健择（注射用盐酸吉西他滨）

Gemcitabine Hydrochloride for Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2006年11月14日|修改日期：2024年10月8日

成份

主要成分：盐酸吉西他滨

化学名称：2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷(β-异构体)盐酸盐

化学结构式：

分子式：C₉H₁₁F₂N₃O₄·HCl

分子量：299.66

辅料包括：甘露醇、醋酸钠、盐酸、氢氧化钠

规格

按 C₉H₁₁F₂N₃O₄计（1）0.2 g；（2）1.0 g

适应症

本品可用于治疗以下疾...登录

用法用量

仅具有抗癌化疗药物使...登录

禁忌

-对吉西他滨或任何辅料高度过敏的患者

-吉西他滨与放射治疗同时联合应用（由于辐射敏化和发生严重肺及食道纤维样变性的危险）。

-在严重肾功能不全的患者中联合应用吉西他滨与顺铂。

-哺乳（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

注意事项

延长输液时间和增加给...登录

药理作用

药效学特点

治疗药物类型：嘧啶类似物 ATC 编码：L01BC05

对培养细胞的细胞毒活性：

吉西他滨对各种培养的人及鼠肿瘤细胞有明显的细胞毒活性。其作用具有细胞周期特异性，即吉西他滨主要作用于 DNA 合成期（S-期）的细胞，在一定的条件下，可以阻止 G1 期/S 期交接点的细胞进展。在体外，吉西他滨的细胞毒作用取决于浓度和时间。

动物模型中抗瘤活性的研究：

在肿瘤动物模型的研究中发现吉西他滨的抗肿瘤活性与给药的方式有关。每天给药的方法会导致动物死亡率很高，而抗肿瘤活性很低。当用每 3-4 天给药一次的方法，吉西他滨在非致死量时对小鼠的多种肿瘤均有很好的抗肿瘤活性。

作用机制：

细胞代谢和作用机制：吉西他滨（dFdC），这一嘧啶类抗代谢物在细胞内经核苷激酶的作用被代谢为具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸核苷（dFdCTP）。dFdCDP 和 dFdCTP 通过两种作用机制抑制 DNA 合成，从而实现吉西他滨的细胞毒作用。首先，dFdCDP 抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成 DNA 所必需的三磷酸脱氧核苷（dCTP）的生成受到抑制。dFdCDP 对酶的抑制作用可以降低脱氧核糖核苷的浓度，尤其是 dCTP 的浓度。其次，dFdCTP 与 dCTP 竞争掺入至 DNA 链中（自增强作用）。同样，少量的吉西他滨还可以掺入 PNA 分子中。因此，细胞内 dCTP 浓度降低更加有利于 dFdCTP 掺入到 DNA 链中。DNA 聚合酶ε不能去除掺入的吉西他滨及修复已形成的 DNA 链。吉西他滨掺入 DNA 链后，延伸的 DNA 链中就增加了一个核苷酸。这个增加的核苷酸可以完全抑制 DNA 链的进一步合成（隐蔽链终止）。吉西他滨掺入 DNA 链后引起细胞凋亡。

药代动力学

药代动力学特点

在 7 项研究，共计 353 例患者中评价了吉西他滨的药代动力学特点。其中女性患者 121 例和男性患者 232 例，年龄 29-79 岁之间。在这些患者中，约 45% 为非小细胞肺癌患者，35% 为胰腺癌患者。得到以下药代动力学参数的给药剂量范围是 500-2592 mg/m²，输液时间变化范围 0.4-1.2 小时。

血浆峰浓度（输液结束后 5 分钟内得到）为 3.2-45.5 μg/mL。按照 1000 mg/m²/30 min 剂量给药，输液结束 30 min 内母体化合物血浆浓度可持续高于 5 μg/mL，此后的 1 小时内，其血浆浓度亦高于 0.4 μg/mL。

分布

中央腔隙的分布容积为女性 12.4L/m²和男性 17.5L/m²（个体间差异为 91.9%）。

周边隔室的分布容积为 47.4L/m²。周边隔室的容积不与性别相关。

血浆蛋白结合可忽略不计。

半衰期：半衰期为 42-94 分钟，与年龄和性别相关。对于推荐的给药方案，吉西他滨在输液开始后的 5-11 小时内被完全清除。每周给药一次时，吉西他滨不会产生蓄积。

代谢

吉西他滨在肝脏、肾脏、血液和其它组织中被胞苷脱氨酶快速代谢。吉西他滨在细胞内代谢产生吉西他滨单磷酸、二磷酸和三磷酸核苷（dFdCMP、dFdCDP 和 dFdCTP），其中 dFdCDP 和 dFdCTP 具有活性。这些细胞内形成的代谢物，在血浆或尿液中都未曾检出。主要代谢物 2'-脱氧-2'，2'-二氟尿苷（dFdU）没有活性，在血浆和尿中均可检出。

排泄

全身清除率为 29.2L/hr/m²-92.2L/hr/m²，与性别和年龄相关（个体差异为 52.2%）。清除率女性比男性低大约 25%。虽然清除速度很快，男性和女性的清除率都随年龄增加而下降。吉西他滨推荐给药剂量为 1000 mg/m²，静脉滴注 30 分钟，不必因男性和女性降低的清除率而减少吉西他滨的给药剂量。

经尿排泄：少于 10% 以原药形式排泄。

肾清除：2-7L/hr/m²。

给药后一周内，吉西他滨给药剂量的 92-98% 被检出，其中 99% 主要以 dFdU 形式经尿排泄，1% 经粪便排泄。

dFdCTP 的动力学

这一代谢物发现于外周血的单核细胞中，以下信息均指在这类细胞中的情况。按 35-350 mg/m²/30 min 给药，dFdCTP 在细胞内浓度的递增与剂量增加成比例，药物的稳态浓度为 0.4-5 μg/mL。吉西他滨血浆浓度超过 5 μg/mL 时，dFdCTP 浓度不再增加，表明已在细胞内饱和。

终末消除半衰期：0.7-12 小时。

dFdU 的动力学特点

血浆峰浓度（1000 mg/m²，静脉滴注 30 分钟，结束后 3-15 分钟）：28-52 μg/mL。

每周一次给药后谷浓度：0.07-1.12 μg/mL，无明显蓄积。

三相药时曲线终末期平均半衰期-65 小时（范围 33-84 小时）

dFdU 从母体药物中形成的比例：91%-98%。

中央腔隙平均分布容积：18L/m²（范围 11-22L/m²）。

平均稳态分布容积（Vss）：150L/m²（范围 96-228L/m²）。

组织分布：广泛。

平均表观清除率：2.5L/hr/m²（范围 1-4L/hr/m²）。

经尿排泄：全部。

吉西他滨与紫杉醇联合治疗

联合治疗并不改变吉西他滨或紫杉醇的药代动力学特点。

肾功能损伤

轻到中度的肾功能不全（GFR 从 30 mL/min-80 mL/min），对吉西他滨药代动力学特点并没有出现一致性的显著影响。

临床试验

膀胱癌：

一项由 405 名晚期或转移性泌尿道上皮过渡性细胞癌患者参加的随机 III 期临床研究结果显示，吉西他滨/顺铂与甲氨蝶呤/长春碱/多柔比星/顺铂（MVAC）比较，生存时间中位数（分别为 12.8 和 14.8 个月，p = 0.547），疾病进展时间（分别为 7.4 和 7.6 个月，p = 0.842），和缓解率（分别为 49.4% 和 45.7%，p = 0.512），两治疗组之间没有差异。但与 MVAC 治疗比较，吉西他滨与顺铂的联合治疗毒性较低。

乳腺癌：

一项随机 III 期研究纳入了 529 名接受辅助或新辅助化疗后出现疾病复发且不能接受手术治疗的局部复发性或转移性乳腺癌患者，该研究显示，与接受紫杉醇单独用药的患者相比，接受吉西他滨联合紫杉醇治疗的患者的疾病进展时间显著延长，从 3.98 个月延长至 6.14 个月（Log-rank P = 0.0002）。在获得 377 例死亡病例之后，吉西他滨/紫杉醇组和紫杉醇单独用药组的总生存期分别为 18.6 个月和 15.8 个月（Log-rank P = 0.0489，HR = 0.82），总缓解率分别为 41.4% 和 26.2%（p = 0.0002）。

卵巢癌：

一项随机 III 期临床研究中，356 例经铂类一线治疗后 6 月以上复发的晚期卵巢癌患者被随机分配接受吉西他滨联合卡铂（GCb）治疗或接受卡铂单独治疗（Cb），与接受 Cb 治疗的患者相比，接受 GCb 治疗的患者的疾病进展时间显著延长，从 5.8 个月延长至 8.6 个月（Log-rank P = 0.0038）。无论是 GCb 组 47.2% 与 Cb 组 30.9%（p = 0.0016）的缓解率差异，还是 18 个月（GCb）与 17.3 个月（Cb）的生存时间的中位数值差异，都支持 GCb 治疗。

非小细胞肺癌（NSCLC）：

一项由 522 名不能接受手术治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者参加的随机 III 期临床研究结果显示，吉西他滨联合顺铂的缓解率显著高于顺铂单独给药（分别为 31.0% 和 12.0%，p<0.0001）。与接受顺铂治疗的患者相比，接受吉西他滨联合顺铂治疗的患者的疾病进展时间从 3.7 个月延长至 5.6 个月（Log-rank P<0.0012），生存时间中位数从 7.6 个月延长至 9.1 个月（Log-rank P<0.004），两者均具有显著的统计学差异。

在另一项由 135 名 IIIB 期或 IV 期非小细胞肺癌患者参加的随机 III 期研究中，吉西他滨联合顺铂的缓解率显著高于顺铂联合依托泊苷（分别为 40.6% 和 21.2%，p = 0.025）。与接受依托泊苷联合顺铂治疗的患者相比，接受吉西他滨联合顺铂治疗的患者的疾病进展时间从 4.3 个月延长至 6.9 个月（p = 0.014）。

两项研究均发现，两个治疗组的耐受性相似。

晚期鳞状细胞非小细胞肺癌

ORIENT-12（NCT03607539）研究为一项评估信迪利单抗或安慰剂联合吉西他滨和铂类化疗用于晚期或复发性鳞状细胞非小细胞肺癌一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、III 期临床试验。入组未经系统治疗的不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期（IIIB/IIIC 期）、转移性或复发性（IV 期）鳞状细胞非小细胞肺癌患者，根据 RECIST v1.1 标准证实至少有一个可测量病灶。本研究排除了 ECOG PS 评分 ≥ 2 分、有症状的中枢神经系统转移、间质性肺疾病、自身免疫性疾病的患者。

患者随机（1：1）接受以下治疗方案之一：

· 信迪利单抗 200 mg 第 1 天，联合吉西他滨 1000 mg/m²第 1、8 天和顺铂 75 mg/m²或卡铂 AUC 5 mg/min/mL 第 1 天，静脉输注，每 3 周为一个周期。

· 安慰剂第 1 天，联合吉西他滨 1000 mg/m²第 1、8 天和顺铂 75 mg/m²或卡铂 AUC 5 mg/min/mL 第 1 天，静脉输注，每 3 周为一个周期。

联合治疗 4 或 6 个周期后，分别接受信迪利单抗或安慰剂维持治疗，第 6、12 周进行肿瘤状态评估，之后每 9 周进行一次，48 周以后每 12 周进行一次。治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。信迪利单抗最长治疗时间为 24 个月。安慰剂联合化疗组受试者证实影像学疾病进展后根据研究者判断和受试者意愿，有条件交叉接受信迪利单抗单药治疗。

ORIENT-12 研究共入组 357 例患者。基线特征为：中位年龄 63 岁（59.7% 的患者年龄>60 岁）；91.6% 为男性；ECOGPS 评分为 0 或 1 分的患者比例分别为 14.6% 和 85.4%；肿瘤分期 IV 期的患者占 76.8%；PD-L1 TPS<1% 的患者占 34.2%；3.9% 患者存在脑转移；62.2% 患者接受卡铂治疗，37.8% 患者接受顺铂治疗。

主要研究终点是由盲态独立影像评估委员会（BIRC）根据 RECIST v1.1 标准评估的无进展生存期（PFS）。期中分析中位随访时间 7.98 个月（范围：0.46，12.58）。有效性结果总结见表 1，图 1，图 2。

	信迪利单抗联合化疗组 （N = 179）	安慰剂联合化疗组 （N = 178）
无进展生存期（PFS）*
事件数（%）	99（55.3%）	128（71.9%）
风险比（95% CI）	0.621（0.473，0.815）
双侧 p 值†	0.00056
中位数（月，95% CI）‡	5.1（4.9，5.7）	4.9（4.8，5.0）
6 个月无进展生存率（%）	41.4%	24.7%
总生存期（OS）
事件数（%）	28（15.6%）	46（25.8%）
风险比（95% CI）	0.567（0.353，0.909）
中位数（月，95% CI）‡	NR（NR，NR）	NR（NR，NR）
双侧 p 值†&	0.01701
客观缓解率（ORR）*
确认的 ORR（%，95% CI）§	41.9（34.6，49.5）	33.7（26.8，41.2）
完全缓解率（%）	0.6%	0
部分缓解（%）	41.3%	33.7%
缓解持续时间（DOR）*
中位数（月，95% CI）‡¶	5.75（4.07，NR）	4.44（3.58，5.55）

胰腺癌：

一项由 126 名晚期或转移性胰腺癌患者参加的随机 III 期临床研究结果显示，吉西他滨的临床受益率显著好于 5-氟尿嘧啶（分别为 23.8% 和 4.8%，p = 0.0022）。另外，与接受 5-氟尿嘧啶治疗的患者相比，接受吉西他滨治疗患者的疾病进展时间从 0.9 个月延长至 2.3 个月（Log-rank p<0.0002），生存时间中位数从 4.4 个月延长至 5.7 个月（Log-rank p<0.0024），两者均具有统计学差异。

目前，将本品用于治疗膀胱癌以及卵巢癌的适应症尚未在中国批准上市。

毒理研究

临床前安全性研究

在鼠及犬为期 6 个月的重复剂量研究中，主要发现有可逆的剂量依赖性的造血功能的抑制。

在体外突变实验和体内骨髓微核试验中发现，吉西他滨可致突变。还未进行评价致癌可能的长期动物研究。

在生育能力研究中发现，吉西他滨可以引起雄性小鼠可逆性精子发生过少。还未发现对雌性动物的生育能力有影响。

动物试验表明吉西他滨具有生殖毒性，如导致新生动物的生理缺陷或对胚胎或胎儿发育、妊娠过程或围产期及产后期的其他影响等。

上市许可持有人

LILLY FRANCE

生产企业

Vianex S.A.-Plant C