佳罗华（奥妥珠单抗注射液）

临床试验

在多种血液学恶性肿瘤患者中进行了奥妥珠单抗的临床试验，研究所采用的方案以奥妥珠单抗联合化疗药物治疗为主。本节报告了约纳入 4900 例患者的临床试验人群中的安全性特征。参见上市后用药经验和【临床试验】。

最为严重的药物不良反应是：

● 输液相关反应（见【注意事项】）

● 肿瘤溶解综合征，在肿瘤负荷高和/或肾功能受损的患者中更为常见（见【注意事项】）

● 血小板减少症，在第 1 周期内可能会是致死性的（见【注意事项】）

在各临床试验的奥妥珠单抗治疗患者中所观察到的发生频率最高的药物不良反应有 IRR、中性粒细胞减少症、腹泻、便秘和咳嗽。

表 5 列出了在奥妥珠单抗与不同化疗方案联合用于多种适应症治疗时所出现的相关药物不良反应。本表所列出的药物不良反应包括下列类型（十分常见（ ≥ 10%）、常见（ ≥ 1%-<10%）和偶见（ ≥ 0.1%-<1%））。下表所列的药物不良反应及相应发生率是依据所有关键临床试验中所观测到的最高发生率（与相关对照治疗组相比，差异 ≥ 2%）。药物不良反应按系统器官分类和发生频率的顺序进行报告。

最常报告的（ ≥ 5%）与 IRR 相关的症状有恶心、呕吐、腹泻、头痛、头晕、疲乏、寒战、发热、低血压、潮红、高血压、心动过速、呼吸困难和胸部不适。还报告了呼吸系统症状如支气管痉挛、咽喉刺激、哮鸣、喉水肿以及心脏症状如房颤（见【注意事项】）。

在第 1 周期，与对照药治疗组中的患者相比，IRR 的总体发生率在接受奥妥珠单抗 + 化疗治疗的患者中更高。BO21223 研究中，奥妥珠单抗 + 化疗治疗组在第 1 周期的 IRR 发生率为 357/595（60.0%），相比利妥昔单抗 + 化疗组为 261/597（43.7%）。在接受奥妥珠单抗 + 化疗治疗的患者中，IRR 的发生率在第 1 天最高，之后随着后续输注逐渐降低。在奥妥珠单抗的单药维持治疗期间，这种下降趋势持续。IRR 发生率在第一周期以后的后续治疗中与对照组相当。

总体而言，12% 的患者发生了 3-4 级 IRR。有 4% 的患者发生了导致停用奥妥珠单抗的 IRR。

短程输注研究（研究 MO40597/GAZELLE）是在 113 例既往未经治疗的晚期滤泡性淋巴瘤患者中开展了一项多中心、开放性、单臂研究，评价了在第 1 周期后接受奥妥珠单抗短程（约 90 分钟）输注（SDI）联合 CHOP、CVP 或苯达莫司汀化疗的安全性。患者在第 1 周期的第 1、8 和 15 天以标准输注速率给予第一个周期的奥妥珠单抗治疗。在第 1 周期内未发生任何 ≥ 3 级 IRR 的患者从第 2 周期开始接受 SDI。在第 2 周期接受 SDI 的患者中未观察到 ≥ 3 级 IRR。在第 2 周期后，仅 1 例患者发生 3 级 IRR（第 5 周期时发生高血压）。未观察到危及生命、致死性或严重 IRR。该研究中 IRR 的发生率、严重程度和症状类型与接受标准输注速率输注的患者相似。

在奥妥珠单抗 + 化疗治疗组中，1-4 级中性粒细胞减少症的发生率（50%）相对于对照药治疗组更高，诱导期期间风险增加。在奥妥珠单抗 + 化疗治疗组中，持续性中性粒细胞减少症和迟发性中性粒细胞减少症事件的发生率分别为 3% 和 7%。奥妥珠单抗 + 化疗治疗组中感染的发生率为 78%（有 22% 的患者报告了 3-5 级事件，有 3% 的患者报告了致死性事件）。接受 G-CSF 预防性治疗的患者的 3-5 级感染事件的发生率较低。（见【注意事项】）。

血小板减少症不良事件发生率为 15%。在奥妥珠单抗 + 化疗治疗组的第 1 周期期间，血小板减少症更为多见。输注期间或输注结束后 24 小时内发生的血小板减少症（急性血小板减少症）在接受奥妥珠单抗 + 化疗治疗的患者中比在相应的对照药治疗组中更为常见。所有治疗组中出血不良事件的发生率相似。分别有 12% 和 4% 的患者发生了出血事件和 3-5 级出血事件。虽然有不到 1% 的患者发生了致死性出血事件，但这些致死性不良事件均没有发生在第 1 周期内。

接受奥妥珠单抗治疗滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病的患者报告过 DIC。在部分病例中，这些事件与 IRR 和/或 TLS 有关。未确定 DIC 的特定基线风险因素。在公司申办的三项最大规模 FL 和 CLL 对照试验（CLL11/BO21004、GALLIUM/BO21223、GADOLIN/GO01297/GAO4753 g）中总计 1135 例接受奥妥珠单抗治疗的患者中，三例患者报告了 DIC（一起严重，两起非严重）。所有事件均发生在奥妥珠单抗治疗组；对照组未报告病例。所有事件均发生在首次输注后 1-2 天内。所有患者均继续治疗（见【注意事项】）。

此外，接受奥妥珠单抗治疗的患者中报告了进行性多灶性脑白质病（PML）、乙型肝炎再激活、胃肠穿孔病例、既有心脏疾病加重导致的致死性心脏事件（见【注意事项】）。

iNHL 患者中的维持治疗：

在 GAO4753 g 中，苯达莫司汀治疗组中的患者仅接受了 6 个月的诱导治疗，而在诱导期后，奥妥珠单抗 + 苯达莫司汀治疗组中的患者继续接受了奥妥珠单抗维持治疗。在奥妥珠单抗维持治疗期间，最常见的不良反应是咳嗽（20.3%）、中性粒细胞减少症（12.7%）、上呼吸道感染（12.0%）、腹泻（10.1%）、支气管炎（9.5%）、鼻窦炎（9.5%）、恶心（8.9%）、疲乏（8.9%）、输注相关反应（8.2%）、尿路感染（7.0%）、鼻咽炎（7.0%）、发热（7.0%）、关节痛（6.3%）、呕吐（5.7%）、皮疹（5.7%）、肺炎（5.1%）、呼吸困难（5.1%）和肢端疼痛（5.1%）。最常见的 3-5 级不良反应是中性粒细胞减少症（10.8%）、发热性中性粒细胞减少症（1.9%）以及贫血、血小板减少症、肺炎、脓毒血症、上呼吸道感染和尿路感染（均为 1.3%）。

首次输注奥妥珠单抗后不久观察到了肝酶（AST、ALT、ALP）一过性升高。

免疫原性分析结果高度依赖于多种因素，包括检测的灵敏度和特异性、检测方法、对循环血液中奥妥珠单抗/抗体量检测的稳健性、样本处理、样本采集时间、伴随药物和基础疾病。基于上述原因，奥妥珠单抗抗体发生率，与其他产品抗体发生率之间的对比可能会产生误导性结果。

在研究 BO21223/GALLIUM 中，1/565 例患者（基线后评估患者的 0.2%）在诱导完成时出现了人抗人抗体（HAHA）。HAHA 的临床意义尚不清楚，但不能排除其与临床病程之间的潜在相关性。

总体而言，中国亚组 iNHL 患者的安全性特征与全球人群一致。在中国患者中，G-Chemo 组的安全性特征（AE 性质和严重程度）与 R-Chemo 组相似。与全球人群相比，中国患者的 3-4 级 IRR、血小板减少症和中性粒细胞减少症发生率更高。在中国患者中观察到出血和感染事件的性质、发生率和严重程度与全球人群类似。

在奥妥珠单抗获批后使用过程中，发现了以下不良反应，由于这些不良反应是从不确定样本量的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫/自身免疫不良事件：血清病。

禁止用于已知对奥妥珠单抗或本品任何辅料过敏的患者。

初治的滤泡性淋巴瘤 

在多中心 III 期、开放性、随机研究（BO21223/GALLIUM）中，对 1202 例初治的 1-3a 级进展期 FL 患者（II 期伴巨大肿块/III 期/IV 期）进行了评价，3b 级 FL 患者未纳入研究。患者按 1：1 的比例随机分配接受奥妥珠单抗或利妥昔单抗与化疗（CHOP、CVP 或苯达莫司汀）的联合治疗，然后在达到完全或部分缓解的患者中继续给予奥妥珠单抗或利妥昔单抗维持治疗。 

FL 人群的人口统计学数据和基线特征分布均衡，中位年龄 59 岁，白人 81%，女性 53%。79% 的患者 FLIPI 评分 ≥ 2，7% 的患者为 II 期（伴有巨大肿块），35% 为 III 期疾病，57% 为 IV 期疾病。44% 的患者存在巨大肿块（>7 cm），34% 的患者在基线时存在至少一种 B 症状，97% 的患者在基线时的 EDOG 体能状态评分为 0-1 分。57% 的患者接受了苯达莫司汀治疗，33% 接受了 CHOP 治疗，10% 接受了 CVP 治疗。 

在化疗之前静脉输注给予奥妥珠单抗（1000 mg）（见【用法用量】）。当与奥妥珠单抗联合用药时，在所有治疗周期（第 1-6 周期）的第 1 天和第 2 天静脉输注苯达莫司汀，剂量为 90 mg/m²/天。CHOP 和 CVP 采用标准剂量。在第 6-8 周期后，对在奥妥珠单抗联合化疗组获得缓解的患者给予奥妥珠单抗维持治疗，每 2 个月 1 次，持续最长 2 年，或直至疾病进展。 

有效性结果总结请参见表 6。PFS 的 Kaplan-Meier 曲线请参见图 1。

亚组分析的结果

整体上，亚组分析的结果（未进行多重性调整）与 FL 总人群的结果一致，支持总体结果的稳健性。评估的亚组包括 IPI、FLIPI、化疗方案、巨大肿块、基线 B 症状、基线 Ann Arbor 分期和 ECOG 评分。

中国亚组有效性结果

全球研究 BO21223/GALLIUM 中的中国患者亚组数据

本研究有 58 例 FL 患者来自于中国大陆的研究中心（R-chemo 组 33 例患者，G-chemo 组 25 例患者）。更新的全球有效性分析的临床截止日期为 2016 年 9 月 10 日。中国患者的有效性分析结果与全球 ITT 人群的结果一致。在中国亚组中，与利妥昔单抗 + 化疗相比，奥妥珠单抗 + 化疗可使研究者评估的疾病进展或死亡（主要研究终点）的风险降低了 65%（分层 HR 0.35[95%Cl：0.09，1.34]。根据 Kaplan-Meier 估计值，利妥昔单抗 + 化疗组中 70.2%（95%Cl：50.5，83.2）的患者和奥妥珠单抗 + 化疗组中 81.8%（95%Cl：58.5，92.8）的患者在 3 年时无疾病进展。

利妥昔单抗 + 化疗组的 3/33 例患者（9.1%）和奥妥珠单抗 + 化疗组的 2/25 例患者（8.0%）死亡。利妥昔单抗 + 化疗组 3 年的存活概率估计值为 90.2%（95%Cl：72.5，96.7），奥妥珠单抗 + 化疗组的估计值为 95.5%（95%Cl：71.9，99.4）。两个治疗组均未达到中位 OS。

患者报告结局 

初治的滤泡性淋巴瘤

基于在治疗期间和随访期间收集的 FACT-Lym 调查问卷，两个治疗组在淋巴瘤相关症状方面均出现了临床上有意义的改善，表现为淋巴瘤分量表评分自基线增加 ≥ 3 分，FACT Lym TO1 自基线增加 ≥ 6 分，FACT Lym 总评分自基线增加 ≥ 7 分。EQ-5 D 指数量表评分在基线时、治疗期间和随访期间均相似。治疗组之间在 HRQOL 或健康状态指标方面未观察到显著差异。 

遗传毒性

尚未进行相关研究。

生殖毒性

尚未进行专门的研究来评估奥妥珠单抗对生育力的潜在影响；在食蟹猴 26 周重复给药毒性研究中，雄性或雌性生殖器官未见不良影响。

雌性食蟹猴于交配后第 20 天至分娩（包括器官生成期）每周一次静脉输注奥妥珠单抗 25、50 mg/kg（以 AUC 计，高剂量相当于慢性淋巴细胞白血病患者临床推荐剂量的 2.4 倍）时，产前流产/死亡发生率高于同期对照组，未见胚胎毒性或致畸作用。给药组母体动物可见继发的机会性感染和/或免疫复合物介导的超敏反应。产后第 28 天进行首次检测时，幼仔体内的奥妥珠单抗在当天母体血清浓度范围内，且 B 淋巴细胞完全耗竭。在出生后 6 个月内，幼仔的 B 淋巴细胞计数恢复至正常水平，免疫功能也得到恢复。产后第 28 天，25、50 mg/kg 组母体乳汁药物浓度分别为其血清药物浓度的 0.04% 和 0.13%。

致癌性

尚未进行相关研究。