倍择瑞（布地格福吸入气雾剂）

每瓶 120 揿，每揿含布地奈德 160 μg、格隆铵 7.2 μg 和富马酸福莫特罗 4.8 μg；

每瓶 56 揿，每揿含布地奈德 160 μg、格隆铵 7.2 μg 和富马酸福莫特罗 4.8 μg

本品是由糖皮质激素布地奈德、长效β₂受体激动剂富马酸福莫特罗和长效胆碱能受体括抗剂格隆溴铵组成的固定剂量三复方制剂，三种不同作用机制的药物联合使用可增加疗效，每种药物作用机制如下：

布地奈德是一种糖皮质激素，经气道吸入后具有剂量依赖性抗炎作用，可减轻 COPD 症状，并减少 COPD 急性加重。糖皮质激素抗炎作用的详细机制目前尚不清楚。

格隆溴铵是长效乙酰胆碱受体拮抗剂（LAMA），对人体乙酰胆碱能 M1-M5 亚型受体具有相似的亲和力，可抑制支气管平滑肌分布的 M3 型乙酰胆碱受体而扩张气道。

福莫特罗是选择性β2-肾上腺素受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用。支气管扩张作用与剂量相关， 1-3 分钟内起效，单剂量至少可维持 12 小时。

由于在肺中央和外周气道中 M 受体和β₂-肾上腺素受体密度不同，使得 M 受体括抗剂在中央气道平滑肌松弛方面较有效，而β₂-肾上腺素受体激动剂则在外周气道平滑肌松弛方面更有效；因此对中央和外周气道平滑肌松弛的联合治疗作用可有助于进一步改善肺功能。

布地奈德

COPD 受试者吸入本品后，20-40 分钟内达到布地奈德 C_max。在重复给予 本品后约 1 天内达到稳态，暴露程度大约是首剂量给药后的 1.3 倍。

格隆溴铵

COPD 受试者吸入本品后，6 分钟时达到格隆溴铵 C_max。在重复给予本品后约 3 天内达到稳态，暴露程度大约是首剂量给药后的 1.8 倍。

福莫特罗

COPD 受试者吸入本品后，40-60 分钟内达到福莫特罗 C_max。在重复给予本品后约 2 天内达到稳态，暴露程度大约是首剂量给药后的 1.4 倍。

在健康志愿者中本品与储雾罐一起使用可增加布地奈德和格隆溴铵的全身总暴露量（通过 AUC_0-t测定），分别增加 33％和 55％，而福莫特罗的暴露量不变。但是，观察到使用储雾罐时暴露量增加最多的发生在不使用储雾罐时显示低暴露的受试者（很可能的原因是吸入技术差）。

布地奈德

通过群体药代动力学分析，预计稳态下布地奈德表观分布容积为 1200L。布地奈德的血浆蛋白结合率大约是 90％。

格隆溴铵

通过群体药代动力学分析，预计稳态下格隆溴铵表观分布容积为 5500L。浓度范围为 2-500 nmol/L 时，格隆溴铵的血浆蛋白结合率范围为 43％-54%。

福莫特罗

通过群体药代动力学分析，预计稳态下福莫特罗表观分布容积为 2400L。浓度范围为 10-500 nmol/L 时，福莫特罗的血浆蛋白结合率范围为 46％-58%。

布地奈德

布地奈德在通过肝脏的首过代谢中大约 90％生物转化为低糖皮质激素活性代谢物。主要代谢产物 6β-羟基-布地奈德和 16α-羟基-泼尼松龙的糖皮质激素活性不到布地奈德的 1％。

格隆溴铵

基于文献中的人肝细胞体外研究，代谢在格隆溴铵整体消除中的作用较小。CYP2D6 是参与格隆溴铵代谢的主要酶。

福莫特罗

福莫特罗主要直接通过葡萄苷酸化和 O-去甲基化代谢，之后与非活性代谢产物共轭结合。次要代谢途径包括去甲酰化和硫酸盐共轭结合。经证实，O-去甲基化主要由 CYP2D6 和 CYP2C 介导。

布地奈德

布地奈德主要通过 CYP3A4 酶的催化代谢后清除。布地奈德的代谢产物以原型或结合物形式经尿液排泄。在尿液中，检测到的布地奈德原形几乎可以忽略。通过群体药代动力学分析导出的有效的布地奈德终端消除半衰期为 5 小时。

格隆溴铵

静脉注射（IV）给予 0.2 mg 放射性标记的格隆溴铵后，给药后 48 小时在尿液中回收到 85％给药剂量，在胆汁中也回收到部分放射性标记物。通过群体药代动力学分析导出的有效的格隆铵终端消除半衰期为 15 小时。

福莫特罗

6 名健康受试者经口服和静脉注射同时给予放射性标记福莫特罗后，研究福莫特罗的排泄。该研究中，62％药物相关的放射性标记物经尿排泄，而 24％经粪便排泄。通过群体药代动力学分析导出的有效的福莫特罗终端消除半衰期为 10 小时。

年龄、性别、人种/种族和体重

根据收集的共 220 例 COPD 患者的数据进行了布地奈德的群体药代动力学分析。通过带有一级吸收的三室分布模型充分描述了布地奈德的药代动力学特征。布地奈德的典型清除率（CL/F）为 122L/h。

根据收集的共 481 例 COPD 患者的数据进行了格隆溴铵的群体药代动力学分析。通过带有一级吸收和线性消除速率的二室分布模型充分描述了格隆溴铵的药代动力学特征。格隆溴铵的典型清除率（CL/F）为 166L/h。

根据收集的共 663 例 COPD 患者的数据进行了福莫特罗的群体药代动力学分析。通过带有一级吸收速率常数和线性消除速率的二室分布模型充分描述了福莫特罗的药代动力学特征。福莫特罗的典型清除率（CL/F）为 124L/h。

基于年龄、性别和体重对布地奈德、格隆溴铵和福莫特罗的药代动力学参数的作用，无需进行剂量调整。

健康的日本、中国和西方受试者间所有化合物的全身总暴露量（AUC）无明显差异。尚无充足的药代动力学数据用于比较其它种族或人种的暴露量。

基于现有数据，无需调整老年患者的本品剂量。

本品用于 COPD 的确证性试验包括 343 名 ≥ 65 岁的受试者。总体上，这些老年受试者与更年轻的受试者在安全性或有效性方面没有差异。

未在肝损害者中进行本品的药代动力学研究。但是，因布地奈德和福莫特罗主要通过肝脏代谢清除，故重度肝损害者中，药物暴露量可能会增加。体循环中的格隆溴铵主要通过肾脏排泄清除，因此预期肝功能不全不会影响全身暴露量。

尚未实施评价肾功能不全对布地奈德、格隆溴铵和福莫特罗药代动力学特征影响的研究。

已在群体药代动力学分析中评价肾功能不全对长达 24 周的布地奈德、格隆溴铵和福莫特罗暴露量的影响。肾小球滤过率预估值（eGFR）在 31-192 mL/min 范围内不等，该范围表示中度肾功能不全至无肾损害的范围。与肾功能正常（eGFR＞90 mL/min）的 COPD 受试者相比，中度肾功能不全（eGFR 为 45 mL/min）的 COPD 受试者中全身暴露量（AUC0-12）模拟显示格隆溴铵大约增加 68％。肾功能不影响布地奈德或福莫特罗暴露量。

KRONOS 是一项随机、双盲、国际多中心临床试验，以慢性阻塞性肺疾病的患者为对象，分别给予本品 160/7.2/4.8 μg、格隆铵福莫特罗组[GFF MDI 7.2/4.8 μg]、布地奈德福莫特罗组[BFF MDI 160/4.8 μg]或开放标签信必可都保 160/4.5 μg 组[布地奈德福莫特罗]，均按照每次 2 吸，每日 2 次的剂量，连续给药 24 周。

KRONOS 的两个主要研究终点分别为整个 24 周的 FEV₁0-4 小时曲线下面积（FEV₁AUC_0-4）和晨起给药前 FEV1 谷值自基线的变化。

本试验中随机化并且接受治疗的患者例数为 1899 例（中国患者 432 例）；其中，试验组 639 例，GFF MDI 组 627 例，BFF MDI 组 315 例，信必可都保组 318 例。受试者为气流受限（FEV1/FVC 比：＜0.70，FEV1：＜预测值的 80％）、COPD 评估检测（CAT）评分 10 分以上、稳定期需要使用 2 种或以上吸入剂作为维持治疗的患者。未要求患者在过去 12 个月内具有既往急性加重史，并且少于 26％的患者报告前一年具有一次或多次中度/重度急性加重史。平均 CAT 评分为 18.3，筛选前共 72％的受试者接受了含 ICS 的治疗。排除诊断为哮喘的患者。

KRONOS 试验中，本品在每次 2 吸，1 日 2 次给药，持续应用 24 周后，给药后第 12-24 周早晨给药前测定的 FEV1 谷值（mL）如下表所示。

此外，中度或重度 COPD 的急性加重率如下表所示。COPD 急性加重的严重度定义如下：因 COPD 急性加重而需要全身性激素和/或抗生素用药 3 日或更长时间时为中度，急性加重导致住院治疗或死亡时定义为重度。

在 KRONOS 试验中，本品每次 2 吸，每日 2 次给药 24 周时的不良事件发生频率及主要的不良事件见下表。

ETHOS 是一项为期 52 周的试验（N = 8588），其比较了本品 160/7.2/4.8 μg、布地奈德/格隆铵/富马酸福莫特罗（BGF MDI）80/7.2/4.8 μg 每日两次每次两吸方案、格隆铵/富马酸福莫特罗（GFFMDI）7.2/4.8 μg 以及布地奈德/富马酸福莫特罗（BFF MDI）160/4.8 μg 的每日两次每次两吸方案。

主要终点是中度或重度 COPD 急性加重率。

本试验中随机化并且接受治疗的患者例数为 8588 例（中国患者 533 例）；其中，本品 160/7.2/4.8 μg 组 2156 例， BGF MDI 80/7.2/4.8 μg 组 2132 例，GFF MDI 组 2139 例，BFF MDI 组 2146 例。受试者为气流受限（FEV1/FVC 比： <0.70， FEV1：<预测值的 65%）、COPD 评估检测（CAT）评分 10 分以上、稳定期需要使用 2 种或以上吸入剂作为维持治疗的患者。所用患者在筛选前一年内应具有 1 次或多次中度或重度 COPD 急性加重史。排除诊断为哮喘的患者。

与 GFF MDI 和 BFF MDI 相比，本品 160/7.2/4.8 可显著降低 52 周内的中度或重度 COPD 急性加重率（请见下表）。

在基线血嗜酸粒细胞计数>150 个细胞/mm³和基线血嗜酸粒细胞计数<150 个细胞/mm³的受试者中均观察到本品 160/7.2/4.8 降低中度或重度 COPD 急性加重率的获益大于 GFF MDI。其获益程度随血嗜酸粒细胞增多而增加

本品 160/7.2/4.8 与 BFF MDI 相比可显著降低 52 周内重度 COPD 急性加重 率（请见下表）。

本品 160/7.2/4.8 与 GFF MDI 相比 52 周内重度 COPD 急性加重率在数值上有所降低（请见下表）。

综上，在中度、重度和极重度 COPD 患者中均观察到急性加重治疗获益。

在此项研究和 KRONOS 研究中，与 GFF MDI 和 BFF MDI 相比，本品可显著改善肺功能（FEV1）（见下表）。肺功能改善情况可持续 52 周。

在所有治疗组中，第 1 天首次给药后，至肺功能改善达到 100 mL 或以上的中位时间为 5 分钟以内。本品 160/7.2/4.8 组给药后 5 分钟时观察到自基线的变化达到 166 mL（ETHOS）和 175 mL（KRONOS）。

在这两项研究中，基于年龄、性别、气流受限程度（中度、重度和极重度）、以及既往使用吸入性糖皮质激素治疗史等亚组分析，使用本品治疗后患者的肺功能均得到了改善。

本品 160/7.2/4.8 组研究期间的死亡（全因性）受试者比例（1.3%）低于 GFF MDI 组（2.3%）和 BFF MDI 组（1.6%）。

研究期间，本品 160/7.2/4.8 组的死亡（全因性）风险显著低于 GFF MDI 组（HR[95% CI]； 0.544[0.340，0.870]，未校正 p = 0.0111），并且在数值上低于 BFF MDI 组（HR[95%CI]； 0.782[0.472，1.296]， p = 0.3401）。仅采用治疗中数据即可观察到相似获益。

犬连续 90 天吸入布地奈德/格隆铵/富马酸福莫特罗气雾剂 3.3/0.21/0.11， 17/1.1/0.62 和 60/3.5/2.0 μg/kg/天，主要毒性发现为肾上腺、肝脏及淋巴组织（胸腺、脾脏、淋巴结和骨髓）的组织病理学改变及其它终点指标（如器官重量、临床病理学）的相应改变，这些异常改变与皮质类固醇的已知作用一致，推测与布地奈德有关。

遗传毒性：布地奈德 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体崎变试验、黑腹果蝇隐性致死试验、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：大鼠皮下给予布地奈德 80 μg/kg，对大鼠生育力无影响。家兔和大鼠分别皮下给予布地奈德 ≥ 25 或 ≥ 100 μg/kg/天可见死胎、幼仔体重下降、腭裂、骨胳畸形。大鼠吸入布地奈德 100-250 μg/kg/天，未见致畸和死胎。大鼠皮下给予布地奈德 ≥ 20 μg/kg/天，可见母体增重、产前存活率、产时和哺乳期幼仔存活率下降，在 5 μg/kg 剂量下未见类似作用。

致癌性：小鼠连续 91 周经口给予布地奈德 200 μg/kg/天，未见肿瘤发生率增加。在 SD 大鼠 104 周致癌性试验中，雄性大鼠经口给予 50 μg/kg/天可见神经胶质瘤发生率明显增加，雄性大鼠在剂量为 10、25 μg/kg/天、雌性大鼠剂量为 50 μg/kg/天时，未见肿瘤发生率增加。以 Fisher 大鼠和 SD 大鼠进行的另外两项 2 年致癌性试验中，经口给予布地奈德剂量为 50 μg/kg/天，未见神经胶质瘤发生率增加，而雄性 SD 大鼠可见肝细胞肿瘤发生率显著增加。上述两项试验中同时给予的对照皮质激素泼尼松龙和曲安奈德，可见类似结果。

遗传毒性：格隆铵 Ames 试验、哺乳动物体外微核试验（人成淋巴 TK6 细胞）、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：大鼠于交配前至交配后皮下注射格隆溴铵 10 mg/kg/d，雌雄大鼠的生育力未见明显影响。在胚胎—胎仔发育研究中，妊娠大鼠或兔于器官形成期皮下注射格隆溴铵，剂量高于 1 mg/kg/d 时可见胎仔生长轻微迟滞，10 mg/kg/d 未见对胎仔存活或发育产生影响。妊娠大鼠自胚胎着床至哺乳期持续皮下注射格隆溴铵 0.1、1、10 mg/kg，剂量高于 1 mg/kg/d 时可见母体及子代体重降低，对子代发育未见明显影响。本试验 NOAEL 值为 0.1 mg/kg/d。哺乳期大鼠幼仔中可检测到格隆溴铵。

致癌性：在转基因小鼠经口给药和大鼠吸入给药致癌性试验中，格隆铵未见明显致癌性。

遗传毒性：福莫特罗 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：雄性大鼠经口给予福莫特罗 15 mg/kg（按 mg/m²计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 7600 倍），可见生育力和/或生殖行为下降。在另一项单独研究中，雄性大鼠经口给予福莫特罗 15 mg/kg，可见拳丸小管萎缩、精子碎片以及附翠精液减少症。雌性大鼠给予福莫特罗 15 mg/kg 时，未见对生育力的影响。雌性大鼠在器官形成期经口给予福莫特罗 ≥ 3 mg/kg（按 mg/m²计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 1500 倍），可见胎仔数量减少、胎仔体重下降和胎仔畸形（脐疝及短领）。在另一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，吸入给予福莫特罗 1.2 mg/kg（按 mg/m²计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 600 倍），未见对胚胎—胎仔发育的影响。妊娠兔在器官形成期经口给予福莫特罗 60 mg/kg（按 mg/m²计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 61000 倍），胎仔囊下肝囊肿发生率和骨船变异发生率增加，3.5 mg/kg（按 mg/m²计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 3600 倍）剂量下未见对胚胎-胎仔发育的影响。在大鼠围产期毒性试验中，0.21 mg/kg/d 以上剂量的福莫特罗可降低胎仔/子代的存活率，在最高剂量（3.4 mg/kg/天）下，子代发育、发育力未见明显影响。大鼠试验测得乳汁中含有少量的福莫特罗。

致癌性：CD-1 小鼠 2 年致癌性研究中，经口给予福莫特罗 0.1 mg/kg（按 mg/m²计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 25 倍）及以上时，可导致子宫平滑肌瘤发生率呈剂量相关性升高。SD 大鼠 2 年致癌性研究中，在吸入剂量为 130 μg/kg（按μg/m²计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 65 倍）时，发现卵巢系膜平滑肌瘤和子宫平滑肌瘤的发生率升高。给予剂量为 22 μg/kg（按μg/m²计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 10 倍）时，未见肿瘤。其它β-激动剂亦表现出可使雌性啮齿类动物生殖道平滑肌肌瘤的发生率出现相似的升高。尚不清楚上述结果与人体用药的相关性。