二甲双胍格列吡嗪片（永信药品）

2.5 mg(格列吡嗪)-250 mg(盐酸二甲双胍)

据文献报道：

二甲双胍格列吡嗪片

在一项使用二甲双胍格列吡嗪片进行初始治疗的 24 周双盲临床试验中，172 例患者接受二甲双胍格列吡嗪 250 mg/2.5 mg，173 例患者接受二甲双胍格列吡嗪 500 mg/2.5 mg，170 例患者接受格列吡嗪，177 例患接受二甲双胍，在这些治疗组中最常出现的临床不良反应见表 1。

表 1 初始治疗研究中各组 ＞ 5% 的临床不良反应不良反应患者数(%)

格列吡嗪 5 mg 片 N = 170	二甲双胍 500 mg 片 N = 177	二甲双胍格列吡嗪 250 mg/2.5 mg 片 N = 172	二甲双胍格列吡嗪 500 mg/2.5 mg 片 N = 172
上呼吸道感染	12(7.1)	15(8.5)	17(9.9)	14(8.1)
腹泻	8(4.7)	15(8.5)	4(2.3)	9(5.2)
头晕	9(5.3)	2(1.1)	3(1.7)	9(5.2)
高血压	17(10.0)	10(5.6)	5(2.9)	6(3.5)
恶心/呕吐	6(3.5)	9(5.1)	1(0.6)	3(1.7)

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在一项使用二甲双胍格列吡嗪片作为二线治疗的 18 周双盲临床试验中，87 例患者接受二甲双胍格列吡嗪，84 例患者接受格列吡嗪，75 例患者接受二甲双胍，在临床中最常出现的不良反应见表 2。

表 2 二线治疗研究中各组 ＞ 5% 的临床不良反应不良反应患者数(%)

格列吡嗪 5 mg 片a N = 84	二甲双胍 500 mg 片a N = 75	二甲双胍格列吡嗪 500 mg/5 mg 片a N = 87
腹泻	11(13.1)	13(17.3)	16(18.4)
头痛	5(6.0)	4(5.3)	11(12.6)
上呼吸道感染	11(13.1)	8(10.7)	9(10.3)
肌肉骨骼疼痛	6(7.1)	5(6.7)	7(8.0)
恶心/呕吐	5(6.0)	6(8.0)	7(8.0)
腹痛	7(8.3)	5(6.7)	5(5.7)
泌尿道感染	4(4.8)	6(8.0)	1(1.1)

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a：格列吡嗪剂量固定为每日 30 mg，调整二甲双胍和二甲双胍格列吡嗪的剂量

低血糖

在一项使用二甲双胍格列吡嗪 250 mg/2.5 mg 和 500 mg/2.5 mg 的对照初始临床试验中，出现低血糖症状(如头晕、发抖、出汗、饥饿感)以及手指血糖测定结果 ≤ 50 mg/dL 的患者数量分别为：格列吡嗪 5 例(2.9%)，二甲双胍 0 例(0%)，二甲双胍格列吡嗪 250 mg/2.5 mg 13 例(7.6%)，二甲双胍格列吡嗪 500 mg/2.5 mg 16 例(9.3%)。接受二甲双胍格列吡嗪 250 mg/2.5 mg 或二甲双胍格列吡嗪 500 mg/2.5 mg 的患者中，9 例(2.6%)患者因低血糖症状停药，其中一例必须接受治疗。在一项使用二甲双胍格列吡嗪 500 mg/5 mg 的对照二线治疗临床试验中，出现低血糖症状以及手指血糖测定结果 ≤ 50 mg/dL 的患者数量分别为：格列吡嗪 0 例(0%)，二甲双胍 1 例(1.3%)，二甲双胍格列吡嗪 11 例(12.6%)，1 例(1.1%)患者因低血糖症状需要停药，没有患者因低血糖症状需要治疗(见【注意事项】)。

胃肠道反应

在初始治疗试验中最常发生的不良反应为腹泻和恶心/呕吐，使用两种规格的二甲双胍格列吡嗪片这些症状的发生率低于使用二甲双胍治疗。有 4 例(1.2%)患者在初始治疗时因胃肠道反应停止给予二甲双胍格列吡嗪片，在二线治疗中，使用二甲双胍格列吡嗪、格列吡嗪和二甲双胍发生的腹泻、恶心/呕吐以及腹痛等胃肠道症状情形基本相似。有 4 例(4.6%)患者在二线治疗试验中因胃肠道不良反应停止服用二甲双胍格列吡嗪片。

本品在以下患者中禁用：

(1)可能由于心血管衰竭(休克)、急性心肌梗塞和败血症所引起的肾病或肾功能不全患者(例如男性血清肌酐水平 ≥ 1.5 mg/dL，女性 ≥ 1.4 mg/dL，或肌酐清除异常)。

(2)需要治疗的充血性心脏衰竭患者。

(3)对格列吡嗪或盐酸二甲双胍过敏患者。

(4)急慢性代谢性酸中毒，包括伴有或不伴昏迷症状的糖尿病酮症酸中毒患者。糖尿病酮症酸中毒须用用胰岛素治疗。

(5)接受血管内注射碘化造影剂患者应暂停使用本品，因为这类产品可能导致急性肾功能改变。

药理作用

本品为格列吡嗪与盐酸二甲双胍的复方制剂，两种药物通过互补的作用机制，改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。

格列吡嗪是通过刺激胰腺分泌胰岛素达到其快速降血糖的作用，这种作用依赖于胰岛中β细胞的功能。胰腺外效应在磺脲类口服降糖药物的作用机制中也起部分作用。长期使用格列吡嗪降血糖的作用机制尚不清楚。在人体中，格列吡嗪可刺激膳食反应性胰岛素的分泌，增强糖尿病患者的食物促胰岛素分泌作用。长期使用格列吡嗪空腹胰岛素水平也未见升高。在使用格列吡嗪治疗至少 6 个月后餐后胰岛素的反应仍持续增强。

盐酸二甲双胍能够改善 2 型糖尿病病患者对葡萄糖的耐受性，降低基础血糖和餐后血糖。盐酸二甲双胍能够降低肝糖的生成，减少肠道对葡萄糖的吸收，通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来提高胰岛素的敏感性。

据国外文献报道：

吸收及生物利用度

二甲双胍格列吡嗪片

健康志愿者口服单剂二甲双胍格列吡嗪片 500 mg/5 mg 的生物利用度与同时服用盐酸二甲双胍片 500 mg 和格列吡嗪片 5 mg 相同。一次给予健康志愿者二甲双胍格列吡嗪片 500 mg/5 mg 与 20% 葡萄糖溶液，或 20% 葡萄糖溶液和食物同服，则食物对本品中格列吡嗪中的峰值浓度(Cmax)影响较小，对其药-时曲线下面积(AUC)无影响；当给予相同规格的本品时，进食与空腹给予 20% 葡萄糖溶液相比格列吡嗪组分的达峰时间(Tmax)延迟 1 小时。食物可使本品中盐酸二甲双胍组分的 Cmax 下降 14%，而对 AUC 无影响；进食使 Tmax 延迟 1 小时。

格列吡嗪

胃肠道吸收迅速、完全。口服单剂格列吡嗪血药浓度在 1～3 小时达到峰值。重复给药时格列吡嗪在血浆中不会蓄积。正常志愿者总体口服吸收及分布不受进食影响，但吸收时间延迟 40 分钟。

盐酸二甲双胍

空腹条件下口服 500 mg 二甲双胍片绝对生物利用度约为 50%-60%.在口服单剂 500 mg 和 1500 mg，以及 850 mg-2550 mg 研究中，不随剂量增加成比例增长，其原因是吸收减少而不是清除发生变化。进食可降低盐酸二甲双胍吸收程度且吸收时间稍有延迟；进食条件下给予单剂量 850 mg 盐酸二甲双胍，与空腹服用相同规格的制剂相比，血药峰浓度下降 40%，AUC 下降 25%，并且达峰时间延后 35 分钟，这些降低的临床相关性尚不清楚。

分布：

格列吡嗪

健康志愿者口服或注射格列吡嗪 1 小时后，两种给药途径的血清蛋白结合率均为 98%-99%，静脉注射格列吡嗪后的表观分布容积是 11 升，显示本品主要分布在细胞外液中。在小鼠试验中，通过放射自显影未检测到雌雄动物脑或脊髓中有格列吡嗪或其代谢物，妊娠鼠的胚胎中也未检出。在另一项研究中，大鼠服用放射标记的格列吡嗪后，在大鼠胚胎中检测到极少量的放射活性。

盐酸二甲双胍

口服单剂量盐酸二甲双胍 850 mg，表观分布容积(V/F)平均值约为 654±358L。二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合。二甲双胍逐步进入红细胞，这种分布与时间有关，按照常用临床剂量和给药方案口服本品，24-48 小时内可达到稳态血浆浓度，其浓度值一般小于 1µg/ml。在临床对照试验中，二甲双胍在最大给药剂量下，其最大血浆浓度也不超过 5µg/ml。

代谢与清除：

格列吡嗪

格列吡嗪代谢广泛而且主要在肝脏代谢。主要的代谢物为无活性的羟基化物质和极性结合物，主要经尿液排出体外。在尿液中发现不足 10% 的格列吡嗪原形药。在健康志愿者中，无论是口服还是静脉给药，其清除半衰期为 2-4 小时；而且两种给药途径的代谢和清除方式是相似的，说明格列吡嗪的首过代谢不明显。

盐酸二甲双胍

健康志愿者注射单剂量盐酸二甲双胍是以原形药随尿液排出，不经肝脏代谢，也不经胆汁排泄；肾脏清除率是肌酐清除率的 3.5 倍，说明肾小管分泌是盐酸二甲双胍的主要清除途径。口服二甲双胍，大约 90% 被吸收的药物在 24 小时内经肾清除，血浆清除半衰期约为 6.2 小时。血液中的清除半衰期约为 17.6 小时，表明本品亦分布于红细胞质中。

特殊人群

2 型糖尿病患者

肾功能正常的 2 型糖尿病患者，给予单剂量或多剂量的二甲双胍，药代动力学与正常人群没有差异。在常规临床剂量下二甲双胍在两种人君中均没有蓄积。

肝功能不全

在肝功能损害患者中，格列吡嗪的代谢和排泄速度可能会减慢(见【注意事项】)，没有在肝功能不全患者中进行二甲双胍的药代动力学研究。

肾功能不全

在肾功能损害患者中，格列吡嗪的代谢和排泄速度可能会减慢(见【注意事项】)。

在肾功能低下患者中(根据肌酐清除率)，二甲双胍在血浆及血液中的半衰期会延长，肾脏清除率随肌酐清除率的下降同比例降低(见表 5，也见【注意事项】：警告)。

老年患者

尚没有格列吡嗪在老年患者中药代动力学的有关资料。

在健康老年受试者中进行的二甲双胍对照药代动力学研究的有限数据显示，与年轻健康试验者相比总血浆清除率降低，半衰期延长，Cmax 增长。这些数据表明老年人群二甲双胍药代动力学变化主要因肾功能变化引起(见表 3)。在年龄 ≥ 80 岁的患者中，只有在肌酐检测显示肾功能没有下降时才能使用二甲双胍进行治疗。

表 3 选择平均值(±S.D.)，口服单剂量或多剂量二甲双胍后药代动力学参数

受试人群：二甲双胍 剂量ª(受试人数)	Cmaxb (µg/mL)	Tmaxc (hrs)	肾脏清除率 (mL/min)
健康：非糖尿病成人 500 mg SDd(24) 850 mg SDd(74)e 850 mg t.i.d,19 剂(9)f	1.03(±0.33) 1.60(±0.38) 2.01(±0.42)	2.75(±0.81) 2.64(±0.82) 1.79(±0.94)	600(±132) 552(±139) 642(±173)
成人 2 型糖尿病患者 850 mg SD(23) 850 mg tid，19 剂(9)f	1.48(±0.5) 1.90(±0.62)	3.32(±1.08) 2.01(±1.22)	491(±138) 550(±160)
老年g，健康非糖尿病 850mgSD(12)	2.45(±0.70)	2.71(±1.05)	412(±98)
肾功能损害成人：850 mg SD 轻度(CLcrh61-90 mL/min) 中度(CLcr31-60 mL/min) 重度(CLcr10-30 mL/min)	1.86(±0.52) 4.12(±1.83) 3.93(±0.92)	3.20(±0.45) 3.75(±0.50) 4.01(±1.10)	384(±122) 108(±57) 130(±90)

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a：除多剂量研究中的前面 18 次给药外，均在空腹状态下使用

b：血浆峰浓度

c：达峰时间

d：SD = 单剂量给药

e：5 项研究的合并结果(平均值)，平均年龄 32 岁(年龄范围 23～59 岁)

f：空腹给药 19 次后动力学研究

g：老年患者，平均年龄 71 岁(范围 65～81 岁)

h：CLcr = 按体表面积 1.73m²校正的肌酐清除率

儿童

尚没有关于格列吡嗪或盐酸二甲双胍在儿童中使用中的药代动力学数据。

性别

尚没有有关性别对格列吡嗪药代动力学影响的资料。

根据不同性别(男性 19 例，女性 16 例)的使用情况分析，二甲双胍在糖尿病或非糖尿病试验人群中的药代动力学参数没有差异。同样，在 2 型糖尿病患者中进行的对照临床研究中，显示二甲双胍在男性和女性中的降糖效果是相似的。

种族

尚没有有关不同种族格列吡嗪药代动力学差异的资料

没有进行二甲双胍在不同种族中使用的药代动力学参数的研究。在临床对照研究中，二甲双胍在白人(n = 249)，黑人(n = 51)以及西班牙人(n = 24)中的降糖效果是相似的。

遗传毒性：格列吡嗪的细菌和体内致突变试验结果均为阴性。盐酸二甲双胍在体外 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴瘤细胞染色体畸变试验和体内小鼠微核试验中的结果均为阴性。

生殖毒性：在剂量达到临床最大用量的 75 倍时，格列吡嗪没有对大鼠生育力产生影响。与甲苯磺丁脲等磺酰脲类药物类似，格列吡嗪在 5～50 mg/kd 剂量范围内在大鼠生殖毒性试验中显示出轻度的胚胎毒性，这种作用发生在围产期，且与格列吡嗪的药理作用有关。在大鼠和家兔试验中没有发现格列吡嗪具有致畸作用，盐酸二甲双胍在剂量为本品中二甲双胍每日最高用量的 3 倍时对雌性和雄性大鼠生育力均无影响。在剂量分别为本品中二甲双胍每日最高用量的 2 倍和 6 倍时，在大鼠和家兔中无致畸作用。

致癌性：在给药 20 个月的大鼠试验和给药 18 个月的小鼠试验中，格列吡嗪在剂量达到临床最大用量的 75 倍时没有显示出致癌性。在给药 104 周的大鼠试验和给药 91 周的小鼠试验中，盐酸二甲双胍在剂量为本品中二甲双胍每日最高用量的 4 倍(按体表面积折算)时，在小鼠和雄性大鼠中均未显示出致癌性，但该剂量可引起雌性大鼠良性子宫间质息肉的发生率升高。

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