誉妥（赛帕利单抗注射液）

120 mg（4 mL）/瓶

对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

T 细胞表达的 PD-1 受体与其配体 PD-L1 和 PD-L2 结合，可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。赛帕利单抗是一种人类免疫球蛋白 G4（IgG4）单克隆抗体（HuMAb），可与 PD-1 受体结合，阻断其与 PD-L1 和 PDL2 之间的相互作用，阻断 PD-1 通路介导的免疫抑制反应，进而激活抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断 PD-1 活性可抑制肿瘤生长。

本品的药代动力学数据来自于临床试验，包括 YH-S001-01 和 YH-S001-04。

YH-S001-01 研究分别评估了中国晚期实体瘤患者使用 5 个剂量水平赛帕利单抗（1 mg/kg、4 mg/kg、10 mg/kg、240 mg/次每 2 周一次，240 mg/次每 3 周一次，每个剂量组 N 分别为 3、3、4、8、6）和中国晚期实体瘤不同瘤种（胃癌组、食管癌组、经典型霍奇金淋巴瘤组和尿路上皮癌组，每组 N = 8）患者使用固定剂量赛帕利单抗（240 mg/次每 2 周一次）的药代动力学，结果显示单次给药后，血药浓度达峰时间（T_max）中位数在 1.08-6.91 小时范围内，终末消除半衰期（t_1/2）平均值在 7.5-10.5 天之间。在 1-10 mg/kg 剂量范围内，体内药物暴露量随剂量增加基本呈相应比例增加，但未呈现严格线性关系。多次给药后，各剂量下的 T_max中位数在 2.77-6.85 小时之间，t_1/2平均值约为 8.1-19.5 天，与单次给药相比略有延长。多次给药后，各剂量下的药物暴露量均有所增加，C_max和 AUC_0-tau的平均蓄积比分别在 1.9 和 2.8 倍以内。血药浓度总体上在第 4 次给药后达到稳态。各剂量单次和多次给药后的平均稳态分布容积（V_ss）均在 3 ~ 5 L 范围内，表明主要分布在血液系统中。单次和多次给药后的体内药物暴露水平、分布及消除情况基本不受瘤种的影响。

YH-S001-04 研究评估了中国复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者使用赛帕利单抗（240 mg/次，每 2 周一次，N = 85）的药代动力学，结果显示自第 5 周期起，血清药物浓度变化较平稳，浓度平均值范围为 77.304 μg/mL 至 93.250 μg/mL。

吸收

经典型霍奇金淋巴瘤患者接受赛帕利单抗 240 mg 固定剂量，每 2 周给药一次，单次给药后的 T_max中位数为 1.110 小时，多次给药后的 T_max有所延长（中位数为 2.80 小时）。

分布

单次和多次给药后，赛帕利单抗在经典型霍奇金淋巴瘤患者中的 V_ss平均值（SD）分别为 3.5730（0.5916）L 和 4.2547（1.1585）L。

消除

赛帕利单抗 240 mg 固定剂量单次给药后的清除率（CL）平均值（SD）为 0.0100（0.0016）L/h，t_1/2平均值（SD）为 10.3（1.6）天。多次给药后的 CL_ss平均值（SD）为 0.0076（0.0015）L/h，t_1/2平均值（SD）为 16.6（4.9）天，药物蓄积倍数分别为 1.77（C_max）和 2.21 倍（AUC_0-tau）。

特殊人群药代动力学

儿童与青少年

本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。

肾损害

本品尚无肾功能损害患者的临床试验数据。

肝损害

本品尚无肝功能损害患者的临床试验数据。

经典型霍奇金淋巴瘤

YH-S001-04 研究为一项在既往接受过至少二线系统治疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中评价赛帕利单抗注射液治疗有效性、安全性的单臂、开放、多中心、II 期临床试验。入组既往至少接受过二线治疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，至少有一个可测量病灶（病灶长径大于 15 mm 或者结外病灶长径 ＞ 10 mm，同时氟代脱氧葡萄糖-正电子断层显像（FDG-PET）检查呈阳性），所有患者需经中心病理确诊为经典型霍奇金淋巴瘤；美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为 0 或 1，并有足够的器官功能（包括肝脏、肾脏、骨髓、心肺功能等）。本研究排除了结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤或灰区淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、自身免疫性疾病、接受过异体造血干细胞移植、间质性肺疾病或非感染性肺炎史、入组前 14 天内曾接受过全身性免疫抑制剂治疗、首剂研究治疗之前 4 周之内接受最后一次放疗或最后一剂抗肿瘤治疗（化疗、放疗、分子靶向治疗或大型手术治疗等）的患者。

患者接受赛帕利单抗 240 mg 静脉滴注，每 2 周一次，每 4 周为一个治疗周期。最长治疗时间为 24 个月，研究治疗持续至发生确定的疾病进展（PD）、死亡或其他方案中规定的退出研究条件（以先发生者为准）。肿瘤影像学采用 CT/MRI 和 PET-CT。CT/MRI 检查时间为基线期、第 9/17/29/41/53 周、53 周后每 16 周。PETCT 的检查时间为筛选期、第 9、17 周，临床或 CT 疑似疾病进展或怀疑 CR 时。本研究共入组 85 例患者，全分析人群（FAS）定义为：基线有可测量病灶，经病理确诊且至少接受一次研究药物的患者，挽救化疗后接受自体干细胞移植，之后复发或进展；对于未接受自体干细胞移植的患者则要求：第一线化疗须为全身多药联合化疗，后续化疗要求至少有一线化疗为全身多药联合化疗。1. 对于难治患者，指接受 ≥ 2 个周期化疗未达到部分缓解（PR）；或者接受 ≥ 4 个周期化疗未达完全缓解（CR）；如最佳疗效或结束原因为疾病进展（PD）则化疗周期数不作要求。2. 对于复发患者，要求复发前至少接受过二线化疗。符合上述 FAS 定义的患者共 84 例。

FAS 人群中，66.7% 接受过 2-3 次化疗，25% 接受过 4-5 次化疗，9.5% 接受过 6 次及以上化疗，14.3% 接受过自体移植，32.1% 接受过放疗。中位年龄为 31.0 岁（范围：18-59 岁），男性占 57.1%，ECOG PS 评分为 0 分和 1 分的患者分别占 63.1% 和 36.9%。临床分期以 IV 期为主，占 56.0%。本研究的主要研究终点为客观缓解率（ORR），定义为最佳疗效为完全缓解和部分缓解的患者百分率，由独立影像评估委员会（IRC）根据统一的 Lugano 2014 标准进行评价。次要有效性终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）和至缓解时间（TTR）。84 例患者中位随访时间为 15.8 个月，最后 1 例入组患者至少随访 12 个月。其关键有效性结果总结见表 4。

本品基于上述单臂临床试验的客观缓解率结果获得附条件批准。本品的完全批准将取决于一项确证性临床试验结果。

遗传毒性: 尚未开展赛帕利单抗遗传毒性试验。

生殖毒性: 尚未开展赛帕利单抗生殖毒性试验。文献资料显示，PD-1/PD-L1 通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻断 PD-L1 信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产。基于赛帕利单抗的作用机制，胎仔暴露于赛帕利单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险，在 PD-1 基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。

尚未开展赛帕利单抗生育力试验。食蟹猴 4 周和 26 周重复给药毒性试验中，赛帕利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，对形态学上性成熟的雄性动物睾丸的正常精子生成、正常曲细精管相关细胞、精子生成各阶段的比例均未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。

致癌性：尚未开展赛帕利单抗致癌性试验。

其他毒性：文献资料显示，在动物模型中抑制 PD-1 信号通路，可增加一些感染的严重程度，增强炎症反应。与野生型小鼠相比，感染结核分枝杆菌的 PD1 基因敲除小鼠存活率明显降低，这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。