耐立克（奥雷巴替尼片）

10 mg

以下不良反应的详细内容请参见说明书【注意事项】。

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能并不反映临床实践中观察到的发生率。

奥雷巴替尼的安全性总结来自九项研究的临床试验，共 392 例受试者接受了至少一次奥雷巴替尼的治疗。在以 CML 为治疗适应症的受试者中（N = 308），中位给药时间为 13.5 月（范围：0.1-40.4 月）。在 392 例接受过本品的受试者中，常见的不良反应（发生率 ≥ 10%，MedDRA23.0）为血小板计数降低（57.9%）、皮肤色素沉着（39.8%）、贫血（40.6%）、高甘油三酯血症（32.9%）、白细胞计数降低（30.6%）、血肌酸磷酸激酶升高（26.5%）、蛋白尿（25.3%）、低钙血症（17.9%）、中性粒细胞计数降低（21.9%）、血胆红素升高（18.9%）、丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶/γ-谷氨酰转移酶升高（23.5%）/（22.4%）/（15.3%）、低钠血症（12.2%）、高血糖症（11.7%）、低钾血症（11.2%）、肌痛/肢体疼痛（12.5%）/（10.5%）、发热（13.3%）、和头痛（11.0%）。

其中 3 级及以上不良反应发生率为 59.7%，常见（发生率 ≥ 3%）为血小板计数降低（40.1%）、白细胞计数降低（18.4%）、中性粒细胞计数降低（15.8%）、贫血（14.8%）、血肌酸磷酸激酶升高（5.9%）、高甘油三酯血症（4.6%）、和高血压（4.1%）。严重不良反应发生率为 20.2%，常见严重不良反应（发生率 ≥ 1%）为血小板计数降低（7.7%）、贫血（2.6%）、感染性肺炎（1.5%）、和全血细胞减少症（1.0%）。

有 11.5% 受试者因不良反应终止本品治疗，常见（>1%）为血小板计数降低（7.1%）。

支持奥雷巴替尼（HQP1351）在慢性髓细胞白血病（CML）人群中的安全性数据来自于 3 项单臂、开放性、单/多中心临床研究，包括一项临床 I 期（SJ-0002）和两项关键性临床 II 期（HQP1351CC201 和 HQP1351CC202）的 CML 研究，共 94 例受试者按照 40 mg（推荐剂量）每两日给药一次方案接受治疗，接受奥雷巴替尼的治疗时间中位数为 14.8 个月（范围：1.2-19.6 个月）。

治疗期间常见不良反应（发生率 ≥ 10%）包括血小板计数降低、白细胞计数降低、贫血、肝酶升高、血胆红素升高、皮肤色素沉着、高甘油三酯血症、蛋白尿、中性粒细胞计数降低等。发生率 ≥ 10% 的 3 级及以上不良反应全部在血液系统，包括血小板计数降低、白细胞/中性粒细胞计数降低和贫血。有 7 例受试者（7.4%）因不良事件而终止治疗，没有导致死亡的不良事件。常见不良反应（发生率 ≥ 10%）和其级别 3 级及以上不良反应参见表 3。

慢性髓细胞白血病（CML）随机对照研究（HQP1351CC203）

支持奥雷巴替尼治疗对既往酪氨酸激酶抑制剂耐药和/或不耐受的慢性期慢性髓细胞白血病成年患者的安全性数据来自于一项确证性随机对照临床研究 HQP1351CC203。截至 2021 年 10 月 28 日，奥雷巴替尼组（n = 96）平均药物治疗时间为 10.0 个月，治疗持续中位数为 10.2 个月（范围 0.6-23.3）。治疗期间常见不良反应（发生率 ≥ 10%）包括血小板计数降低、贫血、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血肌酸磷酸激酶升高、色素沉着障碍、高甘油三酯血症、皮肤色素沉着过度、丙氨酸氨基转移酶升高等。发生率 ≥ 10% 的 3 级及以上不良反应全部在血液系统，包括血小板计数降低、贫血、白细胞计数降低及中性粒细胞计数降低。有 20 例受试者（20.8%）因不良反应导致终止治疗，主要为血液学不良反应。无导致死亡的不良反应。

截至 2021 年 10 月 28 日，研究者选定的最佳治疗（BAT）对照组（n = 46）平均药物治疗时间为 5.4 个月，治疗持续中位数为 2.9 个月（范围 0.6-22.4）。治疗期间常见不良反应（发生率 ≥ 10%）包括血小板计数降低、贫血、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高及皮疹等。发生率 ≥ 10% 的 3 级及以上不良反应全部在血液系统，包括血小板计数降低及中性粒细胞计数降低。有 15 例受试者（32.6%）因不良反应导致终止治疗，主要为血液学不良反应。有 1 例死亡报告为死因不明。

在接受奥雷巴替尼治疗组（n = 96）中，22 例受试者（22.9%）经历了严重不良反应，以血液学严重不良反应为主，包括 14 例血小板计数降低（14.6%）、3 例中性粒细胞计数降低（3.1%）和以下各为 1 例（1.0%）的白细胞计数降低、全血细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症及贫血；非血液学严重不良反应包括 2 例大脑梗死（2.1%），和以下各为 1 例（1.0%）的冠状动脉疾病、冠状动脉硬化、心力衰竭、动脉闭塞性疾病、感染性肺炎和痔疮。

在 BAT 组（n = 46）中，3 例受试者（6.5%）经历了严重不良反应，包括血小板计数降低、死亡和胸腔积液各 1 例（2.2%）。

奥雷巴替尼组和 BAT 组治疗期间不良反应（ ≥ 10%）和其 3 级及以上的不良事件的汇总见表 4。

对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

奥雷巴替尼为小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制 Bcr-Abl 酪氨酸激酶野生型及多种突变型（T315I、E255K、G250E、H396P、M351T、Q252 H、Y253F）的活性，IC₅₀介于 0.25nM-0.71nM。机制研究显示，奥雷巴替尼可抑制 Bcr-Abl 及下游蛋白 STAT5 和 Crkl 的磷酸化，阻断下游通路活化，诱导 Bcr-Abl 阳性、Bcr-Abl T315I突变型细胞株的细胞周期阻滞和凋亡。体外研究显示，奥雷巴替尼可抑制携带 Bcr-Abl 野生型及以上突变型的肿瘤细胞株的增殖，对T315I突变型的抑制作用较野生型 Bcr-Abl 弱。动物移植瘤模型中，奥雷巴替尼可有效抑制 BcrAbl 野生型及T315I突变型的慢性髓性白血病肿瘤细胞的生长，延长原位移植瘤模型动物的生存期。

基于 I/II 期临床研究数据进行疗效和安全性指标的暴露量-效应分析，结果表明，血液学反应、细胞遗传学反应和分子学反应等疗效指标以及血小板计数降低与暴露量可见明显相关性，随着剂量的增加，患者获得血液学反应和细胞遗传学反应以及分子学反应的概率增大，同时发生 3 级或 3 级以上血小板计数降低的概率也增大。

药效动力学研究表明，奥雷巴替尼可有效抑制 BCR-ABL 激酶并持续稳定地诱导 pCRKL 表达水平下降，且对 pCRKL 的抑制呈现时间和剂量依赖性。

在健康受试者和慢性髓细胞白血病患者中评价了奥雷巴替尼的药代动力学特征。

慢性髓细胞白血病患者单次或多次口服奥雷巴替尼后，血浆浓度中位达峰时间为 4-8 h。奥雷巴替尼隔天给药一次，血药浓度在连续给药的第 7 天即可达稳态。在 1 mg-60 mg 剂量范围内，隔天给药一次，多次给药后无明显蓄积。在 1 mg-60 mg 剂量范围内，血浆暴露量增加与剂量增加基本成正比，呈现线性动力学特征。

食物影响研究显示，慢性髓细胞白血病患者单次口服 30 mg 奥雷巴替尼，与空腹给药相比，高脂餐后给药的血浆峰浓度升高 105.7%，AUC_0-∞增加 69.7%。

奥雷巴替尼在人的全血/血浆分配比为 0.98-1.58，提示奥雷巴替尼可分配进入红细胞。在 0.15-7.5µM（80-4000 ng/mL）浓度范围内，奥雷巴替尼与人血浆蛋白结合率为 ≥ 99.93%。奥雷巴替尼在慢性髓细胞白血病患者口服给药后的表观分布容积为 4580-23100L，提示其在人体分布广泛。

体外代谢研究证实，奥雷巴替尼主要由 CYP3A4 和 CYP2C9 催化代谢。口服给药后，奥雷巴替尼在人体体内经历广泛代谢。奥雷巴替尼在人体的主要代谢途径为单氧化和脱甲基。

慢性髓细胞白血病患者口服 40 mg 奥雷巴替尼后的血浆消除半衰期平均约为 25 小时。健康男性受试者单次口服[¹⁴C]奥雷巴替尼后，0-264 小时内的总放射性累积排泄率为 95.7%。其中，尿液的平均总排泄量占给药量的 1.84%，粪便的平均总排泄量占给药量的 93.9%。原形药在粪样中的累积排泄率为给药剂量的 24%，在尿液的累积排泄量占给药剂量的 0.02%。奥雷巴替尼主要通过粪便排泄清除。

在健康受试者中与 CYP3A4 强效抑制剂伊曲康唑合并用药后，奥雷巴替尼的暴露量明显提高，与单药相比，其 C_max和 AUC_0-inf分别升高 76% 和 159%。

在健康受试者中与 CYP3A4 强效诱导剂利福平合并用药后，奥雷巴替尼的暴露量下降明显，与单药相比，其 C_max和 AUC_0-inf分别降低 61% 和 75%。

体外研究显示，奥雷巴替尼对 CYP2C9 和 CYP2C19 具有一定的抑制作用，IC50 值分别为 2.43µM 和 4.71µM，对 CYP1A2、CYP3A4 和 CYP2D6 无明显抑制作用；在 0.1-1.0µM 浓度范围内，奥雷巴替尼对 CYP3A4 和 CYP2B6 酶活性具有诱导作用，对 CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4、CYP2C8 和 CYP2C9 酶 mRNA 表达均具有潜在诱导作用。

体外研究表明，奥雷巴替尼是 P-gp 和 BCRP 的底物，不是 OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 等摄取转运体的底物，也不是 BSEP 的底物（参见【药物相互作用】）。

体外研究表明，奥雷巴替尼对 OCT2 无抑制作用，对 OATP1B1、OATP1B3、OAT1 和 OAT3 的抑制 IC50 值>10µM，对 MATE1 和 MATE2-K 的抑制 IC50 值分别为 0.725µM 和 1.79µM；奥雷巴替尼对 BSEP 活性无抑制作用，对 P-gp 和 BCRP 具有一定的抑制作用，IC50 值分别为 2.36µM 和 1.33µM。

群体药代动力学分析显示，年龄、体重、性别，种族以及疾病亚型 CML-CP 和 CML-AP 对奥雷巴替尼药代动力学无具有临床意义的影响。

尚未在肝功能不全受试者中进行药代动力学研究。奥雷巴替尼主要经过肝脏代谢清除。因此，肝功能不全患者服用本品后的暴露量可能增加。肝功能不全患者服药建议参见【用法用量】。

尚未在肾功能不全受试者中进行药代动力学研究。奥雷巴替尼及其代谢产物基本不通过肾脏清除。肾功能不全患者服药建议参见【用法用量】。

本品尚未进行遗传药理学研究。

这是一项开放、多中心、随机对照的确证性关键 II 期临床试验，入组既往接受酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼）治疗耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病慢性期成人受试者。按照 2：1 比例随机分组，分别进入奥雷巴替尼 40mgQOD 治疗组和研究者选定的最佳可用治疗组（BAT），主要研究终点为无事件生存期（EFS），定义为从随机分组当天至以下任何“事件”发生的时间点（以先发生者为准）：进展为 AP 或 BP；任何原因引起的死亡（包括但不限于白血病引起或治疗药物引起）；丢失了主要细胞遗传学反应（MCyR）或完全细胞遗传学反应（CCyR）；治疗三周期不能获得完全血液学反应；丢失了原有的已获得的 CHR（并经过连续两次、间隔期至少 7 天的检查确认）。

本研究共入组 144 例 CML-CP 受试者，其中奥雷巴替尼治疗组 96 例，BAT 治疗组 48 例。奥雷巴替尼治疗组受试者的中位年龄 48.5 岁（范围：18-77），男性占 72.9%，女性占 27.1%，ECOG 评分均为 0 到 2。自确诊 CML 到随机化的中位时间为 6.1 年。BAT 治疗组受试者的中位年龄 49.0 岁（范围：24-75 岁），男性占 62.5%，女性占 37.5%。ECOG 评分均为 0 到 1。自确诊 CML 到随机化的中位时间为 6.5 年。

截止 2021 年 10 月 28 日，129 例既往接受 ≥ 3 种 TKIs 治疗的可评估的患者中，奥雷巴替尼治疗组 86 例，中位治疗持续时间为 10.5 个月（范围：0.6-23.3），BAT 组可评估受试者 43 例，中位治疗持续时间为 2.9 个月（范围：0.0-22.4）。奥雷巴替尼治疗组发生 EFS 事件的患者 19 例，BAT 对照组发生 EFS 事件的患者 16 例，详见表 5。奥雷巴替尼治疗组中位 EFS 未达到（95%CI：15.7–未达到），BAT 治疗组中位 EFS 为 11.07 个月（95%CI：2.96–未达到），奥雷巴替尼治疗有效降低 61.6% 事件发生风险（奥雷巴替尼治疗组对比 BAT 治疗组的风险比为 0.384，95% 置信区间 CI：0.197-0.749，p = 0.00171），详见图 1。两组受试者疗效汇总详见表 6。

在一项开放、多中心、单臂设计的 II 期临床试验中，对奥雷巴替尼治疗任何靶向 BCR-ABL1 的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后出现T315I突变的慢性髓细胞白血病慢性期（CML-CP）患者的安全性和有效性进行了评价。主要疗效终点为主要细胞遗传学缓解（MCyR），定义为：骨髓费城染色体阳性（Ph + ）细胞 ≤ 35%；若入组时 Ph + 细胞水平在 1%-35%，则要求 Ph + 细胞<1%，方计为 MCyR。患者持续按 40 mg/次、每两日一次的方案接受奥雷巴替尼口服治疗，直至疾病进展或治疗失败。疾病进展的定义：死亡；疾病进展为 CML-AP 或慢性髓细胞白血病急变期（CML-BP）；丧失已获得的完全血液学反应（CHR）（在没有获得细胞遗传学反应的情况下），并在间隔至少 4 周后确认；丧失已获得的 MCyR、CCyR。治疗失败的定义：基线未达 CHR，治疗中亦未获得 CHR 的患者。

共 41 例出现T315I 突变的 CML 慢性期患者进入研究并接受至少一次治疗，中位年龄为 47 岁（范围：22-70 岁），男性占 51.2%，ECOG 评分均为 0-1 分。患者自诊断至开始奥雷巴替尼治疗的中位时间为 5.3 年，所有患者之前均接受过至少 1 种 TKI 治疗，中位 TKI 治疗线数为 2 线（范围：1-3 线）。6 例患者在进入研究时为部分细胞遗传学反应状态（骨髓 Ph + 细胞 ≤ 35%）。

截至 2020 年 8 月 25 日，奥雷巴替尼的平均治疗时间为 12.6 个月，中位持续治疗时间为 13.0 个月（范围：3.1-16.3），中位随访时间 13.0 个月（范围：7.2-16.3）。末例 CML-CP 患者进入研究至少 6 个月或 12 个月的治疗反应率详见表 7。

截至 2020 年 8 月 25 日，31 例获得 MCyR 的患者中 5 例丢失已经获得的 MCyR；28 例获得完全细胞遗传学反应（CCyR）的患者中 4 例丢失已经获得的 CCyR；20 例获得主要分子学反应（MMR）的患者中 2 例丢失 MMR。12 个月的 PFS 率为 85.7%（95%CI：[63.6%-94.9%]）。12 个月总体生存率为 100%（95%CI：[100.0%-100.0%]）。无死亡病例。

伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病——加速期

在一项开放、多中心、单臂设计的 II 期临床试验中，对奥雷巴替尼治疗任何靶向 BCR-ABL1 的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后出现针对 TKI 耐药伴有 T315I 突变的慢性髓细胞白血病加速期（CML-AP）患者的安全性和有效性进行了评价，这项试验的主要疗效终点为主要血液学反应率（MaHR），定义为：完全血液学反应率和无白血病证据即为主要血液学反应率。

17 例确诊为 CML 加速期患者在本研究中接受了至少 1 次治疗，中位年龄为 35 岁（范围：21-74 岁），男性占 82.4%，ECOG 评分均为 0-1 分。自诊断 CML 至开始奥雷巴替尼治疗的中位时间为 4.4 年，所有患者之前均接受过至少 1 种 TKI 治疗，中位 TKI 治疗线数为 2 线（范围：1-3 线）。

截至 2020 年 7 月 27 日，奥雷巴替尼治疗的平均持续时间为 11.3 个月，中位治疗持续时间为 11.7 个月（范围：3.3-15.2），中位随访时间 14.3 个月（范围：6.6-15.2）。最后 1 例 CML-AP 患者进入研究至少 6 个月或 12 个月的治疗反应率详见表 8。

截至 2020 年 7 月 27 日，12 例获得 MaHR 的患者中 2 例丢失已经获得的 MaHR；8 例获得 MCyR 的患者中，无疗效丢失患者。8 例获得完全细胞遗传学反应（CCyR）的患者中有 2 例转变为 PCyR；7 例获得主要分子学反应（MMR）的患者中 1 例丢失 MMR。12 个月的 PFS 率为 73.3%（95%CI：[43.3%-89.1%]）。12 个月总体生存率 88.2%（95%CI：[60.6%-96.9%]）。3 例病例由于疾病进展退出研究后死亡。

奥雷巴替尼 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌雄大鼠每天一次经口给予奥雷巴替尼 0.25、0.75 和 1.5 mg/kg，雄鼠自交配前 4 周开始给药，雌鼠自交配前 2 周至妊娠第 6 天（GD6）给药。给药剂量为 1.5 mg/kg[以药物暴露量（AUC）计，雄鼠、雌鼠暴露量约为人推荐剂量 40 mg/天的 0.68 倍、0.62 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 40 mg/天的 0.36 倍]时，可见雄鼠精囊腺带凝固腺重量降低，精子无尾畸形率、总畸形率升高，前列腺被膜下水肿和炎细胞浸润以及亚急性炎症，附睾和精囊腺被膜下水肿，睾丸生精小管上皮细胞变性和/或生精小管萎缩；可见雌雄鼠同笼天数增多，雌鼠妊娠期体重增长缓慢、食量降低，着床数、活胎数减少，吸收胎数/率、着床前丢失率、着床后丢失率升高，活胎率、子宫连胎重降低。给药剂量为 0.75 mg/kg（以 AUC 计，雄鼠、雌鼠暴露量约为人推荐剂量 40 mg/天的 0.27 倍、0.16 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 40 mg/天的 0.18 倍）时，可见雄鼠睾丸生精小管上皮细胞变性和/或生精小管萎缩，雌鼠妊娠期体重增长缓慢；未见对早期胚胎发育产生不良影响。给药剂量为 0.25 mg/kg（以 AUC 计，雄鼠、雌鼠暴露量约为人推荐剂量 40 mg/天的 0.03 倍、0.01 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 40 mg/天的 0.06 倍）时，未见对雌雄大鼠生育力及早期胚胎发育产生不良影响。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于 GD6-GD15 每天一次经口给予奥雷巴替尼 0.5、1 和 2 mg/kg，GD20 剖检。给药剂量 2 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐剂量 40 mg/天的 1.17 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 40 mg/天的 0.48 倍）时，可见母体毒性及死亡，体重增长缓慢，食量下降；可见活胎率降低，吸收胎数/率、早期吸收胎数/率、着床后丢失率、胎盘异常（胎盘变色）数/率升高，胎仔体重降低、身长和尾长减少，胎盘重增加，胎仔骶尾骨数减少，第 1 胸骨骨化率降低，颈椎椎弓骨化不全率、胸椎椎体骨化不全呈哑铃状率、盆带骨骨化不全率、颅骨骨化不全率、骨骼变异胎仔率、胸骨融合率、骨骼异常胎仔率升高；未见胎仔外观或内脏畸形。给药剂量 1 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐剂量 40 mg/天的 0.34 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 40 mg/天的 0.24 倍）时，可见母体毒性，体重增长缓慢，食量下降；可见胎盘重增加，胎仔颅骨骨化不全率、骨骼变异胎仔率升高；未见胎仔外观或内脏畸形。给药剂量 0.5 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐剂量 40 mg/天的 0.12 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 40 mg/天的 0.12 倍）时，未见母体毒性；未见对胚胎-胎仔发育产生不良影响。胎仔血浆中可检测到一定水平奥雷巴替尼。

尚未开展奥雷巴替尼的致癌性研究。