赛宝松（丁丙诺啡纳洛酮舌下片）

丁丙诺啡，口服时，在小肠与肝内经 N-脱烷基作用与葡糖苷酸共轭发生首关代谢。因此不适合通过口服途径使用本药品。

舌下服药 90 分钟后达到血浆峰浓度。丁丙诺啡的血浆浓度随丁丙诺啡/纳洛酮舌下剂量增加而增加(表 2)。丁丙诺啡 C_max与 AUC 也随剂量（4-16 mg）增加而增加，但增加幅度小于剂量的增加幅度。

# ：T_max表示为中位值（最小值-最大值）

丁丙诺啡吸收后进入快速分布相（分布半衰期为 2-5 小时）。

丁丙诺啡的蛋白结合率约为 96%，主要与α和β球蛋白结合。

静脉给药后，纳洛酮快速分布（分布半衰期约 4 分钟）。口服后，血浆中不易检出纳洛酮；丁丙诺啡/纳洛酮舌下片舌下给药后，纳洛酮的血药浓度很低，并迅速下降。在丁丙诺啡/纳洛酮舌下片舌下给药后，纳洛酮不影响丁丙诺啡的药代动力学。

纳洛酮的蛋白结合率约为 45%，主要与白蛋白结合。

丁丙诺啡经过 N-脱烷基化形成去甲丁丙诺啡，然后经过葡萄糖醛酸化。N-脱烷基化途径主要由 CYP3A4 介导。去甲丁丙诺啡，即主要代谢产物可以继续经过葡萄糖醛酸化。已发现去甲丁丙诺啡在体外结合阿片受体；但是，尚未在临床中研究过其阿片样活性。

丁丙诺啡的物质平衡研究显示连续静脉输注后 11 天，放射标记从尿液（30%）和粪便（69%）中完全回收。几乎所有放射剂量均来自丁丙诺啡,去甲丁丙诺啡以及 2 种未知丁丙诺啡代谢产物。

在尿中，丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡多数已结合(丁丙诺啡，1% 游离 9.4% 结合；去甲丁丙诺啡,2.7% 游离 11% 结合）。在粪便中，几乎所有丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡均游离(丁丙诺啡,33% 游离 5% 结合；去甲丁丙诺啡，21% 游离 2% 结合）。基于表 2 报告的研究，丁丙诺啡的平均血浆终末半衰期在 31-32 小时之间。

纳洛酮经过直接葡萄糖醛酸化形成纳洛酮-3-葡萄糖苷酸，还有 N-脱烷基化，和 6-氧基团的还原。

纳洛酮的平均血浆终末半衰期在 2-12 小时之间。

CYP3A4 抑制剂和诱导剂：

丁丙诺啡/纳洛酮舌下片与 CYP3A4 抑制剂如唑类抗真菌药（如酮康唑），大环内酯类抗生素（如红霉素）和 HIV 蛋白酶抑制剂同时给药应监测受试者，其中一种或 2 种药物可能需要减量。

尚未研究过丁丙诺啡与所有 CYP3A4 诱导剂的相互作用，因此，建议如果与 CYP3A4 诱导剂(如苯巴比妥、卡马西平、苯妥英、利福平)同时给药，则应监测丁丙诺啡/纳洛酮舌下片治疗患者（参见【药物相互作用】）。

在使用人肝脏微粒体进行的体外研究中发现，丁丙诺啡是 CYP2D6 和 CYP3A4 抑制剂，其主要代谢产物去甲丁丙诺啡为中度 CYP2D6 抑制剂。但是，在治疗剂量下，丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡的血浆浓度相对较低，预期不会有明显的药物-药物相互作用问题。

尚无老年患者的药代动力学资料。

丁丙诺啡/纳洛酮的整体清除中，肾排泄的作用相对较小（约 30%）。无需根据肾功能调整剂量，但当给重度肾功能受损（肌酐清除率 ＜ 30 mL/分）受试者用药时建议谨慎。

在一项上市后研究中评价了肝功能受损对丁丙诺啡和纳洛酮药代动力学的影响。在根据 Child-Pugh 标准存在不同程度肝功能受损的受试者接受丁丙诺啡/纳洛酮 2.0 mg/0.5 mg 舌下片给药后，测定丁丙诺啡和纳洛酮的分布。将肝功能受损患者的丁丙诺啡和纳洛酮分布与肝功能正常受试者的分布进行比较。

在轻度肝功能受损受试者中，丁丙诺啡和纳洛酮的平均 C_max,AUC_0-last,和半衰期值的改变都没有临床意义。轻度肝功能受损患者无需剂量调整。

对于中度和重度肝功能受损受试者，丁丙诺啡和纳洛酮的平均 C_max,AUC0-last,和半衰期值均升高；对纳洛酮的作用比对丁丙诺啡的作用显著（表 3）。

在重度肝功能受损受试者中对纳洛酮和丁丙诺啡的作用幅度之差大于中度肝功能受损受试者，因此，在重度肝功能受损患者中这些作用的临床影响可能大于中度肝功能受损患者。

丁丙诺啡/纳洛酮产品禁用于重度肝功能受损患者，可能不适合于中度肝功能受损患者（参见【注意事项】）。

与没有 HCV 感染的健康受试者相比，在 HCV 感染但是没有肝功能受损表现的受试者中,丁丙诺啡和纳洛酮的平均 C_max,AUC_0-last,和半衰期值改变没有临床意义。HCV 感染患者无需剂量调整。

在健康中国受试者中开展的单剂量 I 期研究和在接受阿片依赖戒断治疗的中国受试者中开展的多剂量研究描述了丁丙诺啡/纳洛酮舌下片给药后的丁丙诺啡、去甲丁丙诺啡和纳洛酮药代动力学特征。

单剂量研究评价的丁丙诺啡/纳洛酮舌下片剂量为 2 mg/0.5 mg、4 mg/1 mg、8 mg/2 mg、12 mg/3 mg、16 mg/4 mg 和 24 mg/6 mg。多剂量研究考察的丁丙诺啡/纳洛酮舌下片剂量水平为 16 mg/4 mg 和 24 mg/6 mg。多剂量研究中丁丙诺啡、去甲丁丙诺啡和纳洛酮的稳态药代动力学参数在总体上与中国受试者单剂量研究报告的参数一致。

中国受试者丁丙诺啡和纳洛酮的 C_max稍微高于（最多 2 倍）西方受试者。中国受试者的更高 C_max数值可能反映了不同受试者和不同研究的变异性。在中国和西方受试者中，所有三个待测物的其他药代动力学参数（AUC、T_max、半衰期等）一致。

丁丙诺啡/纳洛酮舌下片的安全性和有效性的临床数据来自于丁丙诺啡舌下片剂型的研究，加或不加纳洛酮，还有来自生物利用度更高的丁丙诺啡乙醇溶液的舌下给药研究。

在 575 名患者中研究了丁丙诺啡/纳洛酮舌下片，在 1834 名患者中研究了丁丙诺啡（不加纳洛酮）舌下片，在 2470 名患者中研究了丁丙诺啡乙醇舌下溶液。在这些临床试验中，总共有 1270 名女性接受了丁丙诺啡。

给药建议依据的是来自片剂的 1 项试验和来自丁丙诺啡乙醇舌下溶液的 2 项试验的数据。所有试验都使用了丁丙诺啡结合心理社会咨询作为完整成瘾治疗项目的一部分。没有临床研究评价丁丙诺啡作为唯一治疗的有效性。

丁丙诺啡/纳洛酮的有效性与安全性数据主要来自一项 1 年临床试验，该试验包括丁丙诺啡/纳洛酮、丁丙诺啡与安慰剂片的 4 周随机、双盲对比研究以及随后的丁丙诺啡/纳洛酮 48 周安全性研究。

该项研究中，326 名海洛因成瘾者随机接受丁丙诺啡/纳洛酮 16 mg/4 mg 天、丁丙诺啡 16 mg/天或安慰剂片进行治疗。不管随机接受哪种阳性药的患者，第 1 天服用 8 mg 丁丙诺啡，第 2 天服用 16 mg（2 片 8 mg 的药片）丁丙诺啡。

在第 3 天，随机接受丁丙诺啡/纳洛酮舌下片患者转为复方制剂。随机分为安慰剂组的受试者在第 1 天接受一片安慰剂舌下片，此后四周每天接受两片安慰剂舌下片。在诊所（周一到周五）观察受试者用药和有效性评估。

在周末提供可带回家的药物剂量。按照指示，受试者需将药物含舌下约 5-10 分钟，直至完全溶解。受试者获得 HIV 感染方面咨询和每周长达 1 小时的个人咨询。

研究主要对比是单独评价丁丙诺啡舌下片和丁丙诺啡/纳洛酮舌下片对比安慰剂的有效性。

丁丙诺啡/纳洛酮舌下片每周三次的尿液样品中非研究阿片类药物为阴性的比例显著高于安慰剂(p<0.0001)，丁丙诺啡舌下片每周三次的尿液样品中非研究阿片类药物为阴性的比例也显著高于安慰剂(p<0.0001)。

在一项比较丁丙诺啡乙醇溶液与完全激动剂阳性对照药的双盲、双模拟、平行对照研究中，162 名受试者随机接受丁丙诺啡乙醇舌下溶液 8 mg/天（该剂量约相当于丁丙诺啡/纳洛酮 12 mg/3 mg 天）、2 种低剂量的阳性对照药，其中一种活性对照药物剂量较低，相当于安慰剂。

研究包括 3-10 天诱导期，16 周维持期与 7 周停药期。丁丙诺啡组在第 3 天滴定至维持剂量；阳性对照药的剂量逐步滴定。

维持给药持续至第 17 周，之后在第 18–24 周药物按照每周 20%30% 的速度逐渐减量，最后 2 周为安慰剂给药。受试者接受每周单独和/或小组咨询。

从治疗维持率与每周 3 次非研究阿片类药物尿检阴性率的结果来看，在保证海洛因成瘾患者持续接受治疗与减少阿片用量方面，丁丙诺啡比低剂量的阳性对照药更有效。丁丙诺啡 8 mg/天与中等剂量阳性对照药的有效性相似，但尚未证明具有等效性。

在一项剂量对照、双盲、平行组、16 周研究中，731 名受试者被随机化接受 4 个剂量的丁丙诺啡乙醇舌下溶液之一：1 mg,4 mg,8 mg,和 16 mg。丁丙诺啡乙醇舌下溶液经过 1-4 天滴定至维持剂量，并持续治疗 16 周。受试者接受至少 1 次 AIDS 教育，其他咨询为每个月 1 小时至每周 1 小时不等，根据研究中心而定。

基于治疗的保持率和一周三次尿样成非研究阿片类药物阴性的比例，3 个最高试验剂量优效于 1 mg 剂量。因此，这项研究显示了可能有效的丁丙诺啡剂量范围。1 mg 剂量丁丙诺啡乙醇舌下溶液认为略低于 2 mg 片剂剂量。研究中的其他剂量相当于大约 6 mg–大约 24 mg 片剂剂量。

在中国成功完成了一项考察丁丙诺啡/纳洛酮舌下片的随机化、双盲和安慰剂对照、III 期临床试验。总共 442 名阿片成瘾受试者参加筛选，有 260 名受试者参加随机化和入组，其中丁丙诺啡/纳洛酮舌下片组和安慰剂组分别有 130 名受试者。

诱导期为 3-5 天。稳定期持续 7-21 天；随机化/治疗期持续 6 周时间。在试验组和对照组分别发生 82 例（63.1%）和 119 例（91.5%）治疗失败。

因此试验组的治疗失败显著少于对照组（P＜0.0001）。试验组和对照组的连续治疗时间中位数分别为 32 天（95%CI，26-38）和 6 天（95%CI，5-8），Cox 危害比为 0.28（95%CI，0.21-0.38；P＜0.0001)。

盐酸丁丙诺啡与盐酸纳洛酮 4:1 复方制剂 Ames 试验、体外人淋巴细胞遗传试验和大鼠微核试验（静脉给药）结果均为阴性。

在原核和真核细胞系统对丁丙诺啡与基因、染色体和 DNA 的相互作用进行了一系列研究。在酵母菌（酿酒酵母）中基因重组、基因转变或正向突变的致畸性试验结果为阴性；枯草芽孢杆菌"rec"试验结果为阴性；CHO 细胞、中国仓鼠骨髓细胞和精原细胞致染色体断裂性结果为阴性；

小鼠淋巴瘤 L5178Y 试验结果为阴性。Ames 试验在 2 个实验室的研究结果为阴性，但第 3 个实验室在高剂量（5 mg/板）下移码突变为阳性。Green-Tweets(大肠埃希菌)生存试验结果为阳性，小鼠睾丸组织在体内和体外掺入[³H]胸腺嘧啶核苷的 DNA 合成抑制试验（DSI 试验）结果为阳性，小鼠睾丸组织的非编码 DNA 合成试验（UDS 试验）结果为阳性。

大鼠经掺食法给予丁丙诺啡剂量达到 500 ppm 及以上（相当于 47 mg/kg/天及以上；以 mg/m²计算，为人用推荐剂量 16 mg 的 28 倍）可见雌性受孕率降低。

大鼠经掺食法给予丁丙诺啡剂量达到 100 ppm（相当于 10 mg/kg/天及以上；以 mg/m²计算，为人用推荐剂量 16 mg 的 6 倍）时对生殖能力未见不良影响。

通过大鼠和兔经口（1:1）或肌肉注射（3:2）给予丁丙诺啡和纳洛酮混合物考察对胚胎-胎仔发育的影响。大鼠和兔经口给予丁丙诺啡最高剂量 250 mg/kg/天和 40 mg/kg/天（按 mg/m²计算，分别为人推荐每日舌下含服剂量 16 mg 的 150 倍和 50 倍）未见致畸作用。

大鼠和兔肌肉注射丁丙诺啡 30 mg/kg/天（按 mg/m²计算，分别为人推荐每日舌下含服剂量 16 mg 的 20 倍和 35 倍）未见明确的药物相关致畸作用。低剂量组中出现一例兔无头畸胎，中剂量组中出现两例同窝兔胚胎的脐突出，高剂量组未见异常。

大鼠经口给予丁丙诺啡 10 mg/kg/天及以上（按 mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量 16 mg 的 6 倍）可见剂量相关的着床后丢失，兔经口给予丁丙诺啡 40 mg/kg/天也可见着床后丢失增加。大鼠和兔肌肉注射丁丙诺啡 30 mg/kg/天后可见着床后丢失增加，提示活胚胎减少和再吸收增加。

大鼠和兔肌肉或皮下注射丁丙诺啡 5 mg/kg/天（按 mg/m²计算，分别为人推荐每日舌下含服剂量 16 mg 的 3 倍和 6 倍），大鼠和兔经静脉注射丁丙诺啡 0.8 mg/kg/天（按 mg/m²计算，分别为人推荐每日舌下含服剂量 16 mg 的 0.5 倍和 1 倍），大鼠经口给予丁丙诺啡 160 mg/kg/天（按 mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量 16 mg 的 95 倍），兔经口给予丁丙诺啡 25 mg/kg/天（按 mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量 16 mg 的 30 倍），均未见致畸作用。

大鼠静脉注射丁丙诺啡 1 mg/kg/天及以上（按 mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量 16 mg 的 0.6 倍）出现骨骼异常的几率增加，但经口给药剂量达 160 mg/kg/天未见上述情况。

兔肌肉注射给予丁丙诺啡 5 mg/kg/天（按 mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量 16 mg 的 6 倍）或经口给予 1 mg/kg/天及以上（按 mg/m²计算，与人推荐每日舌下含服剂量 16 mg 相当），出现骨骼异常的数据无统计学意义。

兔经口给予丁丙诺啡 1 mg/kg/天及以上，可见着床前丢失，静脉注射 0.2 mg/kg/天及以上（按 mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量 16 mg 的 0.3 倍）可见着床后丢失。妊娠期大鼠肌肉注射丁丙诺啡 5 mg/kg/天及以上（按 mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量 16 mg 的 3 倍）可见难产率增加。

大鼠经口给予丁丙诺啡 0.8 mg/kg/天及以上（按 mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量 16 mg 的 0.5 倍），经肌肉注射 0.5 mg/kg/天及以上（按 mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量 16 mg 的 0.3 倍），皮下注射 0.1 mg/kg/天及以上（按 mg/m²计算，为人推荐人每日舌下含服剂量 16 mg 的 0.06 倍），生育率及出生前后的发育研究显示新生幼仔死亡率增加。

研究发现，幼仔生存能力和哺乳期指标的降低可能与母体产奶量减少有关。

母鼠经口给予丁丙诺啡 80 mg/kg/天及以上（按 mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量 16 mg 的 50 倍），可见幼鼠翻正反射和惊吓反应延迟。

Alderley Park 大鼠掺食法给予丁丙诺啡/纳洛酮（碱基比例 4:1）的致癌性试验中，丁丙诺啡/纳洛酮给药剂量为 7、31、123 mg/kg/天（基于 AUC 比较，为人推荐剂量丁丙诺啡/纳洛酮 16/4 mg 的 4、18、44 倍），给药 104 周。结果显示，所有剂量组中，良性睾丸间质细胞瘤发生率增加。

在 SD 大鼠和 CD-1 小鼠中进行了丁丙诺啡致癌性的研究。大鼠给药剂量为 0.6、5.5、56 mg/kg/天（以 mg/m²计算，为人推荐剂量 16 mg 的 0.4、3、35 倍），给药 27 个月。

与丁丙诺啡/纳洛酮大鼠致癌性试验结果一致，可见剂量相关的睾丸间质细胞瘤增加。在 CD-1 小鼠经掺食法给药 86 周的致癌性试验中，给药剂量达到 100 mg/kg/天（以 mg/m²计算，为人推荐剂量 16 mg 的 30 倍）丁丙诺啡未见致癌性。