物暴露水平可见致畸作用。致畸作用包括外部畸形和软组织畸形，分别为全身水肿和室间隔膜部缺损，以及骨骼畸形或变异（颈椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、桡骨、肩胛骨、胫骨和尺骨弯曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；分叉肋；融合肋骨；融合胸骨节；胸椎半椎体畸形）。此外，着床后丢失增加，包括早期和晚期再吸收，由此导致活胎数减少，平均胎仔体重下降。在推荐剂量 5 mg 每天两次约 58 倍的暴露水平，或最大推荐剂量 10 mg 每天两次约 29 倍的剂量（以妊娠大鼠经口给药 30 mg/kg/天的 AUC 计）在大鼠中未见发育毒性。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔在胎仔器官形成期给予托法替布约为推荐剂量 5 mg 每天两次的 13 倍，或最大推荐剂量 10 mg 每天两次的 6.3 倍（以兔经口给药 30 mg/kg/天的 AUC 计）的药物暴露水平具有致畸作用，未见母体毒性。致畸作用包括胸腹裂、脐膨出、室间隔膜部缺损、颅/骨骼畸形（小口，小眼球）、中线和尾部缺陷。此外，与晚期再吸收有关的着床后丢失增加。药物暴露水平约为推荐剂量 5 mg 每天两次的 3 倍，或约为最大推荐剂量 10 mg 每天两次的 1.5 倍（以妊娠兔经口给药 10 mg/kg/天的 AUC 计）时，未见发育毒性。

围产期毒性试验中，大鼠在妊娠期第 6 天至哺乳期第 20 天给予托法替布，在约为推荐剂量 5 mg 每天两次的 73 倍暴露水平，或约为最大推荐剂量 10 mg 每天两次的 36 倍（以大鼠经口给药剂量为 50 mg/kg/天的 AUC 计），窝仔数减少、出生后生存率降低以及幼仔体重下降。在约为推荐剂量 5 mg 每天两次的 17 倍，或约为最大推荐剂量 10 mg 每天两次的 8.3 倍（以大鼠经口给药剂量为 10 mg/kg/天的 AUC 计）的暴露水平，对 F1 代大鼠行为和学习、性成熟以及交配并产生活 F2 代胎仔能力未见明显影响。

致癌性

RasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验中，托法替布约为推荐剂量 5 mg 每天两次的 34 倍或约为最大推荐剂量 10 mg 每天 2 次的 17 倍（以经口给药 200 mg/kg/天的剂量的 AUC 计）水平时，未见致癌性。

SD 大鼠经口给药 2 年致癌性试验中，托法替布在大于或等于 30 mg/kg/天的剂量下（暴露水平以推荐剂量 5 mg 每天两次的 AUC 计约 42 倍，或以 10 mg 每天两次的 AUC 计约 21 倍），可见良性睾丸间质细胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪组织恶性肿瘤）和良性胸腺瘤。良性睾丸间质细胞瘤与人体的相关性风险尚未明确。

猴 39 周重复给药毒性试验中，托法替布暴露水平约为推荐剂量 5 mg 每天两次的 6 倍时，或约为剂量 10 mg 每天两次的 3 倍（以经口给药 5 mg/kg 剂量每天两次的 AUC 计）可见淋巴瘤。托法替布暴露水平为推荐剂量 5 mg 每天两次的 1 倍，或约为剂量 10 mg 每天两次的 0.5 倍（以经口给药 1 mg/kg 每天两次的 AUC 计）未见淋巴瘤。