阿奇霉素片（999）

临床试验是在各种不同条件下进行的，因此，不同药物临床试验中所观察到的不良反应发生率不能直接对比，也可能不能反应实际服药过程中所观察到的不良反应发生率。

临床试验中，报告的大多数不良反应的严重程度为轻度到中度，且在停药后是可逆的。曾报告过潜在的严重血管性水肿和胆汁淤积性黄疸病例。5 日多剂量临床试验中，大约有 0.7％的患者（包括成人和儿童患者）因治疗相关不良反应而停止阿奇霉素治疗。在服药剂量为 500 mg/日、持续服药 3 日的成人患者中，约有 0.6% 的患者因治疗相关不良反应停药。在单次服药剂量为 30 mg/kg 或 3 日总服药剂量为 30 mg/kg 的儿童患者临床试验中，约 1% 的患者因治疗相关不良反应停药。导致停药的大多数不良反应与胃肠道相关，例如恶心、呕吐、腹泻或腹痛。

成人患者

多剂量给药方案：总体而言，在采用多剂量给药方案的成人患者中最常见的治疗相关不良反应都与胃肠系统相关，其中最常报告的不良反应为腹泻/稀便（4％-5％）、恶心（3%）和腹痛（2％-3％）

在采用多剂量给药方案的成人患者中，未出现发生率>1％的其他不良反应。发生率 ≤ 1% 的不良反应包括：

心血管：心悸、胸痛。

胃肠道系统：消化不良、胃肠胀气、呕吐、黑便、胆汁淤积性黄疸。

生殖泌尿系统：念珠菌感染、阴道炎、肾炎。

神经系统：头晕、头痛、眩晕、嗜睡。

全身性：疲劳。

过敏：皮疹、瘙痒、光敏性皮炎和血管性水肿。

1 g 单剂量给药方案：

总体而言，在采用 1 g 单剂量服用方案的患者中最常见的不良反应与胃肠道系统有关，且报告频率高于多剂量给药方案患者。

在采用 1 g 单剂量给药方案的患者中，发生率 ≥ 1% 的不良反应包括腹泻/稀便（7%）、恶心（5%）、腹痛（5%）、呕吐（2%）、消化不良（1%）和阴道炎（1%）。

2 g 单剂量给药方案：

总体而言，在采用 2 g 单剂量给药方案的患者中最常见的不良反应与胃肠道系统有关。在这一研究中，发生率 ≥ 1% 的不良反应包括恶心（18%）、腹泻/稀便（14%）、呕吐（7%）、腹痛（7%）、阴道炎（2%）、消化不良（1%）、头晕（1%），其中绝大多数不良反应的严重程度为轻度。

儿童患者：

单剂量和多剂量给药方案：在儿童患者中观察到的不良反应类型与成人患者类似，但在儿童患者不同推荐给药方案中不良反应发生率不同。

急性中耳炎：对于采用推荐总剂量给药方案（30 mg/kg）治疗的患者，最常见（发生率 ≥ 1%）的因治疗而导致的不良反应为腹泻、腹痛、呕吐、恶心和皮疹【参见【用法用量】】。

下表列出了按照服用方案划分的不良反应发生率：

社区获得性肺炎：采用建议服用方案（第一天 10 mg/kg，第 2-5 天 5 mg/kg）时，最常见的因治疗而导致的不良反应有腹泻/稀便、腹痛、呕吐、恶心和皮疹。

下表列出了各不良反应的发生率：

咽炎/扁桃体炎：对于采用推荐给药方案（第 1-5 天 12 mg/kg）时，最常见的因治疗而导致的不良反应为腹泻、呕吐、腹痛、恶心和头痛。

下表列出了各不良反应的发生率：

无论采用何种治疗方案、接受治疗的儿童患者未出现发生率 ＞ 1% 的其他不良反应。发生率 ≤ 1% 的不良反应包括：

心血管：胸痛。

胃肠道系统：消化不良、便秘、厌食、肠炎、胃肠胀气、胃炎、黄疸、稀便、口腔念珠菌病。

血液及淋巴系统：贫血、白细胞减少症。

神经系统：头痛（中耳炎剂量）、运动过度，头晕，激动，紧张和失眠。

全身性：发烧、面部水肿、疲劳、真菌感染、不适和阵痛。

过敏：皮疹、过敏反应。

呼吸系统：咳嗽、咽炎、胸腔积液和鼻炎。

皮肤及附件：湿疹、真菌性皮炎、瘙痒、出汗、荨麻疹、水疱性皮疹。

特殊感觉系统：结膜炎，

2. 上市后应用的经验

阿奇霉素获批上市后己发现的不良反应如下。由于这些反应来源于规模无法确定的人群的自发报告，因此通常可能无法可靠地估算其发生率，也无法确定其与药物暴露之间的关系。

阿奇霉素上市后，成人和/或儿童患者在服用期间报告的不良反应中，可能无法确定与药物之间的因果关系的不良反应包括：

过敏：关节痛、水肿、荨麻疹和血管性水肿。

心血管：心律失常，包括室性心动过速和低血压。曾报告过 QT 间期延长和尖端扭转型室速的病例。

胃肠道系统：厌食、便秘、消化不良、胃肠胀气、呕吐/腹泻、伪膜性肠炎、胰腺炎、口腔念珠菌病、幽门狭窄、舌头变色。

全身性：乏力、感觉异常、疲劳、不适、过敏性休克。

生殖泌尿系统：间质性肾炎、急性肾功能衰竭、阴道炎。

造血系统：血小板减少。

肝/胆：肝功能异常、肝炎、胆汁淤积性黄疸、肝坏死、肝功能衰竭【参见注意事项】。

神经系统：惊厥、头晕/眩晕、头痛、嗜睡、机能亢进、紧张、激动、晕厥。

精神方面：攻击性反应、焦虑。

皮肤及附件：瘙痒、严重皮肤反应（包括多形性红斑、急性泛发性发疹性脓疱病、Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症和嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应）。

特殊感觉系统：听力受损（包括听力丧失、耳聋和/或耳鸣），且曾报告过味觉/嗅觉异常和/或丧失的病例。

3. 实验室检查异常：

成人患者：

临床试验中报告的有临床意义的异常（不考虑其与药物之间的相关性）包括：

发生率>1%：血红蛋白减少、红细胞压积减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血糖下降，血清肌酸磷酸激酶升高、钾离子增多、ALT、GGT、AST、BUN 升高、肌酐升高、血糖升高、血小板数量增多、淋巴细胞增多、中性粒细胞增多、嗜酸性粒细胞增多。

发生率<1%：白细胞减少、中性粒细胞减少、钠离子减少、钾离子减少，血小板数量降低，单核细胞增多、嗜碱性粒细泡增多、碳酸氢钠增多、血清碱性磷酸酶增多、胆红素升高、LDH 以及磷酸盐升高。

绝大多数伴有血清肌酐升高的患者同时也伴有基线值异常。进行随访后，实验室检查值的变化是可逆的。

在涉及 5000 多名患者的多剂量临床试验中，有 4 名患者因出现治疗相关肝酶异常而停止治疗，另有 1 名患者因出现肾功能异常而停止治疗。

儿童患者：

1 日、3 日和 5 日给药方案

在采用两种 3 天方案（30 mg/kg 或 60 mg/kg，分 3 天给药）或两种 5 天期方案（30 mg/kg 或 60 mg/kg，分 5 天给药）的对照临床试验中采集了实验室检查数据。结果发现，阿奇霉素方案的数据与所有对照组的合并数据类似，大部分有临床意义的实验室检查异常的发生率为 1%-5%。在单中心试验中采集了单次给药剂量为 30 mg/kg 阿奇霉素的患者的数据。在此次试验中，64 名患者给予单次给药剂量为 30 mg/kg 的阿奇霉素，62 名患者 3 日共给予 30 mg/kg 的阿奇霉素，及 63 名对照患者。在这三组患者中，分别有 10 名、9 名和 8 名患者出现嗜中性粒细咆绝对值为 500-1500 个/mm³。未有患者嗜中性粒细胞绝对值小于 500 个 mm³。

在涉及大约 4700 名儿童患者的多剂量临床试验中，未有患者因出现治疗相关的实验室异常而停止治疗。

阿奇霉素是大环内酯类抗生素亚类之一，即氮杂内酯类抗生素的第一个药物。

阿奇霉素的作用机制是通过和 50 s 核糖体的亚单位结合及阻碍细菌转肽过程，从而抑制细菌蛋白质的合成。

体外试验证明阿奇霉素对多种致病菌有效。包括：

革兰阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌（A 组β-溶血性链球菌）、肺炎链球菌、α溶血性链球菌（草绿色链球菌组）、其他链球菌及白喉棒状杆菌。阿奇霉素对于耐红霉素的革兰阳性细菌包括粪链球菌（肠球菌）以及大多数耐甲氧西林葡萄球菌菌株呈交叉耐药性。

革兰阴性需氧菌：流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌、类志贺吡邻单胞菌。对大肠杆菌、肠炎沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、肠杆菌属、嗜水性气单胞菌属和克雷白杆菌属的活性不尽相同，需进行敏感性试验。对变形杆菌属、沙雷菌属、摩根菌属和绿脓单胞杆菌通常是耐药的。

厌氧菌：脆弱类杆菌、类杆菌属、产气荚膜杆菌、消化球菌属和消化链球菌属、坏死梭杆菌、痤疮丙酸杆菌。

性传播疾病微生物：沙眼衣原体、梅毒密螺旋体、淋球菌、杜克嗜血杆菌。

其他微生物：包柔螺旋体（Lyme 病原体）、肺炎衣原体、肺炎支原体、人型支原体、解脲脲原体、弯曲菌属、单核细胞增多性李斯德杆菌。

与 HIV 感染相关的条件致病菌：鸟胞内分枝杆菌、卡氏肺囊虫和鼠弓形体。

耐药机理

在肺炎链球菌和化脓性链球菌临床分离株中有两种主要的耐药性决定簇：mef 和 erm。mef 编码的排出泵仅导致细菌对 14 和 15 元环的大环内酯类抗生素耐药。在其它多种菌属中也曾检测到 mef。erm 基因编码 23 S-rRNA 甲基转移酶，将甲基基团加至 23 S rRNA（大肠杆菌 rRNA 的编号系统）的腺嘌呤 2058 上。甲基化后的核苷酸在 V 区域，除与大环内酯类抗生素、还可与林可酰胺类抗生素和链阳霉素 B 相互作用，形成 MLS_B耐药表型。erm（B）和 erm（A）基因型均曾在肺炎链球菌和化脓性链球菌临床分离株中检测到。

流感嗜血杆菌中的 AcrAB-TolC 泵，导致固有的对大环内酯类抗生素的 MIC 值升高。

23 S rRNA 变异，特别是 V 区域中 2057-2059 或 2611 位的核苷酸的变异，或核糖体蛋白 L4 或 L22 的变异，在临床分离株中是很少见的。

敏感折点

推荐的阿奇霉素的 MIC 值（单位：μg/mL）的敏感折点为（NCCLS 的推荐标准）：

嗜血杆菌属：S ≤ 4，没有关于耐药折点的推荐^*

链球菌包括肺炎链球菌和化脓性链球菌：S ≤ 0.5，R ≥ 2

^* 鉴于目前缺少耐药菌株的资料，故不能定义敏感以外的其它类型。如果菌株的 MIC 值不在敏感的范围内，应当送至参比实验室进行进一步的检测。

细菌的敏感性

特定菌株的获得性耐药的流行趋势可能是有地域性和时间差异的，当地耐药的信息是十分重要的，特别是对于严重感染的治疗。如果当地的耐药情况会使至少在一些感染中使用该药治疗产生顾虑，应当适时咨询专家的建议。

体外的敏感性数据并不总是和临床结果相一致。

通常敏感的菌株

革兰阳性需氧菌：

金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、链球菌（C、F 和 G 组）和草绿色链球菌组。

革兰阴性需氧菌：

百日咳杆菌、杜克雷嗜血杆菌、讼感嗜血杆菌^*$、副流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他莫拉菌*和淋病奈瑟球菌。

其他

肺炎衣原体^*、沙眼衣原休、肺炎支原体^*和解脲脲原体。

己报道有获得性耐药的菌株：

革兰阳性需氧菌：

肺炎链球菌^*

化脓性链球菌^*

注意：阿奇霉素对于红霉素耐药的革兰阳性菌株有交叉耐药。

固有耐药的菌株：

肠杆菌科

假单胞菌属

^* 对于该菌株的疗效已经在临床实验中证实

^$ 天然具有中介敏感性的菌株