注射用盐酸兰地洛尔（泽醒）

50 mg

本品对早产儿、新生儿、幼儿或儿童的安全性尚未确定，无使用经验，慎用。

<手术过程中快速性心律失常紧急治疗时>

国外临床研究结果显示 513 例患者中 80 例（15.6%）出现不良反应（包括临床检查值异常）。主要的不良反应为血压下降 60 例（11.7%）、心动过缓 3 例（0.6%）、ST 段压低 2 例（0.4%）、休克 1 例（0.2%）、肺动脉压增加 1 例（0.2%）、气喘 1 例（0.2%）、低氧血症 1 例（0.2%） 、白细胞增多 2 例（0.4%）、ALT（GPT）上升 4 例（0.8%）、AST（GOT）上升 3 例（0.6%）、总胆红素增加 3 例（0.6%）、LDH 上升 2 例（0.4%）等。

日本上市后使用情况调查以及特定使用情况调查显示，650 例患者中 47 例（7.2%）出现 52 次不良反应（包括临床检查值异常）。主要的不良反应为低血压，其中低血压 29 例（4.5%）、心动过缓 5 例（0.8%）、AST（GOT）开高 4 例（0.6%）、肝功能异常 3 例（0.5%）、胆红素增加 2 例（0.3%）等。

<手术后快速性心律失常紧急治疗时>

国外临床研究结果显示 239 例患者中 66 例（27.6%）出现 100 次不良反应（包括临床检查值异常），主要的不良反应为血压下降 38 例（15.9%）、心跳停止 1 例（0.4%）、低氧血症 1 例（0.4%）、血小板减少 2 例（0.8%）、ALT（GPT）上升 7 例（2.9%）、AST（GOT）上升 6 例（2.5%）、总胆红素增加 8 例（3.3%）、γ-GTP 上升 7 例（2.9%）、碱性磷酸酶上升 5 例（2.1%）、LDH 上升 4 例（1.7%）、BUN 上升 3 例（1.3%）、尿酸增加 2 例（0.8%）、肌酐增加 2 例（0.8%）等。

日本上市后使用情况调查以及特定使用情况调查显示，607 例患者中 54 例（8.9%）出现 58 次不良反应（包括临床检查值异常）。主要的不良反应为低血压，其中低血压 37 例（6.1%）、心动过缓 4 例（0.7%）、ALT（GPT）升高 2 例（0.3%）、肝功能异常 2 例（0.3%）、胆红素增加 2 例（0.3%）、LDH 升高 2 例（0.3%）等。

<心功能不全患者使用>

国外临床试验结果表明 93 例患者中 8 例（8.6%）出现不良反应（包括临床检查值异常），共出现 10 例次。主要的不良反应为低血压，其中血压下降和收缩期血压降低 4 例（4.3%）、呼吸音异常 1 例（1.1%）、喘息 1 例（1.1%）、ALT（GPT）升高 1 例（1.1%）、AST（GOT）升高 1 例（1.1%）、发热 1 例（1.1%）、C 反应蛋白升高 1 例（1.1%）。

1. 严重不良反应

（1） 休克

因血压过度下降引起休克的发生率为 0.05%，一旦发生应立即停药，并采取相应治疗措施。

（2） 心跳骤停、完全房室传导阻滞、窦房结停搏、严重心动过缓

出现心跳骤停（发生率 0.09%）、完全房室传导阻滞（发生率不明*）、窦房结停搏（0.05%）、重度心动过缓（0.09%），如果发现任何异常，应立即停药并采取相应治疗措施。

（3） 心功能不全

可能发生心力衰竭突然恶化（0.05%），如果发现任何异常，应停止给药并采取适当措施。

2. 其他不良反应

以下患者禁用本品。

<所有适应症的共同禁忌>

1. 心源性休克患者（本品抑制心脏功能，可使病情恶化）；

2. 糖尿病酮症、代谢性酸中毒患者（本品可增强酸中毒引起的心肌收缩力下降）；

3. II 级以上房室传导阻滞、病态窦房结综合征等过缓型心律失常患者（本品可增强对传导的抑制作用，可使病情恶化）；

4. 肺动脉高压引起的右心功能不全患者（本品抑制心脏功能，可使病情恶化）；

5. 未经治疗的嗜铬细胞瘤患者（参见与用法用量相关的注意事项）；

6. 对本品成分有既往过敏史者。

<手术过程中和手术后对快速性心律失常进行紧急治疗时>

充血性心功能不全患者（本品抑制心脏功能，可使病情恶化）。

兰地洛尔为选择性β₁受体阻断药，主要拮抗存在于心脏的β₁受体，通过抑制由儿茶酚胺引起的心博数增加，改善快速型心律失常。

（文献）

1. 血药浓度

（1）健康成年人 60 分钟静脉持续给药

健康成年人以 0.04 mg/kg/min 速度静脉持续给药 60 分钟，给药后 15 分钟血药浓度达稳态，给药 60 分钟后的全血浓度（C_{60 min}）为 1008 ng/mL，AUC 为 59.34 μg·min/mL。给药结束后，半衰期（T_1/2）为 3.96 分钟，全身清除率（CL_TOT）为 41.8 mL/min/kg，分布容积（Vd）为 242 mL/kg。

（2）健康成年人 1 分钟 + 60 分钟静脉持续给药

健康成年人以 0.25 mg/kg/min 速度静脉给药 1 分钟后，以 0.04 mg/kg/min 速度静脉持续给药 60 分钟，给药后 2 分钟血药浓度达峰值，最大全血浓度（C_max）为 2008 ng/mL，随后浓度开始下降，给药后 5 分钟血药浓度达稳态，给药 61 分钟后的全血浓度（C_{61 min}）为 1237 ng/mL，AUC 为 82.43 μg·min/mL。给药结束后，半衰期（T_1/2）为 3.47 分钟。

（3）健康成年人 2 个用量（1 分钟 + 10 分钟静脉持续给药） + 给药速度渐增方案

健康成年人以 0.06 mg/kg/min 速度静脉给药 1 分钟后，以 0.02 mg/kg/min 速度静脉持续给药 10 分钟，然后再以 0.125 mg/kg/min 速度静脉给药 1 分钟后，以 0.04 mg/kg/min 速度静脉持续给药 10 分钟。开始给药后 2 分钟血药浓度达稳态，用量改变后快速静脉给药 2 分钟后（开始给药 13 分钟后）达最大血药浓度（C_max），迅速再次达稳态血浓度。

（4）肝功能损害患者

6 名肝功能障碍患者（按 Child-Pugh 分级，A 级：5 名，B 级：1 名）和 6 名健康成年人以 0.06 mg/kg/min 速度静脉给药 1 分钟后，以 0.02 mg/kg/min 速度静脉持续给药 60 分钟，前者的 C_max和 AUC 分别是后者的 1.42 和 1.44 倍，肝功能障碍患者数值升高。肝功能障碍患者的 T_1/2为 4.0 分钟，与健康成年人没有差异。

2. 代谢

本品在肝脏和血浆中水解后迅速代谢。肝脏代谢的清除率就是肝血流速率，约占全身清除率的一半。体外血浆半衰期为 4.1 分钟，主要以血浆代谢为主。推测肝脏和血浆中的主要代谢酶分别为羧酸酯酶和拟胆碱酯酶。

本品以及代谢产物（羧酸盐、安息香酸盐）对细胞色素 P450 酶系（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4）没有体外抑制作用。

3. 排泄

本品的主要排泄途径是尿液，健康成年人以 0.04 mg/kg/min 速度静脉给药 60 分钟，给药后 24 小时约 99% 经尿排泄，其中，原形药物占 8.7%，主要代谢物为羧酸盐。

4. 蛋白结合率

体外血清蛋白结合率为 1.5%-7.0%（超滤法）。

1. 手术过程中心动过速型心律失常的紧急治疗（文献）

（1）安慰剂对照临床双盲比较试验结果显示，麻醉状态下紧急治疗室上性心动过速型心律失常患者（有高血压、缺血性心脏病或心电图有缺血表现）， 短时间内对心率有良好的调节作用，有明确的治疗效果。

（2）参加临床双盲比较临床试验的 117 例患者中，心率与给药前相比下降 20% 以上者有 102 例（87.2%）。患者均为室上性心动过速型心律失常，其中， 窦性心动过速 110 例、心房纤颤 7 例。给药 11 分钟后进行临床评价。

（3）III 期临床双盲比较临床试验结果显示，在给药后约 2-3 分钟心率明显减少，在整个给药过程中此治疗作用持续出现，停药 30-60 分钟后作用消失。

（4）10 例患者反复给药，再次给药的平均间隔为 67.2 分钟（最短 25 分钟、最长 215 分钟），再次给药与初次给药的有效性和安全无明显差异。

2. 手术过程中心动过速型心律失常的紧急治疗（本品临床试验）

采用多中心随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验，评价本品注射用盐酸兰地洛尔治疗手术期心动过速性心律失常的有效性及安全性。

试验共入组患者 240 例，其中兰地洛尔组 120 例、安慰剂组 120 例。

入选标准：年龄 18-70 岁者，性别不限；手术期出现心动过速性心律失常（包括窦性心动过速、心房纤颤、心房扑动及其他室上性心动过速），心率 101-119 次/分，持续 3 分钟；或心率 ≥ 120 次/分，持续 1 分钟以上的患者。

本品用法用量：以 0.125 mg/kg/min 的速度静脉内持续给药 1 min，然后调节速度为 0.04 mg/kg/min 静脉内持续给药 10 min。在输液过程中根据心率、血压调节用量，最佳速度为 0.01-0.04 mg/kg/min。

补救药物：盐酸艾司洛尔注射液，规格：10 mL：100 mg/支。用法用量：以负荷量 0.5 mg/kg 静脉注射 1 分钟，随后静脉输注维持量，自 0.05 mg/kg/min 开始，若疗效理想则继续维持，若疗效不佳可将维持量以 0.05 mg/kg/min 的幅度递增。维持量最大可加至 0.2 mg/kg/min。

有效性：

兰地洛尔组、安慰剂组用药 11 分钟后心动过速控制率分别为 87.50%、4.20%，两组心动过速控制率差异有统计学意义（P<0.0001），兰地洛尔组心动过速控制率显著优于安慰剂组。

安全性：

兰地洛尔组、安慰剂组（含艾司洛尔补救）不良事件发生率分别为 25.83%、21.85%，兰地洛尔组、安慰剂组（含艾司洛尔补救）不良反应发生率分别为 7.50%、4.20%，兰地洛尔组、安慰剂组（含艾司洛尔补救）重要不良事件发生率分别为 2.50%、4.20%，三组差异皆无统计学意义；兰地洛尔组有 7 例在给药结束时至其后的 15 分钟内发生低血压，持续时间 1-60 分钟；有 2

例发生心动过缓，发生时间在治疗后即刻和 15 分钟，持续时间分别为 18 分钟和 32 分钟；安慰剂组（含艾司洛尔补救）有 5 例在给药结束时至其后的 30 分钟内发生低血压，持续时间 4-53 分钟；有 1 例心动过缓，发生时间在治疗后即刻，持续时间为 53 分钟。

3. 手术后心动过速型心律失常的紧急治疗（文献）

（1）安慰剂对照临床双盲比较试验结果显示，手术后紧急治疗患有高血压、缺血性心脏病或有心电图缺血表现等心肌缺血症状的高危病人以及心脏血管手术、开胸手术、上腹部手术和食道癌手术等大创伤性手术后出现的室上性心动过速型心律失常疗效确切，具有明显的调节心率作用。

（2）临床双盲比较试验结果显示，200 例患者中，心率与给药前相比下降 20% 以上，且心率低于 100 次/分钟的患者为 98 例（49.0%）。根据心律失常的类型分别计算，心房纤颤·心房扑动 75 例中有效 37 例（49.3%），窦性心动过速 125 例有效 61 例（48.4%）。II 期临床试验和 III 期临床双盲比较试验在手术后 7 天内进行。

4. 心功能不全患者心动过速型心律失常的治疗（文献）

（1）心功能不全伴有心动过速型心律失常（心房纤颤、心房扑动）患者作为研究对象，进行以地高辛为对照的单盲比较试验。主要评价指标是治疗药物给药 2 小时后，受试者心率与给药前比较下降 20% 以上，且心率低于 100 次/分钟为有效，计算每组有效受试者所占百分比。本品给药组有效率明显高于地高辛组。本品开始以 1 μg/kg/min 速度静脉持续给药，原则上以 1 μg/kg/min 的幅度进行用量的增减，最大用量不超过 10 μg/kg/min。

（2）上述试验的次要评价指标是各时间点心率，本品给药后心率立即明显下降。

遗传毒性：

兰地洛尔 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

妊娠大鼠经口给予兰地洛尔，50 和 100 mg/kg 组出生后 4 日胎仔存活率下降，100 mg/kg 组雄性 F1 代胎仔出生后 4 日体重增幅下降，对大鼠亲代 NOAEL 为 50 mg/kg，对子代 NOAEL 为 25 mg/kg。未见对妊娠兔子代生长发育的明显影响，对兔亲代的 NOAEL 为 25 mg/kg，对子代的 NOAEL 为 100 mg/kg。