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Rx医保乙类

酮咯酸氨丁三醇注射液（尚瑞欣）

Ketorolac Trometamol Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2014年10月17日|修改日期：2022年2月22日

酮咯酸氨丁三醇，是一种非甾体抗炎药，适用于成人需要阿片水平镇痛的中重度急性疼痛的短期治疗（不超过5天），通常用于手术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛的治疗。本品为强力非甾体抗炎止痛药，使用时有产生严重的不良反应的可能，尤其是在用药不当的情况下。超过推荐剂量大剂量使用本品不会增加疗效，反而会增加发生严重不良反应的风险。 1. 对胃肠道影响：本品使用过程中可能出现严重的胃肠道不良反应，如溃疡、出血和穿孔等。在药物使用过程中，随时会发生这些不良反应，发生前也没有任何预兆。因此，活动性消化性溃疡，近期出现过胃肠道出血或穿孔的患者、或有消化性溃疡或胃肠道出血病史的患者禁用。 2. 对肾脏影响：晚期肾功能损伤及血容量不足引起肾功能衰竭的患者禁用。 3. 心血管风险：非甾体抗炎药可能增加严重心血管血栓事件、心肌梗塞和中风的发生风险，其可能是致命的。这种风险可能随药物使用时间的延长而增加。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，可能面临更大风险。本品禁用于冠状动脉搭桥术围手术期疼痛的治疗。 4. 出血的危险性：本品有抑制血小板功能，疑有或确诊有脑血管出血，有出血倾向、止血不完全和高危的出血患者禁用。 5. 过敏性：由于使用酮咯酸氨丁三醇的患者出现过从支气管痉挛到过敏性休克等过敏性反应，因此首次注射酮咯酸氨丁三醇（静注/肌注）时有必要采用适当的抗过敏措施，有酮咯酸氨丁三醇过敏史、对阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏的患者禁用。 6. 本品禁用于大型手术前的止痛预防。 7. 鞘内或硬膜外给药：由于本品含乙醇成分，因此禁用于鞘内或硬膜外给药。 8. 临产和分娩妇女：由于酮咯酸氨丁三醇会影响胎儿循环和子宫收缩，因此禁用于临产和分娩妇女。 9. 与非甾体抗炎药的联合用药：由于非甾体抗炎药产生的严重不良反应有累积的可能性，故本品不宜与5-氨基水杨酸或其他非甾体抗炎药并用。 10. 用法用量：本品静注或肌注以及和口服给药联用的持续时间不能超过5天。 11. 特殊人群：对以下患者给药时需调整剂量：年龄大于65周岁或体重低于50公斤的患者及血清肌酐含量增高的患者，日总剂量应不超过60mg。

成份

本品主要成份为酮咯酸氨丁三醇。

化学名称：(±)-5-苯甲酰-2,3-二氢-1H-吡呤-1-羧酸与 2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇盐[1:1]复合物

化学结构式：

分子式：C₁₅H₁₃NO₃· C₄H₁₁NO₃

分子量：376.40

辅料：乙醇，氯化钠，氢氧化钠，盐酸，注射用水。

规格

1 mL：30 mg

适应症

适用于成人需要阿片水...登录

用法用量

在使用前，请仔细权衡...登录

不良反应

1. 本品临床治疗过程中可能会发生的并发症有：胃肠道溃疡、出血、穿孔、手术后出血、肾功能衰竭、过敏及过敏样反应和肝功能衰竭。

2. 临床试验中使用酮咯酸氨丁三醇或其他非甾体类抗炎药最常见的不良反应（发生率约 1%-10%）如下：

胃肠道不良反应包括

腹痛	便秘/腹泻	消化不良
胃肠胀气	胃肠饱胀	消化道溃疡（胃/十二指肠）
严重出血/穿孔	烧心（胃灼热）	恶心*
口腔炎	呕吐
其他不良反应
肾功能异常	贫血	头晕
嗜睡	水肿	肝酶异常
头痛*	高血压	出血时间延长
注射部位疼痛	瘙痒	紫癜
皮疹	耳鸣	出汗

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* 发生率大于 10%

3. 其他报道的偶发不良反应（在临床试验中使用酮咯酸氨丁三醇或其他非甾体抗炎药的病人，发生率＜ 1%）包括：

全身性的：发热、感染、脓毒血症

心血管：充血性心衰、面色苍白、心悸、心动过速、晕厥

皮肤病：脱发、光敏、荨麻疹

胃肠道：厌食、口干、嗳气、食管炎、烦渴、胃炎、舌炎、呕血、黄疸、肝炎、食欲增加、黄疸、黑便、直肠出血

血液和淋巴系统：瘀斑、嗜酸性粒细胞增多、鼻出血、白细胞减少、血小板减少

代谢和营养：体重变化

神经系统：异常做梦、异常思维、焦虑、虚弱、混乱、抑郁、欣快感、椎体外系统症状、幻觉、运动机能亢进、无法集中精力、失眠、精神紧张、感觉异常、嗜睡、恍惚、震颤、眩晕、萎靡

生殖系统：女性：不孕

呼吸系统：哮喘、咳嗽、呼吸困难、肺水肿、鼻炎

特殊感觉：味觉异常、视觉异常、视力模糊、听觉丧失

泌尿生殖系统：膀胱炎、血尿、排尿困难、尿频、间质性肾炎、少尿/多尿、蛋白尿、肾功能衰竭、尿潴留

4. 其他罕见不良反应（患者使用酮咯酸氨丁三醇或其他非甾体抗炎药的上市后监测报告）有：

全身性的：血管性水肿、死亡、超敏反应如：过敏反应、过敏样反应、喉头水肿、舌水肿、肌痛

心血管系统：心律失常、心动过缓、胸痛、潮红、低血压、心肌梗死、血管炎

皮肤病：剥脱性皮肤炎、多形性红斑、Lyell 综合征、大疱性反应包括 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症

胃肠道：急性胰腺炎、肝功能衰竭、溃疡性口炎、炎性肠病的加重（溃疡性结肠炎、克罗恩病）、腹痛、消化不良

血液和淋巴系统：粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、溶血性贫血、淋巴结肿大、全血细胞减少、术后伤口出血（罕见需要输血）

代谢和营养：高血糖、高钾血症、低钠血症

神经系统：无菌性脑膜炎、抽搐、昏迷、精神病

呼吸系统：支气管痉挛、呼吸抑制、肺炎

特殊感觉：结膜炎

泌尿生殖系统：侧腹痛伴或不伴血尿和/或氮质血症、溶血性尿毒症综合征

5. 上市后不良反应监测：根据对约 10000 名使用酮咯酸氨丁三醇的病人进行上市后非随机跟踪研究，结果表明其存在胃肠道严重出血的危险性，程度与剂量有关（见下表），这种现象在日平均剂量超过 60 mg/日的老年病人中更为常见。

表. 酮咯酸氨丁三醇注射液使用 5 天后不良反应监测表

A. 无胃肠道穿孔、溃疡、出血病史的成年患者
患者年龄	日静注或肌注总剂量
患者年龄	≤ 60 mg	＞60 to 90 mg	＞90 to 120 mg	＞120 mg
65 岁以下	0.4%	0.4%	0.9%	4.6%
65 岁或以上	1.2%	2.8%	2.2%	7.7%
B. 有胃肠道穿孔、溃疡、出血病史的成年患者
患者年龄	日静注或肌注总剂量
患者年龄	≤ 60 mg	＞60 to 90 mg	＞90 to 120 mg	＞120 mg
65 岁以下	2.1%	4.6%	7.8%	15.4%
65 岁或以上	4.7%	3.7%	2.8%	25.0%

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禁忌

1. 活动性消化性溃疡、近期出现过胃肠道出血或穿孔的患者或有消化性溃疡或胃肠道出血病史的患者禁用。

2. 晚期肾功能损伤及因血容量不足引起肾功能衰竭的患者禁用。

3. 临产、分娩妇女禁用。

4. 有酮咯酸氨丁三醇过敏史及对阿司匹林或其他非甾体类抗炎药过敏的患者禁用。

5. 本品禁用于大型手术前的止痛预防或手术中止痛，及需紧急止血时的手术，因为受手术中止血的限制有增加出血的危险性。

6. 本品抑制血小板功能。疑有或确诊有脑血管出血、有出血倾向、止血不完全和高危出血患者禁用本品。

7. 本品含乙醇成分，禁用于鞘内或硬膜外给药。

8. 非甾体抗炎药产生的严重不良反应有累积的可能性，本品禁与 5-氨基水杨酸或其他非甾体抗炎药合用。

9. 本品不应与硫酸吗啡、盐酸哌替啶、盐酸异丙嗪或盐酸羟嗪在小体积容器中混合（如注射器），否则将会导致酮咯酸从溶液中析出。

10. 本品禁与丙磺舒合用。

11. 本品禁止与己酮可可碱合用。

12. 禁用于冠状动脉搭桥术围手术期疼痛的治疗。

注意事项

1. 避免与其它非甾...登录

药理作用

酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药，能抑制前列腺素生物合成，生物活性与其 S-型有关。动物研究显示酮咯酸氨丁三醇有镇痛作用，无镇静或抗焦虑作用。

药代动力学

据国外文献报道：

酮咯酸氨丁三醇是是由[-]S 和[ + ]R 异构体组成的消旋体，S 构型具有镇痛活性。

静注、肌注和口服药代动力学的比较

静注、肌注和口服的药代动力学比较见下表。成人口服、肌注的生物利用度与静注相同。

表：口服、肌注、静注酮咯酸氨丁三醇后的药代动力学参数平均值表（均值±SD）

	口服†		肌注*		静注‡
药代动力学参数	10 mg	15 mg	30 mg	60 mg	15 mg	30 mg
生物利用度
T_max¹（min）	44±34	33±21**	44±29	33±21**	1.1±0.7**	2.9±1.8
C_max²（mcg/mL）单次	0.87±0.22	1.14±0.32**	2.42±0.68	4.55±1.27**	2.47±0.51**	4.65±0.96
C_max（mcg/mL）稳态	1.05±0.26**	1.56±0.44**	3.11±0.87**	N/A ††	3.09±1.17**	6.85±2.61
C_min³（mcg/mL）稳态	0.29±0.07**	0.47±0.13**	0.93±0.26**	N/A	0.61±0.21**	1.04±0.35
C_avg⁴（mcg/mL）稳态	0.59±0.2**	0.94±0.29**	1.88±0.59**	N/A	0.19±0.3**	2.17±0.59
Vβ⁵（L/kg）	0.175±0.039				0.210±0.044

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代谢剂量 ≤ 50%，粪便排泄率＝6%；尿液排泄率＝91%；血浆蛋白结合率＝99%

1 达到血浆峰浓度的时间；2 血浆峰浓度；3 血浆谷浓度；4 平均血浆浓度；5 分布容积 †来源于 77 例正常受试者空腹口服药代动力学试验；*来源于 54 例正常受试者肌注药代动力学试验；‡来源于 24 例正常受试者静注药代动力学试验；††因 60 mg 仅为单次给药的推荐剂量，故不适用；**均值来源于实测血浆浓度，标准差来源于实测 Cmax 和 Tmax 的变异系数

线性

成人单次口服、肌注或静注推荐剂量范围内的酮咯酸氨丁三醇，消旋体的清除不变。这提示，成人单次和多次口服、肌注和静注推荐剂量，其药代动力学呈线性。加大给予的推荐剂量，游离和结合的消旋体浓度随之呈比例增加。

分布

单次给予酮咯酸氨丁三醇，完全分布后的平均表观分布容积（Vβ）约为 13L。

酮咯酸氨丁三醇消旋体的蛋白结合率高（99%）。然而，血药浓度高达 10mcg/mL 时仅有约 5% 与白蛋白结合。因此，超过治疗范围，每个对映体的未结合部分是恒定的。血清白蛋白降低会导致游离药物浓度增加。

酮咯酸氨丁三醇可从人类乳汁中分泌。

代谢

酮咯酸氨丁三醇主要经肝脏代谢。代谢产物为母药羟基化和共轭形式。代谢产物和一些原型药物从尿液排泄。

排泄

酮咯酸及其代谢产物经肾脏排泄。占给药剂量大约 92% 的药物经肾脏随尿液排出，其中 40% 为代谢物，60% 为酮咯酸原形物。还有大约 6% 随粪便排泄。

1 项 10 mg 酮咯酸氨丁三醇单次给药试验（n＝9）证实，S 对映体的清除比 R 对映体快 2 倍，其清除与给药途径无关。这意味着 S/R 的血浆浓度比值将随时间的推移而下降。在人体内 R 构型几乎不能转换为 S 构型。

酮咯酸氨丁三醇 S 异构体的半衰期约为 2.5 小时（SD±0.4），R 异构体的半衰期约为 5 小时（SD±1.7）。在另外的试验中，消旋体的半衰期在 5-6 小时范围内。

蓄积

本品在健康人群（n = 13）的实验表明，本品按临床推荐剂量每隔 6 小时静注给药一次，连续 5 天，C_max 在第 1 天和第 5 天无明显差异。谷值在第 1 天为 0.29mcg/mL（SD±0.13），在第 6 天为 0.55mcg/mL（SD±0.23）。在第 4 次给药后即可达到稳态血药浓度。

尚无特殊人群（老年患者、小儿、肾功能衰竭或肝病患者）药物蓄积的研究报道。

特殊人群的药代动力学

老年患者

仅根据单剂量给药研究数据，与年轻健康受试者（24-35 岁）比较，老年人（65-78 岁）酮咯酸氨丁三醇消旋体的半衰期由 5 小时延长至 7 小时（见下表）。两组人群的 C_max 几乎无差异（老年人为 2.52mcg/mL±0.77，年轻人为 2.99mcg/ mL± 1.03 ）。

儿童患者

数据有限。给予 10 名 4-8 岁儿童单剂量静注酮咯酸氨丁三醇（0.5 mg/kg），半衰期为 5.8±1.6 小时（3.5-10 小时），平均清除率为 0.042±0.01L/h/kg，终末期分布容积（Vβ）为 0.34±0.12 L/kg，稳态分布容积（Vss）为 0.26±0.08 L/kg。儿科患者酮咯酸的分布容积和清除率高于成年患者（见上表）。尚无儿科患者肌注酮咯酸氨丁三醇的药动学研究数据。

肾功能不全

仅根据单剂量给药研究数据，肾功能损伤患者酮咯酸氨丁三醇平均半衰期为 6-19 小时，与其肾功能损伤程度有关。老年和肾功能损伤人群的酮咯酸氨丁三醇总清除率与肌酐清除率不相关（r＝0.5）。

肾病患者与健康受试者比较，各对映体的 AUC_∞ 均增加约 100%。S 对映体的分布容积翻倍，R 对映体增加约 1/5。酮咯酸氨丁三醇分布容积的增加意味着未结合部分的增加。

健康受试者和患者的酮咯酸氨丁三醇对映体的 AUC_∞ 比率相似，说明患者和健康受试者体内的对映体排泄是没有选择性的（见下表）。

肝功能不全

7 名肝病患者酮咯酸氨丁三醇半衰期、AUC_∞ 和 C_max 值与健康受试者相比较没有明显不同（见下表）。

种族

尚无确切研究。

表：年龄、肝肾功能对成人酮咯酸氨丁三醇（肌注¹和口服²）清除率和终末半衰期的影响

	总清除率（L/h/kg）³		终末半衰期（h）
受试者类型	肌注均值（范围）	口服均值（范围）	肌注均值（范围）	口服均值（范围）
正常受试者肌注（n＝54）平均年龄＝32，范围＝18-60 口服（n＝77）平均年龄＝32，范围＝20-60	0.023 （0.010-0.046）	0.025 （0.013-0.050）	5.3 （3.5-9.2）	5.3 （2.4-9）
健康老年受试者肌注（n＝13），口服（n＝12）平均年龄＝72，范围＝65-78	0.019 （0.013-0.034）	0.024 （0.018-0.034）	7 （4.7-8.6）	6.1 （4.3-7.6）
肝功能损伤患者肌注和口服（n＝7）平均年龄＝51，范围＝43-64	0.029 （0.013-0.066）	0.033 （0.019-0.051）	5.4 （2.2-6.9）	4.5 （1.6-7.6）
肾脏功能损伤患者肌注（n＝25），口服（n＝9）血清肌酐＝1.9-5.0 mg/dL 平均年龄（肌注）＝54，范围＝35-71 平均年龄（口服）＝54，范围＝39-70	0.015 （0.005-0.043）	0.016 （0.007-0.052）	10.3 （5.9-19.2）	10.8 （3.4-18.9）
肾透析患者肌注和口服（n＝9）平均年龄＝40，范围＝27-63	0.016 （0.003-0.036）	-	13.6 （8-39.1）	-

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1. 酮咯酸氨丁三醇单次肌注 30 mg

2. 酮咯酸氨丁三醇单次口服 10 mg

3L/小时/公斤

静注给药：正常受试者（n＝37）静注酮咯酸氨丁三醇 30 mg 的总清除率为 0.030（0.017-0.051）L/h/kg。终末半衰期为 5.6（4-7.9）小时。

毒理研究

遗传毒性

酮咯酸氨丁三醇 Ames 试验、程序外 DNA 合成与修复试验、正向突变试验、小鼠微核试验结果阴性，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果为阳性。

生殖毒性

雄性和雌性大鼠分别经口给予酮咯酸氨丁三醇 9 mg/kg（人 AUC 的 0.9 倍）和 16 mg/kg（人 AUC 的 1.6 倍）对生育力未见损害。兔和大鼠在致畸敏感期经口给予酮咯酸氨丁三醇 3.6 mg/kg（人 AUC 的 0.37 倍）和 10 mg/kg（人 AUC 的 1.0 倍），未见胎仔致畸作用。大鼠围产期经口给予酮咯酸氨丁三醇 1.5 mg/kg（人 AUC 的 0.14 倍）引起难产，幼仔死亡率较高。

致癌性

小鼠经口给予酮咯酸氨丁三醇 2 mg/kg/天连续 18 个月，大鼠经口给予 5 mg/kg/天连续 24 个月，未见致癌性。

上市许可持有人

四川尚锐生物医药有限公司

生产企业

四川美大康佳乐药业有限公司

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