利格列汀二甲双胍片（II）（东阳光药业）

每片含利格列汀 2.5 mg 与盐酸二甲双胍 850 mg

本品禁用于下列情况的患者：

利格列汀二甲双胍片为利格列汀与二甲双胍组成的复方制剂。

利格列汀

利格列汀是二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂，DPP-4 能够降解肠促胰岛素激素样多肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。利格列汀能够升高活化肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，降低循环中的胰高血糖素水平。这两种肠促胰岛素激素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。一天中肠促胰岛素分泌维持较低的基础水平，进餐后立即升高。在葡萄糖水平正常或升高的条件下，GLP-1 和 GIP 能增加胰腺β-细胞胰岛素的生物合成和分泌。此外，GLP-1 还能减少胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量减少。

二甲双胍

二甲双胍可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。

据国外文献报道

健康受试者生物等效性研究的结果表明使用本品 2.5 mg/500 mg、2.5 mg/850 mg 和 2.5 mg/1000 mg 复方片剂，与联合使用相应剂量的利格列汀和二甲双胍单药片剂生物等效。随餐服用利格列汀 2.5 mg/盐酸二甲双胍 1000 mg 固定剂量复方片剂未导致利格列汀的整体暴露产生变化。二甲双胍的 AUC 无变化，但是二甲双胍的血药浓度平均峰值在随餐服用时降低了 18%。研究发现，在进食的情况下二甲双胍的达峰时间推迟了 2 小时。这些变化不太可能具有临床意义。

吸收

利格列汀

利格列汀的绝对生物利用度约为 30%。口服给药后，利格列汀在较长的终末半衰期下（>100 小时）其血药浓度至少以双相的方式降低，这与利格列汀和 DPP-4 的结合达到饱和有关。然而，长时间的消除不利于药物的蓄积。利格列汀蓄积的有效半衰期由多剂量口服的利格列汀 5 mg 决定，约为 12 小时。在每日给药一次后，利格列汀 5 mg 在第三剂时达到稳态血药浓度，稳态时的 C_max和 AUC 与第一剂相比增加了 1.3 倍。在 1-10 mg 的剂量范围内，利格列汀的血浆 AUC 以不与剂量成比例的方式增加。

利格列汀的药代动力学在健康受试者和 2 型糖尿病患者中相似。

二甲双胍

盐酸二甲双胍 500 mg 片剂在空腹状态下的绝对生物利用度约为 50%-60%。对单剂量口服二甲双胍片剂 500 mg 至 1500 mg，850 mg 至 2550 mg 进行的研究表明随着剂量的增加没有与剂量成比例性，这是由于吸收的减少而不是消除的变化。

分布

利格列汀

健康受试者静脉单剂量注射 5 mg 利格列汀，达稳态时平均表观分布容积约为 1110L，表明利格列汀广泛分布到组织中。利格列汀的血浆蛋白结合以浓度依赖性方式降低，从 1 nmol/L 时约为 99% 降至 ≥ 30 nmol/L 时的 75% 至 89%，表明随着利格列汀浓度的增加，与 DPP-4 的结合已达到饱和。在高浓度时，DPP-4 已完全饱和，70%-80% 的利格列汀仍与血红蛋白结合，而有 20%-30% 未在血浆中结合。血浆结合在肾或肝功能损害的患者中没有变化。

二甲双胍

盐酸二甲双胍速释片 850 mg 单剂量口服给药后，二甲双胍的表观分布容积（V/F）平均为 654±358L。

与磺酰脲类药物有超过 90% 与蛋白结合相比，二甲双胍与血浆蛋白的结合可忽略不计。二甲双胍最可能随时间分布到红细胞中。在常用的临床剂量和二甲双胍片的给药时间表下，二甲双胍在 24-48 小时内达到稳态血药浓度，且通常<1mcg/mL。在二甲双胍的对照临床试验中，即使在最大剂量时二甲双胍的最大血药浓度不超过 5mcg/mL。

代谢

利格列汀

口服给药后，大部分（约 90%）利格列汀以原形排出，表明存在一小部分经次要途径代谢排出。一小部分利格列汀在吸收后被代谢成为无药理活性的代谢物，显示了相对于利格列汀 13.3% 的稳态暴露。

二甲双胍

健康受试者静脉单剂量给药研究表明，二甲双胍从尿液中以原形排出，不经过肝脏代谢（在人体中未鉴别出代谢物）也不经胆汁排泄。

排泄

利格列汀

健康受试者在[¹⁴C]利格列汀口服给药后，在给药后 4 天内，大约有 85% 的放射性成分通过肝肠系统（80%）或尿液（5%）消除。稳态时肾清除率约为 70 mL/min。

二甲双胍

肾清除率约比肌酐清除率高 3.5 倍，表明肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。

口服给药后，吸收的药物大约有 90% 在 24 小时内经肾脏消除，血浆消除半衰期约 6.2 小时。在血液中消除半衰期约 17.6 小时，表明在红细胞集块中可能存在分布。

特殊人群

肾功能损害

尚未开展在肾功能损害的患者中给药本品，利格列汀和二甲双胍药代的动力特征的研究。

利格列汀

在稳态条件下，利格列汀在轻度肾功能损害的患者中的暴露与健康受试者相当。中度肾功能损害的患者在稳态条件下，与健康受试者相比，利格列汀的平均暴露增加（AUC_τ，ss增加 71%，C_max增加 46%）。这种增加与延长蓄积半衰期、终末半衰期或增加蓄积因子无关。经肾脏排泄的利格列汀低于给药剂量的 5%，不会受到肾功能降低的影响。

重度肾功能损害的 2 型糖尿病患者，其稳态的暴露约比肾功能正常的 2 型糖尿病患者高 40%（AUC 增加 42%，C_max增加 35%）。在两组 2 型糖尿病患者中，经肾脏排泄的药物均低于给药剂量的 7%。

二甲双胍

肾功能降低的患者，二甲双胍在血浆和血液中的半衰期延长，肾清除率下降。

肝功能损害

尚未开展在肝功能损害的患者中给药本品，利格列汀和二甲双胍的药代动力学特征的研究。

利格列汀

轻度肝功能损害患者（Child-Pugh 分级为 A 级）与健康受试者相比，利格列汀的稳态暴露（AUC_τ，ss）约低 25%，C_max，ss约低 36%。中度肝功能损害患者（Child-Pugh 分级为 B 级）与健康受试者相比，利格列汀的 AUC_ss约低 14%，C_max，ss约低 8%。重度肝功能损害患者（Child-Pugh 分级为 C 级）与健康受试者相比，根据 AUC_0-24利格列汀的暴露与健康受试者相当，C_max较健康受试者约低 23%。肝功能损害患者药代动力学参数的减小不会导致 DPP-4 抑制的减少。

盐酸二甲双胍

未对肝功能损害患者进行二甲双胍的药代动力学研究。

体重指数（BMI）/体重

利格列汀

根据群体药代动力学分析，BMI/体重对利格列汀的药代动力学无临床意义的影响。

性别

利格列汀

根据群体药代动力学分析，性别对利格列汀的药代动力学无临床意义的影响。

盐酸二甲双胍

当根据性别进行分析时，健康受试者和 2 型糖尿病患者的二甲双胍的药代动力学参数无显著差异。相似地，在 2 型糖尿病患者的对照临床研究中，男性和女性使用二甲双胍的降糖作用相当。

老年人

尚未对老年患者开展在本品给药后，利格列汀和二甲双胍的药代动力学特征的研究。

利格列汀

根据群体药代动力学分析，年龄对利格列汀的药代动力学无有临床意义的影响。

盐酸二甲双胍

从在健康老年受试者中进行的二甲双胍对照药代动力学研究中得到的有限数据表明，与健康的年轻受试者相比，二甲双胍总血浆清除率下降，半衰期延长，C_max增加。从这些数据来看，二甲双胍药代动力学随年龄的变化主要是由于肾功能的变化。

儿童

尚未在儿童患者中进行有关在本品给药后利格列汀和二甲双胍药代动力学特征的研究。

人种

利格列汀

根据可用的药代动力学数据，人种（包括白种人、拉美裔、黑人和亚洲人）不会对利格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。

盐酸二甲双胍

尚未根据人种对二甲双胍的药代动力学参数进行研究。在 2 型糖尿病患者的二甲双胍对照临床研究中，白人（n = 249）、黑人（n = 51）和拉美人（n = 24）的降糖作用相当。

药物相互作用

尚未对本品药代动力学的药物相互作用进行研究；然而，已对本品中的单个成分进行了研究（利格列汀和盐酸二甲双胍）。

利格列汀

药物相互作用的体外评价

利格列汀是一种弱到中度的 CYP 同工酶 CYP3A4 抑制剂，但并不能抑制其他的 CYP 同工酶，并且也不是 CYP 同工酶（包括 CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1 和 4A11）的诱导剂。

利格列汀是一种 P-糖蛋白（P-gp）底物，在高浓度时可抑制 P-gp 介导的地高辛转运。根据这些结果和体内药物相互作用研究，利格列汀被认为在治疗浓度时不太可能与其他的 P-gp 底物产生相互作用。

药物相互作用的体内评价

CYP3A4 或 P-gp 强诱导剂（如利福平）可减少利格列汀的暴露，使之达不到治疗浓度并可能为无效浓度。对于需要使用这类药物的患者，强烈建议替换利格列汀。体内研究表明在有 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-gp 和 OCT 底物的情况下，发生药物相互作用的倾向会降低。根据所描述的药代动力学研究结果，不建议对利格列汀的剂量进行调整。

利格列汀

遗传毒性：利格列汀 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：在大鼠生育力试验中，利格列汀剂量达 240 mg/kg（以 AUC 暴露量计，约为临床剂量的 943 倍），未见对早期胚胎发育、交配、生育力以及受孕的不良影响。妊娠大鼠、兔于器官发生期给予利格列汀，剂量分别达 240、150 mg/kg（以暴露量计，分别约为临床剂量 5 mg 的 943 倍、1943 倍），未见对发育的不良影响。大鼠自妊娠 6 天至哺乳期 21 天给予利格列汀（以暴露量计，为临床剂量 5 mg 的 49 倍），未见对子代的功能、行为及生殖的不良影响。

致癌性：雄性和雌性大鼠 2 年致癌性试验中，在 6、18 和 60 mg/kg（以 AUC 暴露量计，60 mg/kg 约为临床剂量 5 mg/天的 418 倍）的剂量时，利格列汀未增加肿瘤发生率。小鼠 2 年致癌性试验中，雄性动物与雌性动物剂量分别达 80 mg/kg 和 25 mg/kg 时（以 AUC 暴露量计，约为临床剂量的 35 和 270 倍），利格列汀未增加肿瘤发生率。雌性小鼠在利格列汀高剂量 80 mg/kg 时（以 AUC 暴露量计，约为临床剂量的 215 倍），淋巴瘤的发生率增加。

二甲双胍

遗传毒性：二甲双胍 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。

生殖毒性：大鼠给予二甲双胍 600 mg/kg/日，按体表面积计算，约为人体最大推荐剂量（MRHD）的 2 倍，雄性和雌性大鼠的生育能力均未见影响。妊娠兔于器官发生期给予盐酸二甲双胍达 600 mg/kg/日，按体表面积计算，约为临床剂量 2000 mg 的 6 倍，未见对发育的不良影响。

致癌性：大鼠给予二甲双胍 900 mg/kg/日 104 周，小鼠给予二甲双胍 1500 mg/kg/日 91 周，按体表面积计算，约为人体每日最大推荐剂量 2000 mg 的 4 倍，小鼠和雄性大鼠未见致癌性，900 mg/kg/日剂量下观察到雌性大鼠良性间质子宫息肉发生率增加。

复方研究

妊娠大鼠于器官发生期给予利格列汀与二甲双胍，暴露量相当于临床最大推荐剂量时，未见对发育的不良影响；复方中二甲双胍为母体毒性相关的更高剂量（暴露量大于等于临床剂量 2000 mg 的 9 倍）时，可见胎仔肋骨和肩胛骨畸形发生率增加。