依托度酸缓释片（上海信谊）

0.4g

临床试验中，不良反应大多数是轻微且短暂的。在有对照的临床试验中，用依托度酸治疗的病人，因不良反应停药者约为 10%。

依托度酸的不良反应与其他非甾体抗炎药相似。使用依托度酸已报道的可能与药物相关的不良反应如下（"偶见"的不良反应发生率为 1%-10%；"罕见"的不良反应发生率为<1%；"极罕见"的不良反应为仅在世界范围上市后发现而未见于临床试验的不良反应）。

偶见：发热与寒战；消化不良（10%）、腹痛*、腹泻*、胃肠胀气*、恶心*、便秘、胃炎、黑便、呕吐；乏力或不适*、头晕*、抑郁、紧张；瘙痒、皮疹；视力模糊、耳鸣；排尿困难、尿频。

*不良反应发生率为 3%-9%。

不良反应发生率不足 3% 而大于 1% 的，不作标记。

罕见：高血压、充血性心力衰竭、颜面潮红、心悸、晕厥；口渴、口腔干燥、溃疡性口腔炎、厌食、嗳气、肝功能酶指标升高、伴有或不伴出血和/或穿孔的消化道溃疡；瘀斑、贫血、血小板减少、出血时间延长；水肿、血清肌酐增高；失眠、嗜睡；支气管哮喘；血管神经性水肿、多汗、荨麻疹、囊泡性皮疹、色素沉着过多、多形性红斑；畏光、短暂的视觉障碍。

极罕见：过敏反应、过敏样反应；结节性脉管炎（包括坏死和过敏）；胆汁瘀积型肝炎、肝炎、胆汁瘀积性黄疸、十二指肠炎、黄疸、肝功能衰竭、肝坏死、肠道溃疡、胰腺炎；粒细胞缺乏症、溶血性贫血、白细胞减少、中性白细胞减少、全血细胞减少症；原先已经得到控制的糖尿病病人出现高血糖；皮肤血管炎伴紫癜、Stevens-Johnson 氏综合症；尿素氮（BUN）增高、肾功能衰竭、肾功能不全、肾乳头坏死。

本品禁用于对已知依托度酸过敏的病人，对于服用阿斯匹林或其它非甾体类抗炎药发生过支气管哮喘、荨麻疹或其它变态反应的病人禁用，因为在这类病人中，曾报道有严重的、罕有致命过敏样反应发生（见注意事项-过敏样反应）

药理：依托度酸是一种非甾体抗炎药物（NSAID），具有抗炎、镇痛和解热作用。其作用机理与其它非甾体抗炎药一样，一般认为与抑制前列腺素的生物合成有关。

国内试验结果表明：20 名健康受试者，单次服用本品 400 mg，Tmax 为 8.0±2.25 h，Cmax 为 6.40±1.62 μg/ml，与进口依托度酸缓释片相比，本品人体相对生物利用度为 92.66±10.88%。

据文献报道：

吸收 依托度酸缓释片口服后依托度酸的吸收程度通常大于 80％。口服 400 mg 依托度酸缓释片，在服药后 3-12 小时内其血药峰值浓度（Cmax）为 8.6 μg/ml。每日一次口服 800 mg 依托度酸缓释片后，其血药浓度（总药量和游离成分）与剂量成正比例。然而，每日一次口服 1200ｍｇ依托度酸缓释片后，血药浓度比根据较小剂量用药后测得数据所预测的峰浓度的 20％。

食物的影响 服用依托度酸缓释片后，依托度酸吸收充分，摄入食物可使血药浓度很快升高，摄食后服药达峰时间（Ｔmax）为 1.5-6 小时；依托度酸的吸收程度不受高脂饮食的影响。但是服用 600ｍｇ依托度酸缓释片后，高脂饮食可使峰浓度明显增高（增加 54％）

分布 依托度酸的表观稳态分布容积为 308 ml/kg-362 ml/kg，在治疗剂量范围内，99％以上的依托度酸与血浆蛋白结合，其游离部分不足１％。

与蛋白结合 使用已报道用于人的治疗剂量所达的血药峰浓度进行的体外试验资料显示扑热息痛、布洛芬、消炎痛、奈普生、吡罗昔康、氯磺丙脲、吡磺环己脲、优降糖、苯妥英和丙磺舒均不会明显改变依托度酸的游离百分率。

代谢 依托度酸口服后没有明显的首过代谢。本品主要在肝脏代谢。依托度酸及其代谢产物由肾脏清除，这是主要的排泄途径。当依托度酸与苯妥英、优降糖、速尿、双氢克尿塞或甲喋呤同时服时，不出现明显的药代动力学的相互作用（见药物相互作用）。

消除 依托度酸的平均血浆消除率为 40-47 ml/h/kg，消除半衰期约为 7-8 小时，大约用药剂量的 72% 可在尿液中回收，用剂量的百分比表示如下：

依托度酸原形 1%

葡萄糖醛酸结合的依托度酸 13%

羟基化代谢产物（6-，7-和 8-OH） 5%

羟基化的葡萄醛酸代谢产物 20%

未确定的代谢产物 33%

另有用药剂量的 16% 从粪便中排出。

特殊人群：

对老年人的影响 临床试验显示，依托度酸在老年病人（65 岁以上）体内的清除率大约降低了 15%，在这些研究中年龄对本品的半衰期、蛋白结合力没有影响，未出现预期的药物蓄积。虽然从药代动力学参数来看，通常没有必要调整老年人的用药剂量；但是，由于老年人对本品的抗前列腺素作用可能较年轻病人更敏感，为此对老年人的用药剂量可能需要调整。（见注意事项-老年人群）。

对肾脏损害病人的影响 对患有轻中度肾功能损害（肌肝清除率 37-38 ml/min）病人的研究显示，依托度酸总药量和游离成分的排出没有明显变化。但是，与其它非甾体抗炎药一样，本品可能进一步降低某些病人的肾功能。因此对于此类病人，需慎用依托度酸。

对肝脏病人损害的影响 对患有代偿性肝硬化的病人，依托度酸总药量和游离依托度酸的排出没有改变。尽管对于这类病人一般无需调整剂量，但由于依托度酸的清除主要依赖肝功能，因而患有严重肝功能衰竭的病人，清除率可能降低。

毒理：鼠与大鼠接受口服剂量为每天 15 mg/kg（分别为每平方米体表面积 45～89 mg）或小于上述剂量的依托度酸，时间分别为 18 个月或两年，经观察依托度酸没有致癌作用。用鼠伤寒杆菌和鼠淋巴瘤细胞进行的试管内实验，以及在鼠体内所做的微核试验结果表明依托度酸不导致基因突变。雌雄大鼠按 16 mg/kg 口服给药（94 mg/m2）没有显示依托度酸对生育力有损害。但是在按 8 mg/kg 给药的小组中发生了受精卵着床减少。

动物妊娠晚期致畸胎方面的实验研究中发现偶有发生肢体发育异常的报道，在首次实验或重复实验中，发生率和剂量组之间没有明确的药物剂量-反应关系。

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