锐马（注射用苯磺酸瑞马唑仑）

以下描述了在本品临床研究中观察到的判断为可能由苯磺酸瑞马唑仑引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性特征总结

苯磺酸瑞马唑仑的安全性数据来自于 5 项临床研究，这 5 项研究中共计 537 例受试者接受苯磺酸瑞马唑仑，包括 57 例健康志愿者和 480 例接受结肠镜检查操作的患者。这些研究中，苯磺酸瑞马唑仑组未发生 3 级及以上的不良反应。接受苯磺酸瑞马唑仑镇静的 480 例患者中，所有级别的不良反应发生率为 61.7%。

试验中报告的十分常见（发生率 ≥ 10%）的不良反应包括：血压降低、头晕、步态障碍；常见（发生率 1%~10%）的不良反应包括：血胆红素升高、心率降低、尿白细胞阳性、尿酮体、尿中带血、结合胆红素升高、血尿素升高、心电图异常、注射部位痛、呼吸抑制、呃逆、呕吐、恶心、眩晕；偶见（0.1%~1%）的不良反应包括：丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、白细胞计数降低、尿红细胞阳性、血尿酸升高、总胆汁酸增加、尿中尿胆原增加、血尿素降低、天门冬氨酸氨基转移酶降低、心电图 T 波异常、血肌酐升高、尿胆红素、尿蛋白检出、心电图 QRS 波群异常、心电图 ST-T 段变化、心率升高、血非结合胆红素升高、血红蛋白降低、血葡萄糖升高、头痛、嗜睡、乏力、窦性心动过缓、室性期外收缩、右束支阻滞、激越、麻醉剂并发症、超敏反应、皮疹。

表 1：苯磺酸瑞马唑仑用于结肠镜检查操作镇静临床试验中的不良反应列表

特别关注的不良反应

血压降低：在 II、III 期临床试验中，苯磺酸瑞马唑仑各组的血压降低发生率为 10.9%~30%。在使用本品期间应密切监测血压。如发生低血压，可根据临床实际情况给予升压药物。

呼吸抑制：在 II、III 期临床试验中，苯磺酸瑞马唑仑各组的呼吸抑制发生率为 1.1%~4%。在使用本品期间应密切监测呼吸。通常采用常规处理措施（如抬下颌等）后可在短时间内缓解。

吸收

健康受试者单次静脉注射瑞马唑仑后，在 0.025 mg/kg-0.4 mg/kg 范围内，瑞马唑仑及其羧酸代谢产物具有线性药代动力学特征（除瑞马唑仑的 Cmax 略有超出）， 瑞马唑仑 AUC_0-t的平均值由 1.481 min·μg/ml 增加至 19.92 min·μg/ml，Cmax 的平均值由 70.6 ng/ml 增加至 2170 ng/ml。

分布

瑞马唑仑与人血清的蛋白结合率约为 90%，主要与人血清白蛋白（HSA）可逆结合。临床常用药物（丙泊酚 30 μg/ml，异氟烷 250 μg/ml，七氟醚 250 μg/ml，硫戊巴比妥 30 μg/ml，瑞芬太尼 0.01 μg/ml，罗库溴铵 20 μg/ml，琥珀酰胆碱 50 μg/ml）对瑞马唑仑的血浆蛋白结合无影响。分布容积 Vz 大约为 1.0-1.7L/kg。

代谢

健康受试者单次静脉注射瑞马唑仑后，瑞马唑仑快速被组织中的羧酸酯酶 1（CES1）水解成无活性的羧酸代谢产物。0.025-0.4 mg/kg 瑞马唑仑单次静脉注射后，瑞马唑仑消除半衰期 t_1/2 在 1 h 以内，清除率 Cl 约为 1.6L/h/kg；瑞马唑仑以 1 mg/kg/h 速率持续输注 2 h 后，消除半衰期 t1/2 略有延长。

排泄

单次给药后，瑞马唑仑在 24 h 内以原型经尿排出率为 0.00%~0.01%，羧酸代谢产物经尿排出率为 70.75~89.07%。

遗传毒性：苯磺酸瑞马唑仑 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：雄性大鼠从交配前 4 周至交配结束、雌性大鼠从交配前 2 周至妊娠第 7 天每日静脉注射给予苯磺酸瑞马唑仑 3、10、30 mg/kg，对雌雄大鼠生育力和早期胚胎发育未见影响。

大鼠于妊娠第 6~17 天静脉注射给予苯磺酸瑞马唑仑 3、10、30 mg/kg，兔于妊娠第 6~20 天静脉注射给予苯磺酸瑞马唑仑 1.25、2.5、5 mg/kg，在母体毒性剂量水平，未见明显的胚胎-胎仔发育毒性。

大鼠于妊娠第 15 天至哺乳期结束静脉注射 3、10、30 mg/kg，对 F0 代母鼠分娩、哺乳、F1 代仔鼠发育、生殖功能及 F2 代仔鼠存活未见明显影响。

致癌性：尚未进行苯磺酸瑞马唑仑的致癌性试验。

依赖性：苯磺酸瑞马唑仑经静脉给药的猴自然戒断试验、猴自身给药试验结果为阳性，提示本品具有躯体依赖性和精神依赖性。