利倍卓（环硅酸锆钠散）

5 g；10 g。

由于临床研究是在各种条件下进行的，因此在药物临床研究中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床研究中的发生率进行比较，并且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

安全性特征概述

最常报告的不良反应为低钾血症（4.1%）和水肿相关事件（5.7%）。

不良反应列表

在涉及 1760 例患者的临床试验中对本品的安全性特征进行了评估，其中 507 例患者的暴露时间为一年。

对照试验中发现的不良反应参见表 1。不良反应的发生频率按照下列规定分类：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；不常见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；非常罕见（<1/10000）；未知（根据现有数据，无法进行评估）。

对选定不良反应的描述

低钾血症

在临床试验中，本品治疗的患者有 4.1% 发生低钾血症，血清钾值低于 3.5 mmol/L，在调整剂量或停止本品给药后恢复。

水肿相关事件

总体上本品治疗组的患者有 5.7% 报告水肿相关事件，包括体液潴留、全身性水肿、血容量过多、局部水肿、水肿、外周水肿、外周肿胀。仅在维持期观察到这些事件，这些事件在接受 15 g 治疗的患者中更常见。高达 53% 的患者在开始接受利尿剂治疗或调整利尿剂剂量后得到控制；其余的患者无需治疗。

在安慰剂对照试验中，未接受透析的患者每日一次服用本品治疗长达 28 日，接受 5 g 本品治疗的患者中有 4.4% 报告水肿，接受 10 g 本品治疗的患者中为 5.9%，接受 15 g 本品治疗的患者中为 16.1%，接受安慰剂的患者为 2.4%。在长期非对照试验中，大多数患者每日一次服用<15 g 的维持剂量，8% 至 11% 的患者报告水肿不良反应（水肿、全身性水肿和外周性水肿）。

长期暴露

在 2 项开放性临床研究中，874 例受试者暴露于本品长达 1 年，研究者报告了以下相关事件：胃肠道事件[便秘（2.9%）、腹泻（0.9%）、腹痛/腹胀（0.5%）、恶心（1.6%）和呕吐（0.5%）]和过敏反应[皮疹（0.3%）和瘙痒（0.1%）]。这些事件为轻度至中度，均未被报告为严重不良事件，通常在患者持续治疗时可恢复。由于研究设计为开放性，因此这些事件与本品之间的因果关系无法明确确立。

环硅酸锆钠是一种不吸收的非聚合无机粉末，优先捕获钾，置换出氢和钠。体外试验中，即便存在钙和镁等其它阳离子，环硅酸锆钠仍对钾离子有较高亲和力。环硅酸锆钠在胃肠道内通过结合钾增加粪便中钾的排泄。钾结合后可降低胃肠道内游离钾的浓度，从而降低血清钾的水平。

环硅酸锆钠是一种不吸收的非聚合无机粉末，优先捕获钾，置换出氢和钠。体外试验中，即便存在钙和镁等其它阳离子，环硅酸锆钠仍对钾离子有较高亲和力。环硅酸锆钠在胃肠道内通过结合钾增加粪便中钾的排泄。钾结合后可降低胃肠道内游离钾的浓度，从而降低血清钾的水平。

药效学

在健康成年受试者的研究中，环硅酸锆钠以 5 g 或 10 g 每日一次给药，持续 4 日，可引起粪便钾排泄的剂量依赖性增加。还观察到尿钾排泄和血钾的相应剂量依赖性降低。

对于接受环硅酸锆钠 10 g 每日三次最长 48 小时治疗的高钾血症患者，在治疗开始后一小时观察到血钾降低；在 48 小时的治疗期间，血钾浓度持续下降（参见【临床试验】研究 2）。在没有持续接受环硅酸锆钠的患者中，钾水平升高。起始血钾水平较高或接受较高剂量的患者中，血钾降低幅度较大。

环硅酸锆钠引起血清碳酸氢盐浓度的小幅剂量依赖性增加（5 g 每日一次组 1.1 mmol/L，10 g 每日一次组 2.3 mmol/L，15 g 每日一次组 2.6 mmol/L，相比之下，接受安慰剂治疗的患者中平均增加 0.6 mmol/L）。这一发现的临床意义尚不清楚。

环硅酸锆钠是一种无机的不溶性化合物，不发生酶促代谢。在患有高钾血症的患者的临床研究中，在尿液和血液中测量锆浓度，在接受治疗和未治疗的患者中，锆浓度相似（即，检测不到或在检测的定量下限附近）。大鼠体内质量平衡研究表明，环硅酸锆钠在粪便中回收，没有全身吸收的迹象。

药物相互作用

测试了 36 种药物以确定与环硅酸锆钠的潜在相互作用。

所测试的 16 种药物未显示与环硅酸锆钠的体外相互作用（别嘌醇、阿哌沙班、阿司匹林、卡托普利、环孢素、地高辛、乙炔雌二醇、赖诺普利、镁、二甲双胍、苯妥英、泼尼松、普萘洛尔、喹那普利、螺内酯和替格瑞洛）。

对显示出体外相互作用的 20 种药物中的 9 种，进行了后续健康志愿者体内试验，显示当与环硅酸锆钠联合给药时，氯沙坦、格列吡嗪和左旋甲状腺素未显示任何暴露变化。然而，与环硅酸锆钠联合给药时，弱酸，如呋塞米和阿托伐他汀的全身暴露增加，弱碱，如达比加群的全身暴露减少，如图 1 所示。这些变化与以下假设一致，即环硅酸锆钠通过提高胃 pH，影响联合给药时，溶解度 pH 依赖的药物的全身暴露（参见【药物相互作用】）。

在健康志愿者中开展的另一项药物-药物相互作用研究中，他克莫司和环硅酸锆钠 15 g 共同给药降低了他克莫司的全身暴露量（图 1），可能是由于环硅酸锆钠对胃 pH 值的提升作用。在同一项研究中，环硅酸锆钠和环孢素共同给药未显示具有临床意义的相互作用。

本品在降低血钾方面的有效性在高血钾患者（5 至 6.5mEq/L，平均血钾 5.3mEq/L）的一项两阶段、双盲、随机、安慰剂对照临床试验，研究 1 中得到证实。

在试验的第一阶段（急性期），753 名患者被随机分配接受本品的四种剂量（1.25、2.5、5 或 10 g）之一或安慰剂，每日三次，最初 48 小时随餐一起服用。

患者的平均年龄为 66 岁，59% 的患者为男性，86% 为高加索人。大约 60% 的患者患有慢性肾脏病，10% 患有心力衰竭，62% 患有糖尿病，67% 患者在基线时接受肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂治疗。

急性期的主要终点是对比安慰剂治疗的患者和本品治疗的患者之间，研究药物治疗的最初 48 小时期间血钾水平的指数变化率的差异。该研究达到其主要终点，证明与安慰剂组相比，2.5、5 和 10 g（每日三次）剂量组的血钾水平明显下降（p<0.001）。如表 2 所示，对于钾水平相对基线变化的次要终点，本品在 2.5、5 和 10 g 剂量下显示出血钾的剂量依赖性降低。在给予 10gTID 的患者中，48 小时的平均血钾降低幅度为-0.7mEq/L。起始钾水平较高的患者对本品的应答更强。本品可有效降低慢性肾脏病、心力衰竭、糖尿病和服用 RAAS 抑制剂治疗的患者的血钾水平。

在急性期接受本品后血钾达到 3.5 至 5mEq/L 水平的患者被重新随机接受每日一次的安慰剂或每日一次每次 1.25、2.5、5 或 10 g 的本品，与早餐一起服用，为期 12 日。

维持期的主要终点是对比接受本品的患者和接受安慰剂的患者之间，12 日治疗期间血钾水平的指数变化率的差异。与各自的安慰剂组相比，该研究在 5 和 10 g 剂量下达到主要有效性终点（p<0.01 和 p<0.001）。

本品的有效性也在另一两阶段试验中得到证实，该试验具有开放性急性期和一个月的随机、双盲、安慰剂对照停药期。

在研究 2 的开放性急性期中，258 名患有高钾血症的患者（基线平均值 5.6mEq/L，范围 5.1 至 7.4mEq/L）接受 10 g 本品，每日三次，随餐服用，持续 48 小时。如图 2 所示，平均血钾水平在急性期本品治疗期间从 5.6mEq/L 降至 4.5mEq/L。

在研究的急性期后，有一个双盲随机停药阶段，其中达到血钾 3.5 至 5mEq/L 水平的患者被随机分配到本品三个剂量组中之一，每日一次，持续 28 日，或安慰剂组，早餐前服药。在入选急性期的患者中，92% 的患者血钾水平达到该范围内，并且进入试验的第二阶段。

随机停药期的主要终点是本品治疗和安慰剂治疗的患者中，第 8 日至第 29 日期间的平均血钾值。每日一次本品的所有三个剂量（5、10 和 15 g）维持平均钾水平低于安慰剂（5、10 和 15 g 剂量组的平均血钾为 4.8、4.5 和 4.4mEq/L，在安慰剂组中为 5.1mEq/L，对于所有剂量，p ≤ 0.001，图 2，右）。与安慰剂组相比，在本品组中，平均血钾水平在正常范围（3.5 至 5mEq/L）内的患者比例更大（在 5、10 和 15 g 剂量组分别为 80%、90% 和 94%，安慰剂组为 46%）。

意向治疗人群包括在第 8 日或之后具有至少一个有效血钾测量值的受试者。

完成 28 日随机停药阶段的患者可以选择继续在开放性延长期接受早餐前服用本品治疗，长达 11 个月（n = 123；NCT02107092）。图 3 显示在持续治疗期间维持对血钾的治疗效果。

在一项包括 751 名高钾血症患者的开放性 12 个月研究中对本品进行了评估。该研究中的平均基线血钾水平为 5.6mEq/L。在每日三次本品 10 g 急性期治疗后，72 小时内达到正常血钾（3.5-5.0mEq/L）的患者（n = 746；99%）进入维持期。对于维持治疗，本品的初始剂量为 5 g 每日一次，并根据血钾水平调整至至少 5 g 每隔一日，最多高达 15 g 每日一次。在持续治疗期间可维持对血钾的治疗效果。

研究 4

一项在长期血液透析患者中开展的随机双盲对照研究 

该研究中，196 例终末期肾病患者（平均年龄 58 岁，范围 20 至 86 岁）接受稳定血液透析至少 3 个月且伴有持续性透析前高钾血症，在非透析日随机接受本品 5 g 或安慰剂每日一次。随机化时，本品组的平均血清钾水平为 5.8 mmol/L 范围 4.2-7.3 mmol/L），安慰剂组为 5.9 mmol/L（范围 4.2-7.3 mmol/L）。为了在剂量调整期间（最初 4 周）实现透析前血清钾水平在 4.0-5.0 mmol/L 之间，根据长透析间期后的透析前血清钾测定值，以每周 5 g 增量调整剂量至不超过 15 g 每日一次。剂量调整期结束时达到的剂量在随后的 4 周评估期内维持不变。剂量调整期结束时，接受本品 5 g、10 g、15 g 治疗的患者分别占 37%、43%、19%。应答者比例本品组为 41％，安慰剂组为 1％（p<0.001）（见图 4）。应答者定义为在长透析间期后 4 次透析治疗中至少有 3 次透析治疗的透析前血清钾维持在 4.0 至 5.0 mmol/L 之间且在评估期间未接受急救治疗的受试者。

在事后分析中，本品组评估期患者在长透析间期后血清钾水平维持在 4.0 和 5.0 mmol/L 之间的次数更高。在所有 4 次访视中，本品组中有 24％患者的血清钾值在此范围内，而安慰剂组则没有一例。事后分析显示，本品组评估期间长透析间期后在 4 次透析治疗中至少有 3 次血清钾水平维持在 3.5 和 5.5 mmol/L 之间的患者比例为 70%，安慰剂组为 21%。

在治疗结束时，本品组的平均透析后血清钾水平为 3.6 mmol/L（范围 2.6-5.7 mmol/L），安慰剂组为 3.9 mmol/L（范围 2.2-7.3 mmol/L）。本品和安慰剂组透析间期体重增加无差异。透析间期体重增加定义为长透析间期后测量透析前体重减去上一次透析后体重。

研究 5

一项在中国长期血液透析患者中开展的随机双盲安慰剂对照研究

该研究随机 134 例稳定接受每周 3 次血液透析（或血液透析滤过）治疗至少 3 个月且伴持续性透前高钾血症的终末期肾病患者（平均年龄 54.7±11.30 岁，范围 30 至 86 岁），在非透析日接受本品或安慰剂治疗。

随机时，本品组的平均血清钾为 5.87±0.686 mmol/L，安慰剂组为 6.00±0.551 mmol/L。为了在剂量调整期间（最初 4 周）实现透析前血清钾水平在 4.0-5.0 mmol/L 之间，根据长透析间期（LIDI）后的透析前血清钾测定值，以每周 5 g 增量调整剂量至不超过 15 g/每非透析日。剂量调整期结束时达到的剂量在随后的 4 周评估期内维持不变。剂量调整期结束时，接受本品 5 g、10 g、15 g 治疗的患者分别占 28.1%、31.3% 和 31.3%。

评估期（治疗期的最后 4 周）在长透析间期后的 4 次中至少 3 次透析治疗时透析前血清钾维持在 4.0-5.0 mmol/L 之间且未接受挽救治疗的受试者比例本品组为 37.3%，安慰剂组为 10.4%（p<0.001，主要终点）。

次要有效性终点显示本品组更有可能在评估期内维持长透析间期和短透析间期（SIDI）后的透析前最大血清钾 ≤ 5.5 mmol/L（本品组的概率为 0.54，安慰剂组为 0.15，p<0.001）。本品组更有可能在评估期内维持长透析间期后的透析前血清钾在 3.5 mmol/L 到 5.5 mmol/L 之间（本品组的概率是 0.58，安慰剂组是 0.17，p<0.001）。评估期在长透析间期后的 4 次中至少 3 次透析治疗时透析前血清钾维持在 3.5-5.5 mmol/L 之间的受试者比例本品组为 73%，安慰剂组为 30%。评估期内维持长透析间期后的透析前血清钾 ≥ 4.0 mmol/L 且 ≤ 5.0 mmol/L 的平均概率本品组是 0.48，安慰剂组是 0.17（p<0.001）。评估期内维持长透析间期后的钾梯度<3.0 mmol/L 的平均概率本品组为 0.52，安慰剂组为 0.16（p<0.001）。

本品和安慰剂组透析间期体重增加无临床显著差异。

一项在中国成人高钾血症患者中开展的随机双盲安慰剂对照研究

本品在中国成人高钾血症患者中降低血钾方面的有效性（4.8 至 7.3mEq/L，平均血钾 5.85mEq/L）在一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，研究 6 中得到证实。试验主要包括开放性初始期（24 或 48 小时）和 28 天随机治疗期。

270 例高钾血症患者，在开放性初始期接受了本品 10 g 每日三次治疗。24 小时后和开放性初始期结束时，达到正常血钾的患者比例分别为 69.0% 和 87.4%。开放性初始期结束时患者平均血钾水平较基线下降了 1.107 mmol/L。

在研究的随机治疗期阶段，250 例经开放性初始期治疗血钾恢复至正常水平（3.5-5.0 mmol/L）的患者被随机分配接受本品 5 g、10 g 或匹配的安慰剂治疗，每日一次。

主要终点为随机治疗期第 8 至 29 天平均血钾水平。本品 5 g、10 g 和安慰剂组维持平均血钾水平分别为 4.86、4.44 和 5.23 mmol/L，本品治疗组中血钾水平均显著低于安慰剂组（p<0.001）。随机治疗期结束时，维持血钾正常的患者比例在本品 5 g 组为 58.8%，10 g 组为 76.5%，安慰剂组为 36.8%。与安慰剂组相比，本品 5 g 组和 10 g 组患者维持正常血钾的平均天数更高，分别为本品 5 g 组为 9.11 天，10 g 组为 14.54 天，安慰剂组为 3.40 天；且本品组复发高钾血症风险降低，与安慰剂组相比，风险比分别为本品 5 g 组为 0.39，10 g 组为 0.16。所有差异均具有统计学意义。本品两种剂量均可有效维持正常血钾，且观察到有剂量依赖性。

环硅酸锆钠 Ames 试验、中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

采用相当于人用剂量 58 g/天（最大可行剂量）的剂量，评价环硅酸锆钠对雄性和雌性大鼠生育力的影响，未见不良反应。

环硅酸锆钠经口给药后未见系统暴露，认为母体给药不会引起胎仔的药物暴露，哺乳也不会导致幼仔的药物暴露。

环硅酸锆钠未见基因毒性，在胃肠道内未见吸收，在犬重复给药毒性试验中未见对胃肠道的影响，因此认为没有必要进行动物试验评价其潜在致癌性。