奥康泽（奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊）

每粒硬胶囊含奈妥匹坦 0.3 g（0.1 g/片 × 3 片）和盐酸帕洛诺司琼 0.5 mg（以 C₁₉H₂₄N₂O 计，软胶囊 1 粒）。

奈妥匹坦是一种人体 P 物质/神经激肽 1（NK₁）受体的选择性拮抗剂。

帕洛诺司琼是一种 5-HT₃受体拮抗剂，它与该受体的结合力强，与其它受体的亲和力弱或无亲和力。癌症化疗可能伴随出现恶心和呕吐，特别是当使用某些药物如顺铂时。5-HT₃受体位于外周的迷走神经末梢，以及中枢的化学感受器触发区。化疗药物通过刺激小肠嗜铬细胞释放 5-HT 而引起恶心和呕吐，然后 5-HT 通过激活位于迷走神经传入纤维上的 5-HT₃受体引起呕吐反射。已知急性呕吐的发生依赖于 5-HT，5-HT₃体已被证明可选择性地刺激催吐反应。

延迟性呕吐主要与 P 物质激活速激肽家族神经激肽 1（NK₁）受体（广泛分布于中枢和周围神经系统）有关。体外和体内试验显示奈妥匹坦可抑制 P 物质介导的反应。

奈妥匹坦可透过血脑屏障，人给予奈妥匹坦 0.3 g 后 6、24、48、72 和 96 小时时纹状体中 NK₁受体结合率分别为 92.5%、86.5%、85.0%、78.0% 和 76.0%。

尚无奈妥匹坦在人体中绝对生物利用度的数据；根据静脉奈妥匹坦的两项研究，预估奈妥匹坦在人体的生物利用度高于 60%。

在单次口服研究中，给药后 15 分钟-3 小时期间测量奈妥匹坦的血药浓度。血药浓度呈一级吸收过程，约在 5 小时内达到 C_max。剂量从 10 mg 到 0.3 g 范围时，C_max和 AUC 参数呈超剂量比例升高。 

在单次口服 0.3 g 奈妥匹坦的 82 例健康受试者中，奈妥匹坦的 C_max为 486±268 ng/mL（均值±标准差），中位达峰时间（T_max）为 5.25 小时，AUC 为 15032±6858 h.ng/mL。在一项汇总分析中，奈妥匹坦在女性中的暴露量高于男性；C_max增加 1.31 倍，AUC 增加 1.02 倍，半衰期增加 1.36 倍。

高脂饮食后，奈妥匹坦的 AUC_0-∞和 C_max分别增加 1.1 倍和 1.2 倍。

帕洛诺司琼口服给药后充分吸收，绝对生物利用度高达 97%。健康受试者用缓冲溶液单次口服本品后，剂量从 3.0 μg/kg 到 80 μg/kg 范围时，帕洛诺司琼的平均 C_max和 AUC_0-∞均剂量依赖性。

在单次口服 0.5 mg 帕洛诺司琼的 36 例健康男性和女性受试者中，帕洛诺司琼的 C_max为 0.81±1.66 ng/mL（均值±标准差），达峰时间（T_max）为 5.1±1.7 小时。女性受试者（n = 18）的平均 AUC 比男性受试者（n = 18）高 35%，其平均 C_max比男性受试者高 26%。在化疗前 1 小时单次口服 0.5 mg 帕洛诺司琼的 12 例癌症患者中，C_max为 0.93±0.34 ng/mL，T_max为 5.1±5.9 小时。癌症患者的 AUC 比健康受试者高 30%。高脂饮食不会影响口服帕洛诺司琼后的 C_max和 AUC。

癌症患者单次口服 0.3 g 奈妥匹坦后，奈妥匹坦分布呈二室模型，估计中位全身清除率为 20.5L/h，且中央室的分布容积大（486L）。在浓度 10-1500 ng/mL 范围内，奈妥匹坦及其 2 种主要代谢产物 M1 和 M3 的人体血浆蛋白结合率>99%。第 3 种主要代谢产物 M2 的血浆蛋白结合率>97%。

帕洛诺司琼的分布容积约为 8.3±2.5L/kg。约 62% 的帕洛诺司琼与血浆蛋白结合。

当口服奈妥匹坦的剂量 ≥ 30 mg 时，人体血浆中可检出 3 种代谢产物（去甲基衍生物，M1；氮氧化物衍生物，M2；OH-甲基衍生物，M3）。体外代谢研究表明，奈妥匹坦的主要代谢酶为 CYP3A4，其次为 CYP2D6 和 CYP2C9。单次口服 0.3 g 奈妥匹坦后 96 小时内，平均血浆奈妥匹坦/血浆放射性（与原药和代谢产物总和相当）的比值范围为 0.13-0.49。此比率呈时间依赖性，在给药后 24 小时内逐渐降低，这表明奈妥匹坦可被迅速代谢。M1、M2 和 M3 的平均 C_max分别约为原型药物的 11%、47% 和 16%；相对于原型药物而言 M2 的 AUC 最低（14%），而 M1 和 M3 的 AUC 分别约为原型药物的 29% 和 33%。在动物药效学模型中已证实代谢产物 M1、M2 和 M3 均有药理活性，其中 M3 的活性最强，M2 的活性最弱。 

帕洛诺司琼

帕洛诺司琼可通过多个途径代谢，约 50% 的药物代谢形成两种主要代谢产物：N-氧化-帕洛诺司琼和 6-S-羟基-帕洛诺司琼。这些代谢产物的 5-HT₃受体拮抗活性不到帕洛诺司琼的 1%。体外代谢研究表明，帕洛诺司琼的主要代谢酶是 CYP2D6，其次为 CYP3A4 和 CYP1A2。然而，CYP2D6 底物在弱代谢者和强代谢者中的临床药代动力学参数并无显著差异。

癌症患者单次服用本品后，奈妥匹坦呈多指数方式从体内消除，其表观平均消除半衰期为 88 小时。肾脏清除不是奈妥匹坦相关物质的重要消除途径。平均分数低于 1% 的口服剂量奈妥匹坦以原型通过尿液排泄；从尿液和粪 便分别总计回收了 3.95% 和 70.7% 的放射量。在口服¹⁴C 奈妥匹坦 120 小时内，从尿液和粪便中回收了约半数的放射性。估计在给药后第 29-30 通过这两种途径奈妥匹坦可完全消除。

6 名健康受试者单次口服 0.75 mg¹⁴C-帕洛诺司琼后，85%-93% 的总放射性通过尿液排泄，5%-8% 的总放射性通过粪便排泄。尿液排泄的原型帕洛诺司琼约占给药剂量的 40% 健康受试者口服 0.5 mg 帕洛诺司琼胶囊后，帕洛诺司琼的终末消除半衰期（t_1/2）为 37±12 小时（均值±标准差），而癌症患者中 t_1/2为 48±19 小时。单次静脉输注约 0.75 mg 帕洛诺司琼后，健康受试者中帕洛诺司琼的总清除率为 160±35 mL/h/kg（均值±标准差），肾清除率为 66.5±18.2 mL/h/kg

肝功能不全者

虽然肝功能不全受试者与健康受试者间存在显著的个体差异，但与匹配的健康受试者相比，轻度（n = 8）、中度（n = 8）和重度（n = 2）肝功能不全受试者中奈妥匹坦的最大浓度和总暴露量均增加。轻度肝功能不全受试者中奈妥匹坦的暴露量（C_max、AUC_0-t和 AUC_0-∞）比匹配的健康受试者分别高 11%、28% 和 19%，中度肝功能不全受试者中奈妥匹坦的暴露量比匹配的健康受试者分别高 70%、88% 和 143%。因此，对于轻度至中度肝功能不全的患者，无需调整剂量。重度肝功能不全患者（Child Pugh 评分 ≥ 9）中的数据有限。

肝功能不全受试者的帕洛诺司琼总清除率并未受影响。虽然重度肝功能不全受试者中，帕洛诺司琼的终末消除半衰期延长且平均全身暴露量升高，但并不足以说明需要下调给药剂量。

肾功能不全者

在肾功能不全患者中未实施特定的实验来研究奈妥匹坦。在药代动力学实验中，少于 5% 的所有奈妥匹坦相关物质通过尿液排泄，少于 1% 的奈妥匹坦剂量以原型从尿液排出，因此单剂量服用后奈妥匹坦或代谢产物的累积均可忽略不计。此外，群体药代动力学研究表明奈妥匹坦的药动学参数与肾功能不全标志物无关联。

轻度至中度肾功能不全，不会显著影响帕洛诺司琼的药代动力学参数。重度肾功能不全患者中静脉帕洛诺司琼的全身总暴露量比健康受试者增加约 28%。在一项群体药动学研究中，肌酐清除率（CL_CR）下降患者的帕洛诺司琼清除率也降低，但这种降低并不会导致帕洛诺司琼暴露量发生显著的变化。

因此，本品用于肾功能不全患者时无需调整剂量。在终末期肾病患者中未评价奈妥匹坦与帕洛诺司琼。

本品开展了三项关键性的国际多中心研究，其中两项在国外开展，一项在包括中国大陆的 4 个亚洲国家或地区开展，证实了口服本品与地塞米松联用可预防高度和中度致吐性化疗引起的急性和延迟性恶心和呕吐。

一项在 694 名患者中开展的多中心、随机、平行分组、双盲、对照临床研究，在接受含顺铂（中位剂量 = 75 mg/m²）化疗方案的癌症患者中评价单次口服奈妥匹坦和帕洛诺司琼的复方制剂与单次口服帕洛诺司琼相比的有效性和安全性。在 135 名单次口服本品（奈妥匹坦 0.3 g 和帕洛诺司琼 0.5 mg）的患者和 136 名口服单药帕洛诺司琼 0.5 mg 的患者中评价了本品的有效性。

表 2 列出了本品与 0.5 mg 帕洛诺司琼组的治疗方案。

主要有效性终点为高度致吐性化疗给药开始后 120 小时内（整体期）的完全缓解（CR）率（指无呕吐发作，无急救用药） 。

表 3 总结了此项研究的主要结果。

一项多中心、随机、平行分组、双盲、阳性对照、优效性研究中，在计划接受蒽环类抗生素和环磷酰胺方案第 1 周期以治疗恶性实体瘤的癌症患者中比较单次口服本品与单次口服 0.5 mg 帕洛诺司琼的有效性和安全性。在研究期间，含蒽环类抗生素-环磷酰胺的化疗方案属于中度致吐性。最新指南已将此方案更新为高度致吐性。

表 4 列出了本品与 0.5 mg 帕洛诺司琼组的治疗方案。

第 1 周期结束后，患者可选择继续参加多周期延长期以接受与第 1 周期相同的治疗。对任何患者均未提前规定接受重复连续周期次数的限制。共 1450 名患者（本品 n = 725；帕洛诺司琼 n = 725）接受了研究药物治疗。其中 1438 名患者（98.8%）完成了第 1 周期，1286 名患者（88.4%）在多周期延长期继续接受治疗。共 907 名患者（62.3%）完成了多周期延长期，最多为 8 个治疗周期。

共 724 名患者（99.9%）接受了环磷酰胺治疗。所有患者都额外接受了多柔比星（68.0%）或表柔比星（320%）治疗。

主要有效性终点为化疗给药开始后 25-120 小时延迟期的 CR 率。

表 5 总结了此项研究的主要结果。

进入多周期延长期继续接受治疗的患者，最多额外接受 7 个化疗周期。在继续接受多周期治疗的患者中，持续使用本品维持整个重复周期的止吐作用。

通过呕吐生活功能指数（FLIE）问卷评估恶心和呕吐对患者日常生活的影响。本品组中总体上对日常生活无影响的患者所占比例（78.5%）比帕洛诺司琼组的比例（72.1%）高 6.3%（p = 0.005）。

在中国大陆、泰国、台湾和韩国开展了一项随机、双盲、双模拟、平行对照国际多中心研究，在 834 名接受以顺铂为基础化疗药物的患者中比较了奈妥匹坦/帕洛诺司琼与阿瑞匹坦格拉司琼临时联合用药预防化疗引起的恶心和呕吐的有效性和安全性。第 1 天于化疗前 1 小时单剂量口服奈妥匹坦/帕洛诺司琼与以下方案作比较：第 1 天阿瑞匹坦口服 125 mg、格拉司琼 IV 3 mg，第 2、3 天阿瑞匹坦口服 80 mg。两个治疗组都采用地塞米松（第 1 天 12 mg，第 2-4 天 8 mg/天）。主要研究终点为完全缓解率（CR，即在化疗开始后整体期 0-120 小时内无呕吐发作且无急救药物使用）。如果奈妥匹坦/帕洛诺司琼与阳性对照药组相比 在整体期（0-120 小时）内 CR 患者比例差异的置信区间下限（CI：双侧 95%CI 显著性水平）高于-10%，则认为可证明奈妥匹坦/帕洛诺司琼疗效的非劣效性。在采用性别作为分层变量的模型中，采用 Cochran- Mantel-haenszel（CMH）检验对风险差异和相关 95%Cl 实施了分析。

总体上，全分析集（FAS）有 828 名患者进入，大多数为男性，分别是奈妥匹坦/洛诺司琼组 70.6%、阿瑞匹坦、格拉司琼联合用药组 71.4%。两个治疗组中患者的平均年岭、身高、体重和体质指数（BM）均相似。

828 名患者中 667 名来自中国，其中 339 名接受奈妥匹坦/帕洛诺司琼治疗，328 名接受阳性对照药治疗，两组人口统计学特征相似。

关键性结果总结如表 6 和表 7 所示。

总体人群及中国亚组的主要疗效分析结果均显示：本品不劣于作为标准对照药的格拉司琼和阿瑞匹坦的临时联合用药。并且，本品在大多数的次要疗效终点中的疗效更好，尽管两组间的差异多数无统计学显著性。

在一项独立研究中，对接受了第 1 周期和重复周期化疗（包括卡铂、顺铂、奥沙利铂和多柔比星方案）的 413 名患者进行随机分组，分别接受本品治疗（n = 309）或阿瑞匹坦和帕洛诺司琼联合治疗（n = 104）。在所有周期中安全性和有效性均得以保障。

奈妥匹坦 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。

帕洛诺司琼 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞（CHO/HGPRT）正向突变试验、离体肝细胞程序外 DNA 合成（UDS）试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性，但是中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验结果为阳性。

大鼠每天经口给予奈妥匹坦剂量达 30 mg/kg（在雄性和雌性大鼠中分别相当于人每个化疗周期单次给药推荐剂量所产生 AUC 的 1.9 倍、3.7 倍），对生育力或生殖功能未见影响。妊娠大鼠于器官发生期经口给予奈妥匹坦剂量达到 30 mg/kg/天（相当于人每个化疗周期单次给药推荐剂量所产生 AUC 的 3.7 倍），对胚胎-胎仔发育未见影响。妊娠兔在器官发生期经口给予奈妥匹坦 10 mg/kg/天（相当于人每个化疗周期单次给药推荐剂量所产生 AUC 的 0.2 倍）或以上剂量时，观察到剂量依赖性的胚胎-胎仔发育的不良影响，胎仔外观和骨骼异常发生率增加，包括肢和爪的位置异常以及胸骨融合；30 mg/kg/天剂量时观察到胎仔体重降低和母体毒性（即给药期间体重降低）。妊娠大鼠在器官发生期至哺乳期经口给予奈妥匹坦剂量达到 30 mg/kg/天（相当于人推荐剂量所产生 AUC 的 3.7 倍）时，未对子代产生不良影响。

大鼠经口给予帕洛诺司琼达到 60 mg/kg/天（按体表面积折算，约相当于人口服推荐剂量的 921 倍）对雄性和雌性大鼠的生力和生殖功能未见影响。妊娠大鼠和兔在器官发生期经口给予帕洛诺司琼剂量均达到 60 mg/kg/天（按体表面积折算，分别相当于人口服推荐剂量的 921 倍和 1841 倍），未观察到对胚胎-胎仔发育的影响。

奈妥匹坦未进行动物长期致癌性试验。

在 CD-1 小鼠 104 周致癌性试验中，小鼠经口给予帕洛诺司琼 10、30、60 mg/kg/天，未见致瘤性，最高剂量所产生的帕洛诺司琼全身暴露（血浆 AUC）相当于人口服推荐剂量（0.5 mg）所产生人体暴露（AUC = 49.7 ng·h/mL）的约 90 倍至 173 倍。在 SD 大鼠 104 周致癌性试验中，雄性和雌性大鼠分别经口给予帕洛诺司琼 15、30、60 mg/kg/天和 15、45、90mgkg/天，最高剂量所产生的帕洛诺司琼全身暴露（血浆 AUC）相当于人推荐剂量所产生人体暴露的 82 倍和 185 倍。在雄性大鼠中，帕罗诺司琼引起肾上腺良性嗜铬细胞瘤和合并良性和恶性嗜铬细胞瘤、胰岛细胞腺瘤和合并腺瘤和癌、垂体腺瘤发生率增加；在雌性大鼠中，帕洛诺司琼引起肝细胞腺癌和癌，以及甲状腺 C 细胞腺瘤和合并腺瘤和癌发生率增加。