朗沐（康柏西普眼用注射液）

10 mg/mL，0.2 mL/支。

在 4 项以新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者为研究人群的临床试验（HOPE、BRIDGE、AURORA 和 PHOENIX）中，共 292 例患者接受康柏西普眼用注射液治疗，试验中最常见的不良反应为：注射部位出血、眼内压增高和结膜充血，这 3 种不良反应均由玻璃体腔内注射引起，且程度较轻，大多数无需治疗即可恢复。其他的不良反应包括结膜炎、视觉灵敏度减退、玻璃体飞蛾症、白内障、视网膜出血、玻璃体混浊、术后炎症、角膜上皮缺损等，极少数患者出现视物变形症、眼炎症、干眼症、过敏性结膜炎、黄斑水肿、注射部位损伤、虹膜睫状体炎、虹膜炎、葡萄膜炎、视网膜破裂、眼充血、眼内炎、眼痛等偶发的不良反应。

在一项以继发于病理性近视的脉络膜新生血管（pmCNV）引起的视力损伤为研究人群的 III 期临床试验中，共 171 例患者接受康柏西普眼用注射液治疗。治疗组在整个试验期间最常见的不良反应为注射部位出血和眼内压增高，这 2 种不良反应程度都为轻度，且均由玻璃体腔内注射引起，大多数患者无需治疗即可恢复。其他的不良反应包括眼内炎、非传染性（非感染性）眼内炎、眼痛、角膜沉积物、眼压降低、眼炎症等，极少数患者出现注射部位水肿、视网膜出血、玻璃体出血、玻璃体飞蛾症、玻璃体疾病、结膜炎、前房炎症、视觉灵敏度减退等偶发的不良反应。

在一项以继发于糖尿病黄斑水肿（DME）引起的视力损伤为研究人群的 III 期临床试验（SAILING）中，共 125 例患者（治疗组）接受康柏西普眼用注射液治疗。治疗组在整个试验期间最常见的眼部不良反应为结膜出血、高眼压和注射部位出血，绝大多数由玻璃体腔内注射引起，且多数为轻度，大多数患者无需治疗即可恢复。其他的眼部不良反应包括视物模糊、角膜上皮缺损、视觉灵敏度减退、眼内炎，极少数患者出现结膜炎、玻璃体出血、玻璃体飞蛾症、干眼症、白内障、葡萄膜炎、前房炎症、视网膜剥离、眼充血、眼痛和超敏反应（眼部过敏）等偶发的不良反应。治疗组在整个试验期间发生的非眼部不良反应包括胸膜炎、头痛、高血压和贫血，发生原因既应考虑与研究药物或治疗有关，也不排除可能与糖尿病患者全身状况相对较差、基础疾病相对复杂有一定关系。

在一项治疗糖尿病黄斑水肿（DME）的早期探索性临床试验（FRONTIER-1）中，共 20 例受试者接受康柏西普眼用注射液治疗。其中 A 组 10 例，给药 1 次后每月按需给药；B 组 10 例，连续 3 次每月给药 1 次后，每月按需给药。治疗期间发生的不良反应为结膜出血、晶体混浊和结膜炎。其中，5 例受试者发生结膜出血，发生率 25.0%；3 例受试者发生晶体混浊，发生率 15.0%；1 例受试者发生结膜炎，发生率 5.0%。结膜出血和结膜炎由玻璃体腔内注射引起，均为轻度，无需治疗即可恢复；经研究者判断晶体混浊与本品可能有关。

根据一项上市后 5 千多例的回顾性安全性研究，和截止 2015 年 11 月 26 日临床用药的自发性安全报告，监测到的多数不良反应与临床试验中观察到的一致。此外，还有少量新发现的不良反应包括：（1）眼局部不良反应：视网膜脱离、玻璃体腔积血、角膜上皮脱离、前房混浊、视网膜出血、玻璃体腔内异物、眼异物感、眼睑水肿、眼睛不适、结膜水肿和角膜水肿；（2）全身不良反应：骨骼肌肉疼痛和带状疱疹、过敏（皮疹、荨麻疹）、偏头痛。以及新发现的不良事件：心前区不适 1 例，尚不能确定其与药物的相关性。

根据相同作用机制产品的公开报道和文献，接受抗 VEGF 治疗的安全性风险还包括：（1）常见的眼部不良反应：玻璃体脱离、视觉障碍、玻璃体漂浮物、结膜出血、眼部刺激、眼异物感、流泪增加、睑缘炎、眼瘙痒、视网膜变性、视网膜异常、视网膜色素上皮脱离、视网膜色素上皮撕裂、视力下降、玻璃体异常、后囊膜混浊、点状角膜炎、角膜上皮擦伤、前房闪辉、视力模糊、眼部出血、眼分泌物、闪光幻觉、畏光、眼睑痛、核性白内障、后囊下白内障、皮质性白内障、角膜糜烂等。（2）不常见的眼部不良反应：晶状体混浊、失明、前房积脓、前房出血、角膜病、虹膜粘连、角膜皱褶、注射部位刺激、眼睑刺激等。（3）部分受试者出现了皮疹、荨麻疹、瘙痒和红斑等过敏反应。

同所有治疗性蛋白药物一样，接受康柏西普治疗的患者中有潜在出现免疫反应的可能。免疫原性数据高度依赖于检测方法的灵敏性和特异性。

在康柏西普眼用注射液的 I-II 期临床研究中，采用光学表面等离子共振（Surface Plasmon Resonance，SPR）技术，共检测 63 例受试者的 450 份给药前后的血清样品，未检测出明确的、针对康柏西普的特异性抗体。

在以上研究中，共有 4 例患者发现可疑的阳性信号，其中 2 例患者用药后的血清抗-康柏西普抗体响应值低于用药前；另外 2 例采用梯度浓度法对抗-康柏西普抗体进行再次测量，结果显示没有浓度相关性，可能均为非特异结合，但提示应关注患者接受康柏西普眼用注射液治疗后的免疫反应。

血管生长因子 A（VEGF-A）和胎盘生长因子（PIGF）是血管生长因子家族中的成员，在激活受体后会导致新生血管生成并影响血管通透性。 

康柏西普是 VEGF 受体-抗体重组融合蛋白，能竞争性的抑制 VEGF 与受体结合并阻止 VEGF 家族受体的激活，从而抑制内皮细胞增殖和血管新生。

康柏西普眼用注射液通过玻璃体腔内注射主要在局部发挥作用。玻璃体腔内的康柏西普剂量很低，而且作为 142kD 的生物大分子，很难透过正常的血眼屏障，因此在绝大多数患者的大多数采血点，均无法检出药物。 

在单次给药I期试验中，0.5 mg、1.0 mg 和 2.0 mg 剂量组 T_max 分别为 19.0±15.4 h、68.0±62.9 h、75.5±59.8 h，C_max 分别为 5.9±7.2 ng/mL、10.3±8.1 ng/mL、13.9±11.1 ng/mL，T_1/2 分别为 109.7±85.0 h、101.3±81.8 h 和 118.2±129.0 h，AUC_（0-∞）分别为 583.8±129.0 ng/mL·h、1804.5±577.4 ng/mL·h 和 2522.6±1235.3 ng/mL·h。 

在多次给药的药代动力学研究中，0.5 mg 和 2.0 mg 组受试者单次和多次玻璃体腔内给药后，主要药动学参数基本无差异。

本品的安全有效性数据主要来自于以下 3 项在新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者中、1 项在继发于病理性近视的脉络膜新生血管（pmCNV）引起的视力损伤的患者中和 1 项在继发于糖尿病黄斑水肿（DME）引起的视力损伤患者中进行的临床试验。

在 4 项新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）临床试验（HOPE、BRIDGE、AURORA 和 PHOENIX）中，共 292 例患者接受康柏西普眼用注射液治疗。其中 3 个主要临床试验结果如下：

一项多中心、双盲、随机、假注射对照的 III 期临床试验。筛选合格的受试者按 2：1 的比例随机分配至 0.5 mg 治疗组和假注射组，核心期分别每月接受 1 次玻璃体腔内注射药物或假注射，连续 3 次。在随后的延长治疗期，治疗组接受每 3 个月一次的玻璃体腔注射 0.5 mg 的康柏西普眼用注射液，假注射组从第 3 个月末开始连续 3 个月每月接受一次玻璃体腔注射 0.5 mg 的康柏西普眼用注射液，随后每三个月给药一次。

3 个月核心期治疗结束时，治疗组最佳矫正视力（BCVA）较基线提高 9.2±9.22 个字母，改善显著（P<0.001）；假注射组 BCVA 较基线提高 2.0±12.67 个字母（P = 0.301）。经协方差分析（ANCOVA），两组组间差异显著。

其他影像学指标中，治疗组中心视网膜厚度较基线下降 79.2±136.03 μm，假注射组中心视网膜厚度较基线没有统计学意义的改变。同时，治疗组的中心点视网膜厚度、总黄斑体积、病损总面积和渗漏面积等指标较基线改变情况与对照组相比，组间差异均有统计学意义。

在完成 12 个月的治疗后，治疗组维持了核心期治疗结束时的视力水平，最佳矫正视力（BCVA）提高 10.0±13.96 个字母，与基线相比改善显著（P<0.001），同时各影像学指标的改善也得到维持；假注射组（从第 3 个月末开始连续 3 个月每月接受 1 次 0.5 mg 康柏西普眼用注射液玻璃体腔注射，之后每 3 个月 1 次）BCVA 较核心期结束（第 3 个月）时提高 6.8±10.08 个字母（P<0.001），中心视网膜厚度较核心期结束下降 96.6±161.42 μm（P<0.001），与治疗前（无论是基线还是核心期结束时）相比均有显著改善。

一项多中心、双盲、随机、不同剂量和不同频度给药的平行对照临床试验，受试者按 1：1 随机进入 0.5 mg 和 2.0 mg 两组，目标眼玻璃体腔内注射康柏西普眼用注射液，核心期给药 1 次/月，共 3 次。在延长治疗期，0.5 mg 和 2.0 mg 两组受试者又分别按 1：1 随机分配至每月 1 次（q1m）和按需给药（PRN）组，共 0.5 mg q1m、0.5 mg PRN、2.0 mg q1m 和 2.0 mg PRN 4 组。q1m 组每个月给药 1 次，PRN 组研究者根据每月访视后的评估结果决定是否需要重复给药，在第 12 个月末完成后进行最后评估。

治疗 3 个月后，0.5 mg 和 2.0 mg 组 BCVA 提高了 8.97±13.08 和 10.43±10.65 个字母，中心视网膜厚度分别减少了 83.69±139.43 µm 和 138.6±139.05 µm，改变具有统计学意义。12 个月后，0.5 mg PRN、0.5 mg q1m、2.0 mg PRN 和 2.0 mg q1m 受试者 BCVA 分别改善了 14.31±17.07、9.31±10.98、12.42±16.39、15.43±14.70 个字母，中心视网膜厚度分别降低了 119.8±175.50μm，129.7±170.80μm，152.1±142.73μm 和 170.8±160.43μm，与基线相比均有改善。

一项多中心、开放式、随机、不同给药剂量的临床试验，受试者随机入组后进入核心治疗阶段，目标眼玻璃体腔内注射康柏西普眼用注射液 0.5 mg 或 2.0 mg，每 4 周 1 次，连续 3 次治疗后，研究者根据每次评估结果决定是否需要重复给药。治疗 52 周后，0.5 mg 和 2.0 mg 组最佳矫正视力（BCVA）平均提高 15.11±17.10 和 16.44±17.42 个字母，中心视网膜厚度分别减少 214.61±179.86μm 和 203.94±190.95μm，与基线相比，改变均具有统计学意义。

一项随机、双盲、多中心、假注射对照的 III 期临床试验中，筛选合格的受试者按 3：1 的比例随机分配到 0.5 mg 治疗组和对照组，在前 3 个月每月分别接受 0.5 mg 康柏西普眼用注射液注射或假注射；接下来的 6 个月治疗组会根据研究者每月评估按需给药，对照组先接受 1 次 0.5 mg 康柏西普眼用注射液注射，再根据研究者每月评估按需给药；在 3 个月末（核心治疗期）和 9 个月末（延长治疗期）时分别进行治疗评估。

本试验实际入组受试者 177 人，共有 174 名受试者接受治疗，经过核心期 3 个月治疗，治疗组最佳矫正视力（BCVA）平均提高了 12.0±10.16 个字母（P<0.001），对照组 BCVA 平均提高了 0.56±8.16 个字母（P = 0.6561），治疗组 BCVA 改善显著优于对照组。

在影像学指标中，治疗组中心视网膜厚度（CRT）、脉络膜新生血管（CNV）厚度和 CNV 面积分别下降了 61.97±74.79μm 、57.92±86.29μm 和 0.51±0.92 mm²，改善情况显著优于对照组。

在完成 9 个月的治疗后，治疗组维持了核心期治疗结束时的视力水平，最佳矫正视力（BCVA）较治疗前提高 13.28±10.58 个字母，改善效果显著（P<0.001），同时各影像学指标能够在核心期改善的基础上维持稳定或进一步获益。对照组（第 4 个月接受 1 次康柏西普眼用注射液治疗，之后按需治疗）BCVA 较基线提高 11.26±9.5 个字母（P<0.001），与治疗前（无论是基线还是核心期结束时）相比有显著改善，各影像学指标也获得显著改善，CRT 较基线下降 55.88μm，CNV 厚度下降 43.05μm，CNV 面积下降 0.26 mm²。

3. 继发于糖尿病黄斑水肿（DME）引起的视力损伤

一项随机、双盲、多中心、激光对照的 III 期临床试验（SAILING）中，合格受试者按 1：1 比例随机分配到康柏西普眼用注射液治疗组（简称“治疗组”）和激光对照组（简称“对照组”）。治疗组接受 1 次 0.5 mg 康柏西普眼用注射液注射后，经评估后按需给药至第 12 个月；对照组接受 1 次激光光凝治疗后，经评估后按需给予激光至第 12 个月。治疗 12 个月后进行主要终点的评估。

本试验实际入组受试者 251 例，共有 249 例接受治疗。治疗 12 个月后，治疗组最佳矫正视力（BCVA）较基线平均提高 8.21±9.50 个字母（P <0.0001），对照组 BCVA 平均提高 0.26±12.00 个字母（P = 0.8104），治疗组 BCVA 改善显著优于对照组（P<0.0001）治疗 12 个月后，治疗组 BCVA 较基线提高大于等于 15 个字母的患者比例为 25%，对照组为 14.9%。治疗组 BCVA 较基线提高大于等于 10 个字母的患者比例为 50%，对照组比例为 29.9%。

影像学指标中，治疗 12 个月后，治疗组中心视网膜厚度（CRT）较基线平均下降 200±210μm，渗漏面积平均减少 7.93±8.70 mm²，改善情况均显著优于对照组（P = 0.0052；P = 0.0007）；总黄斑体积平均减小大于对照组，但治疗组和对照组之间无显著差异（P = 0.1994）。

此外，治疗 12 个月后，治疗组受试者的美国国立眼科研究院视功能问卷 25 项（NEIVFQ-25）总分呈上升趋势，对照组的 NEIVFQ-25 总分呈下降趋势，治疗组对受试者视功能相关生活质量的改善显著优于对照组 （P = 0.0013）。

重复给药毒性试验：猴玻璃体腔内注射给予 0.5 mg/眼的康柏西普眼用注射液，每 2 周给药一次，连续给药 10 周，结果未见明显毒性反应。

SD 大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验：大鼠静脉注射康柏西普眼用注射液 0.08、0.6、5 mg/kg，每 2 天 1 次，雄鼠各剂量组未见明显异常改变。雌鼠 5 mg/kg 组出现生育力及胚胎发育毒性，主要表现为胎盘重量降低，黄体形成和功能异常，黄体/滤泡囊肿，受孕率及妊娠率降低，活胎数降低，着床前/后丢失率及总丢失率升高。对雌鼠生育力及胚胎发育的未见不良反应剂量水平（NOAEL）为 0.6 mg/kg。

SD 大鼠胚胎和胎仔发育毒性试验：雌性大鼠在妊娠第 6-16 天静脉注射康柏西普眼用注射液 0.08、0.6、5 mg/kg，每 2 天 1 次，各剂量组未观察到母体毒性。0.6、5 mg/kg 组可见胎仔发育毒性，主要表现为死胎孕鼠百分率升高，5 mg/kg 组可见胎鼠肋骨曲折发生率升高。对胎仔的 NOAEL 为 0.08 mg/kg。

新西兰兔胚胎和胎仔发育毒性试验：雌性兔在妊娠第 6-18 天静脉注射康柏西普眼用注射液 0.024、0.12、0.6、3 mg/kg，每 3 天 1 次，各剂量组未观察到母体毒性。3 mg/kg 组可见胚胎发育毒性，主要表现为活胎数降低，早期吸收胎、吸收胎总数、着床后丢失率、有吸收胎孕兔百分率较对照组升高，有少量胎兔出现骨骼发育迟缓。各剂量组均未见致畸性。对胚胎形成及胎仔致畸性影响的 NOAEL 为 0.6 mg/kg。

尚无康柏西普非临床遗传毒性和致癌性的相关数据。