科素亚（氯沙坦钾片）

曾在子宫中暴露于本品的婴儿：

如果发生少尿或低血压，直接关注对血压和肾灌注的支持。可能需要交换输血或肾灌注作为逆转低血压和/或替代肾功能异常的手段。

国外的试验显示在年龄 ＞ 6 岁至 16 岁的高血压儿童中本品具有抗高血压作用。没有在小于 6 岁或者肾小球滤过率 ＜ 30 mL/min/1.73m²的儿童患者中应用的有效性数据。

对 50 例高血压儿童，年龄在 ＞ 1 个月至 ＜ 16 岁，每天一次口服氯沙坦剂量约为 0.54-0.77 mg/kg（平均剂量），进行氯沙坦的药代动力学研究。在所有年龄组，氯沙坦均形成活性代谢物。总的说来，氯沙坦和它的活性代谢物的药代动力学在所研究的各年龄组之间相似，与已有的成人药代动力学数据一致。

一项由 177 例年龄在 6-16 岁的高血压儿童参加的临床研究，体重 ≥ 20 kg 至 ＜ 50 kg 的病人，每天服用 2.5，25 或 50 mg 的氯沙坦，体重 ≥ 50 kg 的病人每天服用 5，50 或 100 mg 的氯沙坦。每天一次服用可降低谷值血压，并呈剂量相关性。在所有的亚组人群（例如：年龄，Tanner 分期，性别，种族）均观察到氯沙坦的剂量相关性。然而所研究的最低剂量，2.5 mg 和 5 mg，相当于平均每天 0.7 mg/kg 的剂量，并没有表现出与其他剂量一致的抗高血压作用。在这项研究中，本品通常耐受性良好。

对于能吞咽片剂，体重在 ≥ 20 kg 至 ＜ 50 kg 的病人，推荐剂量为每天一次 25 mg。最大剂量可以增加到每天一次 50 mg。对于体重 ＞ 50 kg 的病人，起始剂量为每天一次 50 mg。最大剂量可以增加到每天一次 100 mg。

对血管容量不足的儿童病人，在服用本品前应该纠正这些状况。

儿童病人的不良事件情况与成人已经发现的相似。

不推荐在肾小球滤过率 ＜ 30 mL/min/1.73m²的儿童，肝脏受损的儿童中使用本品。

临床试验发现本品耐受性良好；不良反应轻微且短暂，一般不需终止治疗。应用本品总的不良反应发生率与安慰剂类似。

在对原发性高血压的临床对照研究中，发生率 ≥ 1%、与药物有关、发生率比安慰剂高的唯一不良反应是头晕。另外，不足 1% 的病人发生与剂量有关的体位性低血压。尽管皮疹在对照临床试验中的发生率较安慰剂低，但也有个别报导。

在这些原发性高血压的临床双盲对照研究中，应用本品后，不论是否与药物有关，发生率在 1% 及以上的不良反应有：

除上述不良事件外，临床研究中至少两个病人/受试者使用氯沙坦后发生潜在的严重不良事件或发生率 ＜ 1% 的其他不良事件如下，不能确定这些事件是否与氯沙坦有因果关系：

全身：面部浮肿，发热，体位性低血压，昏厥；

心血管系统：心绞痛，二度房室传导阻滞，心血管意外，低血压，心肌梗塞，心律不齐包括心房颤动，心悸，窦性心动过缓，心动过速，室性心动过速，心室颤动；

消化系统：食欲减退，便秘，牙痛，口干，胃肠胀气，胃炎，呕吐；

血液系统：贫血；

代谢：痛风；

骨骼肌肉系统：臂痛，髋部疼痛，关节肿胀，膝痛，骨骼肌肉痛，肩痛，僵硬，关节痛，关节炎，纤维肌痛，肌无力；

神经/精神系统：焦虑，焦虑症，共济失调，意识模糊，抑郁，梦异常，感觉迟钝，性欲降低，记忆力减退，偏头痛，神经过敏，感觉异常，外周神经病，恐惧症，睡眠异常，嗜睡，震颤，眩晕；

呼吸系统：呼吸困难，支气管炎，咽部不适，鼻出血，鼻炎，呼吸系统充血；

皮肤：脱发，皮炎，皮肤干燥，瘀癍，红癍，潮红，光敏感，搔痒，皮疹，出汗，荨麻疹；

特殊感觉：视力模糊，眼睛烧灼感和刺痛感，结膜炎，味觉倒错，耳鸣，视敏度下降；

泌尿生殖系统：阳萎，夜尿症，尿频，尿路感染。

在高血压伴左心室肥厚患者中进行的一项对照临床试验中，本品通常可很好耐受。最常见与药物有关的不良反应是头晕、乏力/疲乏和眩晕。

在 2 型糖尿病伴蛋白尿病人中进行的一项对照临床试验中，本品通常可很好耐受。最常见的与药物有关的不良反应是乏力/疲劳，头晕，低血压和高钾血症（见【注意事项】，低血压和电解质/体液平衡失调）。

在心力衰竭的对照临床试验中，本品通常可很好耐受。观察到的不良事件是该人群中预期会发生的典型不良事件。最常见的药物相关不良反应是头晕和低血压。

在 HEAAL（血管紧张素 II 拮抗剂氯沙坦心力衰竭终点评估）试验（见【临床试验】），HEAAL 研究）中接受本品 150 mg 的患者中，较接受本品 50 mg 的患者，发生率较高、具有临床重要意义的药物相关不良反应有高钾血症、肾功能损害、肾功能衰竭、低血压和血肌酐升高、血钾升高和血尿素升高。这些不良反应未显著影响氯沙坦 150 mg 组患者的停药率。

本品上市后已报告的其它不良反应包括：

过敏反应：血管性水肿（包括导致气道阻塞的喉及声门肿胀，及/或面、唇、咽和/或舌肿胀）在极少数服用氯沙坦治疗的病人中有报道。其中部分病人以前曾因服用包括 ACE 抑制剂在内的其他药物而发生过血管性水肿。脉管炎，包括亨诺克-舍恩莱因（亨-舍二氏）紫癜已有极少报道。

胃肠道反应：肝炎（少有报道），肝功能异常，呕吐。

一般失调和给药部位状况：不适。

血液系统：贫血，血小板减少（少有报道）。

肌肉骨骼系统：肌痛，关节痛。

神经/精神系统：偏头痛，癫痫大发作，味觉障碍。

生殖系统失调：勃起功能障碍/阳萎。

呼吸系统：咳嗽。

皮肤：荨麻疹，瘙痒，红皮病，光敏感性。

高钾血症和低钠血症已有报道。

国内有一例与药物有关的不明原因死亡的自发报告。

实验室检查结果

在原发性高血压临床对照试验中，很少有应用本品的病人在实验室参数方面出现临床上有重要意义的变化。1.5% 的病人出现高钾血症（血清钾 ＞ 5.5mEq/L）。在 2 型糖尿病伴蛋白尿的病人中进行的一项临床研究中，氯沙坦组和安慰剂组分别有 9.9% 和 3.4% 的病人出现高钾血症（见【注意事项】，低血压及电解质/体液平衡失调）。ALT 的升高较罕见，并在停药后恢复正常。

肌酐，血尿素氮：在原发性高血压病人中，单独使用本品有不到 0.1% 的病人观察到血尿素氮或血清肌酐轻微升高。

血红蛋白和红细胞压积：在单独用本品治疗的病人中经常出现血红蛋白和红细胞压积的轻度下降（分别平均下降约 0.11%g 和 0.09% 体积），但很少有临床重要性，没有病人因为贫血而中止服药。

肝功能检查：偶尔有肝脏酶和/或血清胆红素升高。在单独用本品治疗的原发性高血压病人中，一个病人（＜0.1%）由于这些实验室不良反应而停止服药。

对本品任何成份过敏者禁用。

在糖尿病或肾功能损害（GFR＜60 mL/min/1.73m²）患者中禁止将本品与含阿利吉仑的药物联合使用（见【药物相互作用】）。

血管紧张素 II 是肾素-血管紧张素系统的主要活性物质，为强效的血管收缩剂，在高血压的病理生理过程中起主要作用。血管紧张素 II 在多种组织内与AT₁受体结合（如血管平滑肌、肾上腺、肾脏和心脏），产生包括血管收缩和醛固酮释放在内的多种重要的生物学效应。同时，它还能够刺激平滑肌细胞增殖。已证实另一种血管紧张素 II 受体亚型为AT₂，但它对于心血管系统功能稳态的作用尚不明确。 

氯沙坦为合成的、强效口服活性药物。结合试验和药理学生物检测证明它能与AT₁受体选择性结合。体内外研究表明：氯沙坦及其具有药理活性的羧酸代谢产物（E-3174）可以阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素 II 所产生的相应的生理作用。与其他肽类的血管紧张素 II 拮抗剂相比，氯沙坦无激动作用。 

氯沙坦可选择性地作用于 AT₁受体，不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶（激肽酶 II）。所以，与阻断 AT₁受体无直接关系的作用如缓激肽介导的效应或水肿（氯沙坦 1.7%，安慰剂 1.9%）与氯沙坦无关。

吸收：本品口服吸收良好，经首过代谢后形成羧酸型活性代谢物及其它无活性代谢物；生物利用度约为 33%。氯沙坦及其活性代谢产物的血药浓度分别在 1 小时及 3-4 小时达到峰值。本品与食物同服时，氯沙坦的血浆浓度没有明显变化。

分布：氯沙坦及其活性代谢产物的血浆蛋白结合率 ≥ 99%，主要是与白蛋白结合。氯沙坦的分布容积为 34L。在大鼠体内进行的研究显示氯沙坦几乎不能通过血脑屏障。

代谢：静脉注射或口服氯沙坦后，约 14% 的剂量会转化为活性代谢产物。经静脉注射或口服¹⁴C 标记的氯沙坦钾，循环血浆中的放射活性主要来自于氯沙坦及其活性代谢产物。试验中，约 1% 的个体仅有很少量的氯沙坦转化为活性代谢产物。

除活性代谢产物外，也有非活性代谢产物产生，包括丁基侧链羟化产生的两种主要代谢产物和少量的 N-2 葡萄糖苷酸四唑。

消除：氯沙坦及其活性代谢产物的血浆清除率分别为 600 mL/min 和 50 mL/min。肾清除率分别为 74 mL/min 和 26 mL/min。口服氯沙坦钾时，约 4% 的剂量以原形经尿液排泄，6% 的剂量以活性代谢产物的形式经尿液排泄。口服氯沙坦钾达 200 mg 时，氯沙坦及其活性代谢产物的药代动力学为线性。

口服给药后，氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度呈多级指数下降，终末半衰期分别为 2 小时和 6-9 小时。每日一次给药 100 mg 时，氯沙坦及其活性代谢产物在血浆中均无明显蓄积。

氯沙坦及其代谢产物经胆汁和尿液排泄。人口服¹⁴C 标记的氯沙坦时，35% 的放射活性出现在尿中，58% 出现在粪便中。对人静脉注射¹⁴C 标记的氯沙坦时，尿和粪便中的放射活性分别为 43% 和 50%。

特殊人群：

老年

在老年高血压患者中，氯沙坦及其活性代谢物的血浆浓度与年轻高血压患者没有本质区别。

性别

在女性高血压患者中，氯沙坦的血浆水平高达男性高血压患者的两倍，而男性和女性的血浆活性代谢物水平没有差异。

酒精性肝硬化患者

在酒精导致的轻、中度肝硬化患者中，口服给药后，氯沙坦及其活性代谢物的血浆浓度分别比年轻男性志愿者高 5 和 1.7 倍。

肾功能不全

在肌酐清除率超过 10 mL/min 的患者中，氯沙坦的血浆浓度没有变化。与肾功能正常的患者相比，透析患者的氯沙坦 AUC 大约升高 2 倍。

氯沙坦及其活性代谢物都不能通过血液透析去除。

儿科患者

氯沙坦的药代动力学已在 50 名高血压儿科患者（年龄 ＞ 1 个月至 ＜ 16 岁）中进行研究，每日氯沙坦口服剂量范围为 0.54 至 0.77 mg/kg 氯沙坦（平均剂量）。

口服氯沙坦后，婴幼儿、学龄前儿童、学龄儿童和青少年的氯沙坦药代动力学参数大致相似。氯沙坦的活性代谢物在各个年龄段均可检测到。代谢产物的药代动力学参数在不同年龄组之间差异较大，学龄前儿童与青少年比较差异具有统计学意义。婴儿/幼儿暴露量相对较高。

高血压研究

本品抗高血压的疗效已经在 11 个对照研究中得到证明，其中共有 1679 名患者服用本品，471 名患者服用安慰剂，488 名患者服用其他各类对照药物。轻度和中度原发性高血压患者每天服用本品，一天一次，其收缩压和舒张压的降低有显著统计学意义；临床研究中的抗高血压治疗持续近一年。测定波谷（服药后 24 小时）和波峰（服药后 5-6 小时）时的血压，表明其具 24 小时平稳的降压作用。抗高血压作用与每天正常生理节律相同。在用药间期末血压降低大约相当于服药后 5-6 小时的 70%-80%。首剂用药后 3-6 周达到最大降压效果。尽管能够显著降低血压，本品对心率并没有显著临床意义的影响。停用氯沙坦后患者没有出现血压骤然反弹。

日服一次本品 50-100 mg 的降压疗效显著强于日服一次卡托普利 50-100 mg。日服一次本品 50 mg 的降压疗效和日服一次依那普利 20 mg 类似。日服一次本品 50-100 mg 的降压疗效可与日服一次阿替洛尔 50-100 mg 的降压效果相比。老年高血压患者（ ≥ 65 岁），在 12 周治疗后，本品 50-100 mg 日服一次的降压效果与非洛地平缓释剂 5-10 mg 相同。

对于男性和女性，年轻（＜65 岁）和年老（ ≥ 65 岁）的高血压患者服用本品疗效相同。虽然本品对研究的所有种族都有降压疗效，但像其他作用于肾素-血管紧张素系统的药物一样，黑人高血压患者对氯沙坦单一治疗的平均反应略低于非黑人患者。

当合并用噻嗪类利尿剂时，本品的降压效果略有增加。

因为本品选择性阻断 AII 受体，预计病人服用本品不会引发咳嗽。对使用 ACEI 类药物治疗中出现咳嗽病史的高血压患者进行了一个为期 8 周的对照研究，服用本品或服用没有 ACEI 类致咳作用的药物（氢氯噻嗪），患者报告咳嗽的发生率近似，显著低于使用 ACEI 类药物的患者。另外，全面分析 16 个双盲临床研究的 4131 名患者，自发报告的咳嗽发生率，服用本品（3.1%）和安慰剂（2.6%）或氢氯噻嗪（4.1%）近似，而服用 ACEI 类药物咳嗽发生率则有 8.8%。

LIFE 研究

氯沙坦高血压患者生存研究（LIFE 研究）是一项大型、多中心、多国家、随机、三盲、活性药物对照的研究，对 9193 位年龄为 55-80 岁（平均 67 岁）、心电图（ECG）确诊左心室肥厚（LVH）的高血压患者进行研究。入选的患者在基线状况时，1195 位（13%）有糖尿病；1326 位（14%）有单纯性收缩期高血压；1468 位（17%）有冠心病；728 位（8%）有脑血管疾病。研究的目的是确定在降血压或超越降血压（测量谷值血压）的益处方面，与阿替洛尔相比，氯沙坦的心血管保护效应。为了达到这个目标，实验设计为 2 个治疗组的血压控制程度相同。患者随机分组，接受每天一次氯沙坦 50 mg 或阿替洛尔 50 mg 治疗。如果目标血压（＜140/90 mmHg）未达到，首先可添加氢氯噻嗪（12.5 mg）治疗，如需要，氯沙坦或阿替洛尔的剂量可增加至 100 mg，每天一次。为达到目标血压，必要时可添加其它抗高血压药物进行治疗（如增加氢氯噻嗪的剂量至 25 mg，或添加其它利尿剂、钙通道阻滞剂、α受体阻滞剂，或中枢作用药物，但不能添加 ACE 抑制剂、血管紧张素 II 受体拮抗剂或β受体阻滞剂）。

两个治疗组的血压均显著降低到近似水平，并且相似比例患者的血压均降到理想水平。平均随访时间是 4.8 年。

首要临床终点为心血管患病率和死亡率，其观察指标为心血管死亡、中风和心肌梗死综合发生率的下降。结果显示，与阿替洛尔组相比，氯沙坦组首要综合终点的危险性下降 13%（p = 0.021）（见图 1）。

与阿替洛尔组相比，氯沙坦治疗组降低中风的危险性达 25%（p = 0.001）。这两个组在降低心血管死亡和心肌梗死方面没有显著差别。在降低首要综合终点发生率方面，氯沙坦显示出超越血压控制方面的益处（见下表）。

LIFE 研究的其它临床终点：总死亡率、需要住院治疗的心衰或心绞痛，冠脉或周围血管重建手术和心脏骤停复苏。两个治疗组在降低这些临床终点发生率方面没有显著差别。与阿替洛尔组相比，氯沙坦组患者 LVH 的心电图指标显著降低。

在基线时有糖尿病史（n＝1195）或单纯收缩期高血压（ISH）史（n＝1326）的亚组患者中，以阿替洛尔作为对照，评价氯沙坦对心血管患病率和死亡率的影响。在降低首要综合临床终点方面，在亚组人群中得到的结果与氯沙坦在整个研究人群中的治疗益处一致：观察到糖尿病患者首要综合终点的危险性降低 24%（p = 0.03），而对于单纯性收缩期高血压患者，危险性降低 25%（p = 0.06）。与在整个研究人群中得到的结果一致，降低中风的危险性对于糖尿病患者或单纯性收缩期高血压患者有重要的临床益处。

种族

基于 LIFE 研究，尽管两个治疗组均有效降低黑人患者的血压，但与阿替洛尔相比，氯沙坦在降低心血管患病率和死亡率方面的益处不适用于黑人高血压伴左心室肥厚患者。在所有参加 LIFE 研究的患者（n = 9193）中，与阿替洛尔组相比，氯沙坦组心血管死亡、中风和心肌梗死的首要综合终点危险性下降 13%（p = 0.021）。在 LIFE 研究中，与阿替洛尔相比，氯沙坦降低黑人以外的高血压伴左心室肥厚患者（n = 8660）心血管患病和死亡的危险性，观测指标为心血管死亡、中风和心肌梗死的首要临床终点综合发生率（p = 0.003）。然而，在这个研究中，阿替洛尔组的黑人患者与氯沙坦组相比较，其经历首要综合终点的危险性较低（p = 0.03）。在黑人患者的亚组中（n = 553；LIFE 研究中 6% 的患者），阿替洛尔组的 263 位患者中有 29 位（11%，25.9/每 1000 患者-年）出现首要终点，而氯沙坦组的 270 位患者中有 46 位（17%，41.8/每 1000 患者-年）。

在这个研究中，氯沙坦能很好耐受，由于不良反应中断试验的发生率显著较低，其耐受性优于阿替洛尔。

RENAAL 研究

氯沙坦肾脏保护研究（RENAAL 研究）是一项大型、多中心、随机、安慰剂对照、双盲临床研究，全球入组 1513 位 2 型糖尿病伴蛋白尿患者（其中 751 位用氯沙坦治疗），有或无高血压病史。研究目的是确定氯沙坦在降血压和超越降血压的益处方面的肾保护作用。为了达到这个目标，试验设计为两个治疗组均达到相同的血压控制。在常规抗高血压疗法（ACE 抑制剂和血管紧张素 II 受体拮抗剂除外）的基础之上，有蛋白尿，血清肌酐为 1.3-3.0 mg/dL 的患者被随机分配到氯沙坦 50 mg 组，每天一次，根据降压效果可调整氯沙坦剂量，或安慰剂组。适当时，指导研究者调整研究药物剂量至 100 mg，每天一次；72% 的患者在大部分研究时间内服用氯沙坦的剂量是 100 mg，每日一次。根据需要，两个研究组均可添加其它抗高血压药：利尿剂、钙通道阻滞剂、α-或β-受体阻滞剂和中枢作用药物。病人随访时间长达 4.6 年（平均 3.4 年）。

研究首要终点是血清肌酐浓度的加倍、终末期肾病（需透析或肾移植）或死亡的综合终点。研究结果表明，与安慰剂组（359 例）相比，氯沙坦组（327 例）降低患者首要综合终点的危险达 16.1%（p = 0.022）。在下列单独和综合的首要终点方面，氯沙坦组同样显示出危险性的显著下降：血清肌酐浓度加倍的危险下降 25.3%（p = 0.006）；终末期肾病的危险下降 28.6%（p = 0.002）；终末期肾病或死亡的危险下降 19.9%（p = 0.009）；血清肌酐浓度加倍或终末期肾病的危险下降 21.0%（p = 0.010），两个治疗组中，所有原因引起的死亡率没有显著差异。

研究的次要终点是蛋白尿的变化、肾脏疾病进展速率、心血管疾病的患病率和死亡率的综合终点（包括心衰、心肌梗塞、血管重建和中风引起的住院，不稳定型心绞痛引起的住院或心血管死亡）。结果显示，氯沙坦组患者的蛋白尿水平平均下降 34.3%（p＜0.001）。在长期的研究中，采用血清肌酐浓度的倒数进行评估，氯沙坦组降低肾功能减退的速率达 13.9%（p = 0.003）（降低肾功能减退速率的中位数达 18.5%，p = 0.01）。在心血管疾病患病率和死亡率的综合终点方面，尽管本研究没有足够的效能检验这一综合终点，但是氯沙坦组（247 例）和安慰剂组（268 例）没有显著差别。

在这个研究中，氯沙坦可以很好耐受。由于不良事件而中止研究的发生率在两组是相似的。

HEAAL 研究

血管紧张素 II 拮抗剂氯沙坦心力衰竭终点评估试验（HEAAL 研究）是一项在 ACE 抑制剂治疗不耐受的心力衰竭患者（NYHA II-IV 级）中，比较氯沙坦 50 mg 与氯沙坦 150 mg 在降低全因死亡或因心力衰竭导致住院方面的作用的对照临床研究。全球共入组 3834 例患者，其中，NYHA 心功能分级 II 级 2657 例（69-70%）、III 级 1152 例（30%）、IV 级 22 例（0.5%），最长随访时间超过 4 年（中位数为 4.7 年）。

结果显示，与 50 mg 氯沙坦（889 例事件）相比，150 mg 氯沙坦治疗（828 例事件）导致达到主要复合终点的患者人数下降 10.1%（p = 0.027，95% 置信区间 0.82-0.99）。这主要是由于心力衰竭住院的发生率下降。与 50 mg 氯沙坦相比，150 mg 氯沙坦治疗使心力衰竭住院的风险下降 13.5%（p = 0.025，95% 置信区间 0.76-0.98）。两个治疗组的全因死亡率没有显著差异。150 mg 组中肾功能损害、低血压和高钾血症的发生率高于 50 mg 组，但这些不良事件没有导致 150 mg 组停止治疗的比例显著增加。

ELITEI 和 ELITEII 研究

在 722 例慢性心力衰竭（NYHA II-IV 级）患者中进行了 ELITE（老年人中评价氯沙坦）研究。对患者进行 48 周随访，以比较血管紧张素 II 受体拮抗剂（本品 50 mg，每日一次）与血管紧张素转化酶抑制剂（卡托普利 50 mg，每日三次）的安全性与耐受性。主要终点是血清肌酐持续升高（＞26.5μmmoL/L（0.3 mg/dL））。结果表明，在主要终点持续肾功能不全方面，本品与卡托普利之间无统计学差异（两组的报告频率均为 10.5%）。ELITE 研究中观察到了本品在降低死亡风险方面优于卡托普利的非预期效果，这一结果并未在下述确定性 ELITE II 生存研究中证实。

在心力衰竭患者中开展的一项评估死亡率的前瞻性临床研究（ELITE II）中，将每日一次本品 50 mg（由起始剂量 12.5 mg 向上滴定到每日一次 25 mg 至每日一次 50 mg）与每日三次卡托普利 50 mg（由起始剂量为 12.5 mg 每日三次向上滴定到每日三次 25 mg 至每日三次 50 mg）进行了对比。该试验对3152名心力衰竭（NYHA II-IV 级）患者进行了大约 2 年（中位随访时间为 1.5 年）随访，以评估本品在降低总死亡率方面是否优于卡托普利。主要终点表明，与卡托普利相比，氯沙坦降低总死亡率风险未出现显著统计学差异（氯沙坦风险减低 17.1%，卡托普利 15.9%，p = 0.16）。次要终点表明，氯沙坦降低心源性猝死和/或心脏停搏复苏风险未出现显著的统计学差异（氯沙坦风险降低 9.0%，卡托普利 7.3%，p = 0.08）。第 3 级终点是全因死亡和/或全因导致的住院，氯沙坦与卡托普利相比未出现显著的统计学差异（氯沙坦风险降低 47.7%，卡托普利 44.9%，p = 0.18）。总体上，两治疗组间的疾病与死亡终点（包括 NYHA 分级改善）没有差异。

在心力衰竭患者中开展的这两项对照临床研究中，氯沙坦总体耐受性良好，优于卡托普利组，表现为本品可显著降低因不良反应导致的研究药物终止和咳嗽的发生率。

遗传毒性：

氯沙坦钾的微生物突变试验、V-79 哺乳动物细胞突变试验、体外碱洗脱试验和体内外染色体畸变试验结果均为阴性。氯沙坦钾活性代谢产物的微生物突变试验、体外碱洗脱试验和体外染色体畸变试验结果均为阴性。 

生殖毒性：

雄性大鼠经口给予氯沙坦钾剂量达 150 mg/kg/天，未见对生育力的明显影响。雌性大鼠给予氯沙坦钾，200/300 mg/kg/天剂量组可见黄体数、着床数和 C 阶段的活胎数明显降低（p＜0.05），100 mg/kg/天剂量组可见黄体数降低；但以上发现与药物的相关性尚不明确，因为在妊娠大鼠经口给予上述剂量的氯沙坦钾未见对着床、着床后丢失率以及分娩时窝存活动物数的明显影响。大鼠连续 7 天经口给予氯沙坦钾 125 mg/kg/天，氯沙坦及其活性代谢产物的系统暴露量（AUCs）分别约为人体最大推荐剂量（100 mg/天）时暴露量的 66 倍和 26 倍。 

氯沙坦钾对大鼠胎仔及新生大鼠有毒性，包括体重下降、生理和行为发育迟缓、死亡及肾毒性。除了低至 10 mg/kg/天剂量即可影响新生大鼠体重增长外，其它毒性反应均出现在大于 25 mg/kg/天（按体表面积计，约相当于人体最大推荐剂量的 3 倍）剂量组。以上毒性归因于妊娠晚期和哺乳期的药物暴露。大鼠妊娠晚期的胎仔血浆以及乳汁中均可检测到较高浓度的氯沙坦及其活性代谢产物。 

致癌性：

小鼠或大鼠分别给予最大耐受剂量的氯沙坦钾，小鼠连续给药 92 周剂量达 200 mg/kg/天，大鼠连续给药 105 周剂量达 270 mg/kg/天，未见致癌性。雌性大鼠给予氯沙坦钾 270 mg/kg/天，胰腺腺泡腺癌发生率轻微升高。小鼠和大鼠最高剂量时的氯沙坦和活性代谢产物系统暴露量，分别约为 50 kg 体重成人 100 mg/天暴露量的 30 倍和 15 倍（小鼠）、160 倍和 90 倍（大鼠）。