百达扬（注射用艾塞那肽微球）

甲状腺髓样癌

有甲状腺髓样癌(MTC)个人或家族史患者或有多发性内分泌腺瘤病 2 型(MEN 2)患者禁用注射用艾塞那肽微球。

超敏反应

既往对艾塞那肽或注射用艾塞那肽微球任何组分有严重超敏反应的患者禁用注射用艾塞那肽微球。

艾塞那肽是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。

GLP-1 是内源性肠促胰岛素激素。艾塞那肽与 GLP-1 受体特异性的相互作用，通过 cAMP 和/或其它细胞内信号传导通路的作用，增加葡萄糖依赖性的胰岛素合成和体内胰腺β细胞的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的过量分泌，并延缓胃排空。

吸收

注射用艾塞那肽微球单次给药后，艾塞那肽从微球释放历时约 10 周。初期为表面结合的艾塞那肽的释放，接着是微球内的艾塞那肽逐渐释放，所以在第 2 周和第 6-7 周左右会先后出现两个艾塞那肽血浆浓度峰值，分别代表了微球的水化和溶蚀。

注射用艾塞那肽微球每 7 天(每周)给药一次，每次 2 mg，开始给药后 6-7 周内，观察到血浆艾塞那肽浓度逐渐升高。6-7 周之后，按照每 7 天(每周)一次的给药间隔，艾塞那肽的平均血浆浓度大约保持在 300 pg/mL，表明已达到稳态。

分布

皮下注射单剂艾塞那肽注射液后，艾塞那肽的平均表观分布容积为 28.3L，预计注射用艾塞那肽微球的平均表观分布容积与其相同。

代谢和消除

非临床研究显示，艾塞那肽主要通过肾小球滤过消除然后通过蛋白水解降解。人体中艾塞那肽的平均表观清除率为 9.1 L/h，且与剂量无关。停用注射用艾塞那肽微球治疗后大约 10 周，艾塞那肽血浆浓度降至最低可测浓度(10 pg/mL)以下。

药物相互作用

对乙酰氨基酚

在注射用艾塞那肽微球治疗(每周 2 mg)14 周后给予 1000 mg 对乙酰氨基酚片(空腹或进食时服用)，未观察到对乙酰氨基酚 AUC 与对照期相比出现显著变化。对乙酰氨基酚 Cmax 降低 16%(空腹)和 5%(进食)，Tmax 从对照期的大约 1 小时增加为 1.4 小时(空腹)和 1.3 小时(进食)。

已经对艾塞那肽注射液与以下药物的相互作用进行了研究。预计注射用艾塞那肽微球的潜在药物相互作用与艾塞那肽注射液相似。

地高辛

口服地高辛(0.25 mg 每日一次)30 分钟前，合用重复剂量的艾塞那肽注射液，可降低地高辛的 Cmax 降低 17%，Tmax 延迟了约 2.5 小时；但总体稳态药代动力学暴露量(如 AUC)无改变。

洛伐他汀

与单独服用洛伐他汀相比，洛伐他汀(40 mg、单剂量)口服给药前 30 分钟给予艾塞那肽注射液(10 μg 每日二次)，使洛伐他汀 AUC 和 Cmax 分别降低约 40% 和 28%，Tmax 延迟约 4 小时。在一项为期 30 周的艾塞那肽注射液对照临床研究中，已服用 HMG-CoA 还原酶抑制剂的患者使用艾塞那肽注射液，对血脂水平与基线相比无相应的改变。

赖诺普利

在服用恒定剂量赖诺普利(5-20 mg/天)的轻、中度高血压患者中，合用艾塞那肽注射液(10 μg 每日二次)不改变赖诺普利稳态 Cmax 或 AUC ，Tmax 延迟 2 小时。患者 24 小时平均收缩和舒张压没有改变。

口服避孕药

在健康女性受试者中进行了艾塞那肽注射液(10 μg 每日二次)对单剂量和多剂量口服避孕药联用(30 μg 炔雌醇加 150 μg 左炔诺孕酮)的影响的研究。与单独服用口服避孕药相比，在艾塞那肽注射液给药后 30 分钟重复给予口服避孕药(OC)，炔雌醇和左炔诺孕酮的 Cmax 分别下降 45% 和 27%，炔雌醇和左炔诺孕酮的 Tmax 分别延迟了 3.0 小时和 3.5 小时。与单独给予 OC 相比，艾塞那肽注射液给药 1 小时前每日重复给予 OC，炔雌醇平均 Cmax 降低 15%，但左炔诺孕酮的平均 Cmax 无显著变化。对于这两种方案，艾塞那肽注射液不改变每日重复给予口服避孕药后左炔诺孕酮的平均谷浓度。但是，与单独给予 OC 相比，艾塞那肽注射液注射后 30 分钟给予 OC，炔雌醇的平均谷浓度升高 20%。在此项研究中，食物对 OC 可能的影响干扰了艾塞那肽注射液对 OC 药代动力学的影响，(见【药物相互作用】)。

华法林

在健康志愿者中，重复剂量的艾塞那肽注射液(给药第 1-2 天：5 μg 每日二次，第 3-9 天：10 μg 每日二次)用药 35 分钟后给予华法林(25 mg)，华法林 Tmax 延迟 2 小时。未观察到对华法林 S-和 R-对映体的 Cmax 或 AUC 的临床相关作用。艾塞那肽注射液不显著改变华法林的药效学特性(根据 INR 反应评估)(见【药物相互作用】)。

特殊人群

肾功能受损患者

未在重度肾功能受损(肌酐清除率<30 mL/min)或正在接受透析的终末期肾病患者中进行注射用艾塞那肽微球的研究。对肾功能受损的患者接受注射用艾塞那肽微球 2 mg 后进行群体药代动力学分析表明，与肾功能正常患者(N = 84)相比，中度(N = 10)和轻度(N = 56)肾功能受损患者的暴露量分别增加约 62% 和 33%。

在一项艾塞那肽注射液用于接受透析的终末期肾病患者的研究中，与正常肾功能受试者相比，平均艾塞那肽暴露量增加 3.4 倍。

肝受损患者

未在急性或慢性肝功能受损患者中进行注射用艾塞那肽微球的研究。

年龄

22-73 岁患者的群体药代动力学分析提示年龄对艾塞那肽的药代动力学没有影响。(见【老年用药】)。

性别

群体药代动力学分析提示性别对注射用艾塞那肽微球给药后艾塞那肽的稳态浓度没有影响。

种族

在白种人、西班牙裔和黑人患者中，注射用艾塞那肽微球给药后的艾塞那肽的稳态浓度无明显差别。

体重指数

体重指数(BMI) ≥ 30 kg/m2 和<30 kg/m2 的患者群体药代动力学分析提示 BMI 对艾塞那肽的药代动力学无明显影响。

儿童

未在儿童患者中进行注射用艾塞那肽微球研究(见【儿童用药】)。

在全球进行的临床研究

注射用艾塞那肽微球的长期临床研究结果显示如下，这些研究包括 1628 例受试者(804 例接受注射用艾塞那肽微球治疗)，54% 为男性，46% 为女性，281 例受试者(其中 141 例接受注射用艾塞那肽微球治疗) ≥ 65 岁。

血糖控制二甲双胍和/或磺脲类药物联用以及二甲双胍和/或噻唑烷二酮联用的基础上，加用注射用艾塞那肽微球对比艾塞那肽注射液

在两项研究中，注射用艾塞那肽微球 2 mg 每周一次与艾塞那肽注射液起始 5 μg 每日二次、4 周后 10 μg 每日二次做了对比。一项研究为期 24 周(n = 252)，另一项研究为期 30 周(n = 295)并有一个随后的开放的延长期，在延长期研究中所有患者(n = 243)均接受注射用艾塞那肽微球 2 mg 每周一次治疗共 22 周。

两项研究中无论背景降糖治疗如何，注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液治疗组均观察到 HbA1c 的改善有临床意义。与艾塞那肽注射液相比，注射用艾塞那肽微球治疗后 HbA1c 降低达到 ≤ 7% 或<7% 的受试者更多，且差异有临床和统计学意义(分别是 p <0.05，p ≤ 0.0001)。与基线相比，两个治疗组的体重均降低，但组间差异不显著(表 2)。

在 30 周对照研究和 22 周非对照延长期研究中，观察到 HbA1c 进一步降低以及体重持续减轻。延长期研究结束时，从艾塞那肽注射液改用注射用艾塞那肽微球的可评价患者(n = 121)与基线相比 HbA1c 改善程度与一直接受 52 周注射用艾塞那肽微球治疗的患者相同，降低 2.0%。

二甲双胍和/或磺脲类药物联用的基础上，加用注射用艾塞那肽微球对比甘精胰岛素

在一项为期 26 周比较注射用艾塞那肽微球 2 mg 每周一次与甘精胰岛素每日一次的研究中，注射用艾塞那肽微球在 HbA1c 的改善优于甘精胰岛素。平均体重与甘精胰岛素相比有显著降低，且低血糖事件较少(表 3)。

为期 156 周的结果与为期 26 周中期报告中的既往结果一致。与甘精胰岛素治疗相比，注射用艾塞那肽微球治疗持续显著改善了血糖控制和体重控制。156 周时的安全性结果与 26 周时报告的一致。

*二甲双胍的基础上，加用注射用艾塞那肽微球对比西格列汀、吡格列酮 *

在一项为期 26 周的双盲研究中，在使用二甲双胍的受试者中加用注射用艾塞那肽微球，与每日最大剂量的西格列汀和吡格列酮进行比较。所有治疗组的 HbA1c 相比基线均显著降低。注射用艾塞那肽微球的 HbA1c 相比基线的变化优于西格列汀和吡格列酮，体重降低也显著优于西格列汀和吡格列酮组(表 4)。

遗传毒性

注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雌性和雄性小鼠皮下注射给予艾塞那肽 760 μg/kg/天(按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量 2 mg/周下 AUC 的 148 倍)，未见对生育力的显著影响。

雌性大鼠于妊娠第 6、9、12 和 15 天，皮下注射给予注射用艾塞那肽微球 0.3、1、3 mg/kg(按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量 2 mg/周下 AUC 的 3、7 和 17 倍)，2 次/日，在所有剂量水平均可见胎仔生长迟滞，在大于等于 1 mg/kg 剂量下可见与母体摄食量和体重增重减少相关的胎仔骨骼骨化不全。未见明显致畸性。

雌性小鼠自交配前 2 周至妊娠第 7 天，连续皮下注射给予艾塞那肽 760 μg/kg/天(按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量 2 mg/周下 AUC 的 148 倍)，2 次/日，未见明显胚胎毒性。

雌性小鼠自妊娠第 6 至 15 天，连续皮下注射给予艾塞那肽 6、68、460、760 μg/kg/天，2 次/日，在 6 μg/kg/天剂量下(按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量 2 mg/周下 AUC)可见胎仔腭裂、肋骨和头骨不规则骨化。兔自妊娠第 6 至 18 天(器官发生期)，连续皮下注射给予艾塞那肽 0.2、2、22、156、260 μg/kg/天，在 2 μg/kg/天剂量下(按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量 2 mg/周下 AUC 的 4 倍)可见胎仔不规则骨骼骨化。

雌性小鼠自妊娠第 6 天至离乳(哺乳第 20 天)，连续皮下注射给予艾塞那肽 6、68、760 μg/kg/天，2 次/日，在 6 μg/kg/天剂量下(按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量 2 mg/周下 AUC)可见出生后 2-4 天的新生仔鼠死亡率增加。

艾塞那肽皮下给药可泌入哺乳小鼠乳汁，浓度小于或相当于 2.5% 母体血浆浓度。

致癌性

在一项大鼠 104 周致癌性试验中，雄性和雌性大鼠每周 1 次皮下注射给予注射用艾塞那肽缓释制剂 0.3、1.0、3.0 mg/kg(按暴露量计算，相当于人系统暴露量 AUC 的 2、9 和 26 倍)，均可见甲状腺 C 细胞肿瘤发生率显著增加。与对照组(雄性 13% 和雌性 7%)相比，所有剂量下雌性(27% 至 31%)和 1.0、3.0 mg/kg 剂量下雄性(分别 46% 和 47%)的 C 细胞腺瘤发生率显著增加。与对照组(雄性和雌性均为 0%)相比，高剂量组雌性大鼠(6%)C 细胞癌发生率显著增加，低中高剂量组雄性大鼠中 C 细胞癌发生率分别为 3%、7%、4%，相比对照组未见明显统计学差异。雄性大鼠皮下注射给予艾塞那肽 3 mg/kg 后，注射部位皮下组织可见良性纤维瘤增多。在任何剂量下均未见给药相关的注射局部纤维肉瘤。尚不清楚上述发现与人的相关性。

在另一项大鼠 104 周致癌性试验中，雌性和雄性大鼠连续皮下注射给予艾塞那肽 18、70、250 μg/kg/天(按暴露量计算，相当于人系统暴露量 AUC 的 3、6 和 27 倍)，在低中高剂量组雌性大鼠中均可见良性甲状腺 C 细胞腺瘤，发生率分别为 14%、11%、23%，两个对照组雌性大鼠的发生率分别为 8% 和 5%。

在一项小鼠 104 周致癌性试验中，雌性和雄性小鼠连续皮下注射给予艾塞那肽 18、70、250 μg/kg/天(按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量 2 mg/周下 AUC 的 16 倍)，未见肿瘤发生。

尚未评价注射用艾塞那肽缓释制剂对小鼠的致癌性。