必特（可利霉素片）

自 2001 年以来，本品已经完成了 6 项 I 期、2 项 II 期、4 项 III 期临床试验，观察病种包括了急性咽炎、急性化脓性扁桃体炎、急性气管支气管炎、轻症肺炎、急性鼻窦炎、化脓性中耳炎、急性皮肤及皮肤软组织感染。

根据本品已完成的全部 II 期与 III 期临床试验共计 649 例患者使用可利霉素的情况，其主要不良反应为轻度消化系统反应、神经系统反应和实验室检查异常。整个试验过程中仅 1 例患者因服药后恶心呕吐而退出研究。整个临床试验过程中未见严重不良事件。

根据已完成的 II 期与 III 期临床试验总结中常见不良反应(其药物相关程度分为五级：与药物有关、很可能与药物有关、可能与药物有关、可能与药物无关和无关，其中与药物有关、很可能与药物有关、可能与药物有关计算为不良反应)，按照不良反应发生的例次列表如下：

本品已完成的 II 期与 III 期临床试验中总不良反应人数 52 人，总不良反应率为 8.01%。主要的不良反应发生情况如下：

常见不良反应(发生率 ≥ 1%<10%)：

消化系统：轻度恶心;

肝胆系统：谷丙转氨酶(ALT)升高、谷草转氨酶(谷草转氨(AST))升高少见不良反应(发生率 ≥ 0.1%<1%)：

消化系统：主要为胃肠道反应，包括胃肠不适、胃部灼热感、呕吐、排便次数增加、腹泻;

肝胆系统：总胆红素(TBIL)升高;

神经系统：头晕、嗜睡、困倦;

血液系统：白细胞计数降低、中性粒细胞降低;

泌尿系统：尿蛋白阳性。

除临床试验中观察到的不良反应外，应用本品还偶可出现药物热、皮疹、荨麻疹、嗜酸粒细胞增多等过敏反应;长期用药可能导致菌群失调，引起二重感染，出现念珠菌感染、假膜性肠炎等。

药理作用

可利霉素为 16 元环大环内酯类抗生素，其作用机制是通过与细菌核糖体结合而抑制其蛋白质合成。

体外试验和临床试验均显示，可利霉素对革兰阳性菌、支原体、衣原体有抗菌活性，对部分革兰阴性菌也有抗菌活性，且对弓形体、军团菌等有抗菌活性和组织渗透性。

*临床单次给药的药物动力学参数： *

对 200 mg 单剂量给药后的药时曲线的房室模型拟合结果表明，异戊酰螺旋霉素 v-spm-l 异戊酰螺旋霉素 l(v-spm-异戊酰螺旋霉素(is-spm-)及其 3 个活性代谢物(螺旋霉素，SPM 在健康受试者体内的药物动力学过程符合一级消除二室开放模型。吸收较迅速，血药浓度于 1.79~4.54 h 达峰，cmax 分别为 0.0071~0.0300ug/l;体内分布广泛，Vz/F 为 6559.60~11504.96L;原形药物快速转化为活性代谢物原形药物消除较慢，T1/2 在 23~27 h 之间，Cl/F 为 194.03~23.58l/h;代谢物消除较快，T1/2 在 4.54~14.89 h 之间。

线性药代动力学特征：

在 200~500 mg 剂量范围内，各组分的单位体重剂量与 cmax 和 AUClast 的相关性极显著(r>0.599，P<0.01)，而 cmax 与 T/2 的相关性(r<0.267，>0.05)和单位体重剂量与 T1/2B 的相关性(r<0.1，P>0.05)不明显，说明 T1/2B 不受剂量和峰浓度的影响。研究结果表明，各组分的体内处置没有非线性动力学特征。服药后 max 和 AUClast 随着量增加而增加，在 200~500 mg 范围内，当剂量增加 100 mg 时 AUC0-24 h 增加的比例系数大于 1.0。

多次给药药代动力学特征：

首剂 0.4 g/次顿服，2~7 天 0.2 g/次顿服给药，短时间获得较高的血药浓度，连续给药 7 天后达稳态，稳态后各成份峰浓度与给药第 1 天相似微生物法测定获得可利霉素总的活性成份和活性代谢物的 Cmax 为 118.98~331.02 ng/ml，远高于液相色谱-质谱-质谱联用测定法(c-msm 获得的原形药物和活性代谢物血药浓度的总和，由于该药为多组分的混合物，lc-mSMs 所测定的异戊酰螺旋霉素成份(sv-spm-、isv-spm-ll ISV--IIl-spm 活性物质的 65%，微生物测定方法更能反映可利霉素片总的活性成份和活性代谢物在人体内的药动学行为。测定的平均消除半衰期为 26.78 h，支持 1 天 1 次的给药方案。

多次给药的蓄积现象：

连续 7 日服用可利霉素片过程中存在一定的体内药物蓄积。isv-spmllliv-spm- -ll ISV-I-spm- SPM-I SPM-p-的积累因子分别为 2.78、2.57、2.73、1.53、1.80、1.18，波动系数(%)分别为 110.59、127.01、204.07、273.89、340.43 和 397.01。表明以 24 h 的给药间隔多次给药后，体内存在一定程度的蓄积。与单剂量给药组相比，多剂量口服 200 mg 可利霉素片后各组分的 Tmax 没有显著变化(p>0.05) AUClast 均有显著增加(p<0.05)，T1/2B 均略有延长。三个原形组分的 Cmax 升高，其它组分的 Cmax 没有明显变化。

食物的影响：

本研究数据表明，空腹和餐后口服 400 mg 单剂量可利霉素片后各活性组分的药物动力学没有显著差异，即未见食物对可利霉素片药物动力学的影响。

性别差异：

单剂量及多剂量餐后口服 200 mg 可利霉素片后，男女受试者体内的三个原形药物及三个活性代谢产物的均未见明显的性别差异。

*吸收： * 可利霉素片餐后 200 mg 单剂量口服给药后 sv- -SPM-Ill ISV--spmii-sPM-1 及其 3 个活性代谢物在健康受试者体内过程符合一级消除二室开放模型。吸收较迅速，血药浓度于 1.79~4.54 h 达峰，Cmax 为 0.0071~0.0300 g/ml;

300、400、500 mg 剂量给药由非房室模型法计算的三个原形组分的 Tmax 分别为 4.54~5.13、4.17~5.29、2.212.75 h;cmax 分别为 0.0211~0.03max86、0.0248~0.0407、0.0158~0.0253 g/ml;三个代谢物的 Tmax 分别为 2.83~3.50、2.50~2.96、2.96~3.50 h，cmax 分别为 0.0435~0.0701、0.05~0.072、0.0045~0.0070 g/ml;血浆药物消除半衰期 T1/2B 分别为 28.05~29.92、21.76~25.80、17.15~18.04 h 和 20.19~27.68、16.70~20.28、9.83~18.53 h。

分布：

大鼠试验表明可利霉素在肝组织中浓度最高，其次是脾、肾、肺和肠，不进入脑和睾丸。可利霉素进入大鼠体内后，口服生物利用度高，药物在胃肠道吸收较快，达峰时间约在 1.0~3.5 h，进入动物体内后迅速进入组织，在血浆中的浓度低，在体内大部分迅速转化为活性代谢产物螺旋霉素，但仍有部分保持异戊酰化原型，在大多数组织中能检测到异戊酰螺旋霉素，等剂量可利霉素和螺旋霉素口服给药后，在大鼠大多数组织中，异戊酰螺旋霉素和螺旋霉素浓度之和高于给予大鼠等剂量螺旋霉素后的组织中药物浓度，前者在组织中分布的活性物质浓度约为后者的两倍。组织浓度/血浆浓度也比给予等剂量螺旋霉素后的高，说明可利霉素与螺旋霉素相比，具有更高的组织亲和性。组织浓度高于血药浓度，组织浓度维持时间较长，48 h 其浓度仍达到 MC 以上，为本品的特点而且原型药和其主要代谢产物均具有抗菌活性，使其在组织中能发挥治疗作用，这是本品的另一特点。液相色谱质谱质谱联用测定法(C-ms-ms 测定异戊酰螺旋霉素 I、II 和 III 的血浆蛋白结合率分别为 34.8%、51.3% 和 65.1%。

本品在健康受试者的 V/F 为 6559.60~1150.96L，提示其体内分布广泛。目前尚缺乏详细的人体体内分布数据。

代谢：

采用液相色谱质谱质谱联用法测定了大鼠灌胃给药后，尿样、粪样及胆汁中可利霉素的代谢产物，得出可利霉素在体内的代谢途径主要包括：

(1)脱去福洛氨糖(其产物也具有生物活性)

(2)脱去 4 异戊酰侧链(代谢物为具有生物活性的螺旋霉素)

（3)醛基还原

(4)内酯环开环发生水解反应

(5)醛基与半胱氨酸结合

(6)脱去连有侧链的碳霉糖

目前尚缺乏人体代谢途径的研究数据。

排泄：

用微生物法测定大鼠尿和胆汁排泄率分别为 2.183% 和 4.71% 以液相色谱质谱质谱联用测定法(lc-ms-ms)测定可利霉素片(单剂量 80 mg/kg 和多剂量 80 mg/kg，连续 6 天)在大鼠体内的排泄。其结果表明，单剂量组尿、粪中异戊酰螺旋霉素和螺旋霉素累积排泄量总和占剂量百分比为 37.42% 多剂量组尿、粪中异戊酰螺旋霉素和螺旋霉素累积排泄量总和占剂量百分比为 45.41%。可利霉素片主要随粪中排出。人体试验表明本品经尿液排泄的百分数小于 3%。

目前尚缺乏详细的人体排泄数据。

自 2001 年以来，本品已经完成了 6 项 I 期 2 项 II 期、4 项 III 期临床试验，观察病种包括了急性咽炎、急性化脓性扁桃体炎、急性气管支气管炎、轻症肺炎、急性鼻窦炎、化脓性中耳炎、急性皮肤及皮肤软组织感染，主要观察病种为急性化脓性扁桃体炎、急性气管支气管炎、急性鼻窦炎、急性皮肤及皮肤软组织感染。

本品 2017 年上市申请的适应症为急性气管一支气管炎和急性鼻窦炎，其核心临床试验结果如下：

1、急性鼻窦炎

采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照的试验方法，在 5 家三级甲等医院按统一试验方案进行临床试验，评价可利霉素治疗细菌性鼻窦炎的疗效和安全性。给药方法：第 1 天早餐后口服可利霉素片 400 mg;2~7 天每天 1 次，口服可利霉素片 200 mg;对照药第 1 天早餐后口服阿奇霉素片 500 mg，2~7 天每天 1 次，口服阿奇霉素片 250 mg 疗程均为 5~7 天。

5 个临床研究中心计划入组 180 例病例，实际入选细菌性鼻窦炎患者共 178 例，其中可利霉素片组 89 例，阿奇霉素片组 89;完成病例数 129 例，其中可利霉素片组 65 例，阿奇霉素片组 64 例。

两组临床疗效评价：可利霉素片组和阿奇霉素片组进入 FAS 分析集人群依次分别为 84 例和 86 例，两组的临床治愈率分别为 88.10% 和 84.88%，经统计学分析，两组临床治愈率非劣效成立。可利霉素片组和阿奇霉素片组进入 PPS 分析集人群依次分别为 84 例和 86 例，两组的临床治愈率分别为 88.10% 和 84.88%，经统计学分析，两组临床治愈率非劣效成立。

两组细菌学疗效评价：可利霉素片组细菌培养阳性受试者中，MFAS 集 35 例和 MPPS 集 34 例细菌清除率分别为 88.5%31/35)和 88.24%(30/34);阿奇霉素片组 32 例细菌培养阳性受试者中，mfas 集和 MPPS 集细菌清除率均为 81.25%(26/32)。

两组综合疗效评价：可利霉素片组和阿奇霉素片组综合疗效进入有致病菌感染的 MFAS 集中，两组的痊愈率分别为 88.57% 和 71.88%，两组综合疗效进入符合有致病菌感染方案的 MPPS 集中，两组的痊愈率分别 88.24% 和 71.88%。

安全性结果表明，可利霉素片组 86 例受试者中有 4 例发生不良反应，不良反应发生率为 4.65%(4/86)，表现为谷丙转氨酶(ALT)升高 2 例伴谷草转氨酶(AST)升高)，谷草转氨酶(AST)升高 1 例，嗜睡 1 例(伴恶心)阿奇霉素片组 87 例受试者中有 5 例发生不良反应，不良反应发生率为 5.75%(5/87)，表现为谷丙转氨酶(ALT)升高 1 例，总胆红素(TBI)升高 1 例，上腹不适 1 例，腹泻 1 例，头痛 1 例。两组比较均无显著性差异。

2、急性气管支气管炎

采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照的试验方法，在 7 家三级甲等医院按统一试验方案进行临床试验，评价可利霉素治疗急性细菌性气管支气管炎的疗效和安全性。

给药方法：第 1 天早餐后口服可利霉素片 40 mg，2~7 天每天 1 次，口服可利霉素片 200 mg;对照药第 1 天早餐后口服阿奇霉素片 500 mg，2~7 天每天 1 次，口服阿奇霉素片 250 mg 疗程均为 5~7 天。

7 个临床研究中心入选急性细菌性气管支气管炎患者共 263 例，其中可利霉素片组 130 例，阿奇霉素片组 133 例;完成病例数 190 例，其中可利霉素片组 97 例，阿奇霉素片组 93 例。

两组临床疗效评价：可利霉素片组和阿奇霉素片组进入 FAS 分析集依次分别为 104 例和 105 例，两组的临床治愈率依次分别为 88.46% 和 90.48%。经统计学分析，两组临床治愈率非劣效成立可利霉素片组和阿奇霉素片组进入 PPS 分析集依次分别为 104 例和 104，两组的临床治愈率分别为 88.46% 和 90.38%。经统计学分析，两组临床治愈率非劣效成立。

两组细菌学疗效评价：可利霉素片组 18 例细菌培养阳性受试者中，mFAS 集和 MPPS 集细菌清除率均为 94.44%(17/1);阿奇霉素片组 16 例细菌培养阳性受试者中，MFAS 集和 MPPS 集细菌清除率均为 87.50%(14/16)。

两组综合疗效评价：可利霉素片组和阿奇霉素片组进入有致病菌感染的 MFAS 集者的痊愈率依次分别为 94.44% 和 87.0%;可利霉素片组和阿奇霉素片组进入符合有致病菌感染方案的 MPPS 集者的痊愈率依次分别为 94.44% 和 87.50%。

安全性结果表明，可利霉素片组 125 例受试者中有 5 例发生不良反应，不良反应总发生率为 4.00%(5/125)，表现为谷丙转氨酶(ALT)升高 3 例，总胆红素(TBIL)升高 1 例，上腹不适 1 例;阿奇霉素片组 125 例受试者中有 9 例不良反应，总发生率为 7.20%(9/125)，表现为谷丙转氨酶(ALT)升高 3 例(1 例伴谷草转氨酶(AST)升高和尿白细胞增多)，上腹不适或胃部不适 4 例(其中 1 例伴恶心)，胃痛 1 例(伴腹泻)，头痛 1 例。两组比较均无显著性差异。

遗传毒性：可利霉素 Ames 试验、中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：雄性小鼠交配前 60 天，雌性小鼠交配前 14 天至受孕后第 15 天，连续经口给予可利霉素 20 和 500 mg/kg(以体表面积计，约为人最大推荐剂量 0.4 g/天的 0.3 和 8.3 倍)，结果可见吸收胎率增加，未见其他明显异常。妊娠小鼠连续 10 天经口给予可利霉素 10、200 和 1000 mg/kg(以体表面积计，约为人最大推荐剂量 0.4 g/天的 0.17、3.3 和 16.7 倍)，结果显示，200 和 1000 mg/kg 组有胚胎毒性，吸收胎率有所增加，未见致畸作用。

小鼠自妊娠第 15 天至分娩后第 21 天连续经口给予可利霉素 20 和 500 mg/kg(以体表面积计，约为人最大推荐剂量 0.4 g/天的 0.3 和 8.3 倍)，结果显示，可利霉素对小鼠的生殖功能及 F1 代小鼠的存活、发育、行为、生殖功能、运动和学习能力均未见明显影响，亦未引起 F1 代小鼠外观畸形及心、肺、肝、脾、肾和脑等器官组织病理改变。

其它毒性：大鼠连续 60 天经口给予可利霉素 20、200 和 500 mg/kg(以体表面积计，约为人最大推荐剂量 0.4 g/天的 0.5、5 和 12 倍)，结果显示，500 mg/kg 组给药期间动物出现竖毛、饮水量增多，对肝脏有可逆性损害，血液学和血清生化各项指标、尿常规及病理学检查均未见明显异常该试验未见毒性反应剂量(NOAEL)为 200 mg/kg Beagle 犬连续 8 周经口给予可利霉素 75、150 和 300 mg/kg(以体表面积计，约为人最大推荐剂量 0.4 g/天的 6、12 和 24 倍)，结果显示，150、300 mg/g 剂量组动物可见 ALT、AST 明显增高，停药后可恢复;各给药组动物均可见恶心、呕吐，并呈给药剂量和给药时间依赖性;300 mg/kg 剂量组在给药期间，体重增长受抑制。血液学与血清生化各项指标、心电、尿常规及病理组织学检查未见明显异常。该试验 NOAEL 低于 75 mg/kg。