泰素（紫杉醇注射液）

紫杉醇在儿童中应用的安全性和有效性尚未被确立。

在一项儿科患者的临床试验中，已经有中枢神经系统（CNS）毒性的报道（罕有引起死亡者）。在此研究中，紫杉醇以 350～420 mg/m²的剂量持续超过 3 小时静脉输注。

紫杉醇制剂中高剂量的乙醇成分短时间内输注可能是导致中枢神经系统（CNS）毒性最主要的原因。合并使用抗组胺药可增强这种效应。虽然不能忽视紫杉醇本身产生的直接效应，但是在评价紫杉醇用于这个人群的安全性时，一定要考虑到这个研究所用的剂量很大（比推荐的成年人剂量高 2 倍以上）。

下表列出的资料是根据国外 10 个临床研究中使用紫杉醇制剂单药治疗的 812 例患者（包括 493 例卵巢癌及 319 例乳腺癌）的资料整理的。

275 例来自 8 个Ⅱ期临床试验中，所用的剂量为 135～300 mg/m2 滴注 24 小时（其中有 4 个研究使用了 G－CSF 以支持造血功能）。

301 例来自随机的Ⅲ期卵巢癌患者的研究，该药对紫杉醇的两个剂量（135 或 175 mg/m2）以及两个给药方法（3 小时或 24 小时）进行比较。还有 236 例乳腺癌患者，来自使用紫杉醇 135 或 175 mg/m2 给药 3 小时的一个对比研究。

表 2：接受紫杉醇单药治疗的 812 例实体瘤患者的不良反应的总结 a

一线卵巢癌联合方案：对于在一线卵巢癌联合治疗Ⅲ期研究中评价了安全性的 1084 名患者，表 3 列出了重要不良事件的发生情况。所有研究的安全性分析均是基于所有的疗程（GOG-111 研究为 6 个疗程，协作组研究多达 9 个疗程）。

NC 没有收录。

二线卵巢癌治疗：对于卵巢癌紫杉醇单药二线治疗的Ⅲ期研究中的 403 名患者，下表列出了重要不良事件的发生情况。

骨髓抑制与剂量和给药时间相关，其中给药时间影响更突出。罕有严重的过敏反应发生（HSRs），只出现在 1% 的患者及 0.2% 的总疗程中。严重的过敏反应与剂量和给药时间没有明显的相关性。外周神经疾病与剂量密切相关，但与给药时间无关。

乳腺癌辅助治疗：对于乳腺癌辅助治疗的Ⅲ期临床研究，下表列出了 3121 名患者（总人群）重要的严重不良事件发生情况，他们用药的安全性与一组 325 名患者（早期人群）一同被评估。在研究方案中，此组患者比其他患者监测更严密。

安全性资料来自于不同的入选人群，因此可能低估了总人群不良事件的实际发生率。然而由于安全性资料是从不同方案统一收集的，因此 AC 方案治疗后序贯紫杉醇治疗的安全性可以与 AC 方案单独治疗进行比较。与 AC 方案单独治疗相比，AC 方案治疗后序贯紫杉醇治疗的患者发生更多的Ⅲ/Ⅳ级感觉神经毒性、Ⅲ/Ⅳ级肌痛/关节痛、Ⅲ/Ⅳ级神经痛（5%vs1%）、Ⅲ/Ⅳ级流感样症状（5%vs3%）、Ⅲ/Ⅳ级高血糖症（3%vs1%）。在附加的 4 个疗程紫杉醇治疗中，两例患者由于治疗而死亡（0.1%）。在紫杉醇治疗中，15% 的患者发生Ⅳ级中性粒细胞减少症，15% 的患者发生Ⅱ/Ⅲ级的感觉神经毒性，23% 的患者发生Ⅱ/Ⅲ级的肌痛，46% 的患者发生脱发。

与高剂量的阿霉素联合使用时，严重的血液毒性、感染、粘膜炎、心血管事件等不良事件的发生率会增高。

初始化疗失败的乳腺癌：对于在乳腺癌Ⅲ期临床研究中接受紫杉醇单药治疗的 458 名患者而言，下表列出了治疗组中重要不良事件的发生率（每组均以 3 小时持续输注）。

骨髓抑制和外周神经病变均为剂量限制性。135 mg/m²剂量时发生一例严重的过敏反应（HSR）。

非小细胞肺癌联合治疗的一线用药：本项研究由东部肿瘤协作组（ECOG）进行，患者随机分为紫杉醇 135 mg/m² 24 小时输注联合顺铂 75 mg/m²，紫杉醇 250 mg/m² 24 小时输注联合顺铂 75 mg/m²以及 G-CSF 支持，或者第 1 天顺铂 75 mg/m²继以足叶乙甙 100 mg/m²第 1、2、3 天静脉给入（对照）。

表 7 列出了重要不良事件的发生率。

高剂量组（T250/c75）的毒性通常比低剂量组（T135/c75）严重。与顺铂/足叶乙甙组相比，接受低剂量治疗的患者更多发生关节痛/肌痛，以及更严重的中性粒细胞减少。本研究没有报道中性粒细胞减少性发热。

卡波氏肉瘤：接受两个不同剂量紫杉醇单药治疗的 85 名患者中重要不良事件的发生率列于下表中。

从表 8 可以看出，每 3 周 1 次 135 mg/m²的紫杉醇，与每 2 周 1 次 100 mg/m²相比，毒性反应更突出。特别是严重的中性粒细胞减少（76% 对 35%）、中性粒细胞减少性发热（55% 对 9%）、机会性感染（76% 对 35%），在前者的剂量和给药方案时更常见。应该考虑到，由于剂量的增大以及如上所述的造血生长因子的使用，而造成两项研究的差异。也应该注意到在这些研究的 85 名患者中，26% 接受蛋白酶抑制剂联合治疗，但尚未研究蛋白酶抑制剂对紫杉醇代谢的影响。

除非特别提及，下面讨论的是针对接受紫杉醇单药治疗的 812 名实体瘤患者的整体安全性资料。先前未治疗过的卵巢癌或非小细胞肺癌患者接受紫杉醇联合顺铂治疗，或者乳腺癌患者在接受阿霉素/环磷酰胺辅助治疗后接受紫杉醇治疗，发生的毒性更严重、更频繁，并且在这些人群中毒性的发生有临床显著性的差别。

在卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究以及卡波氏肉瘤的Ⅱ期临床研究中重要不良事件的发生率和严重程度均以表格的形式在上面列出。另外，在上市后的使用中或者在其他临床研究中，也有罕见的不良事件的报道。在接受紫杉醇治疗的卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卡波氏肉瘤患者中，不良事件的发生率和严重程度通常相似，只是在 AIDS 相关性卡波氏肉瘤患者中，造血系统毒性、感染（包括机会性感染）、中性粒细胞减少性发热的发生更频繁、更严重。这些患者需要一个相对低的剂量强度，并且需要支持治疗。

只在卡波氏肉瘤患者中发生或者在这些患者中更严重的不良事件，以及在该人群中有临床显著性差别的不良事件，以下均进行了描述。与有实体瘤的患者相比，卡波氏肉瘤的患者中，肝功能试验指标升高和肾毒性的发生率有升高趋势。

造血系统：

骨髓抑制是紫杉醇主要的剂量限制性毒性。中性粒细胞减少是最重要的造血系统毒性，具有剂量和时间依赖性，通常也可快速恢复。在卵巢癌Ⅲ期二线临床研究中，患者接受紫杉醇 3 小时输注，135 mg/m²剂量组中，14% 的患者中性粒细胞计数低于 500/mm³，而 175 mg/m²组发生率为 27%（P = 0.05）。同样在本研究中，持续 24 小时输注发生严重的中性粒细胞减少（<500 细胞/mm³）的频率高于 3 小时输注组；输注时间对骨髓抑制的影响大于剂量。重复使用并不增加中性粒细胞减少的发生，先前接受过放射治疗的患者发生中性粒细胞减少的频率和严重程度也没有增加。

在紫杉醇 135 mg/m²/24 小时联合顺铂治疗卵巢癌的研究中，以环磷酰胺联合顺铂为对照组，紫杉醇联合顺铂组Ⅳ级中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性发热的发生率高于对照组。紫杉醇联合顺铂组Ⅳ级中性粒细胞减少的发生率为 81%，而环磷酰胺联合顺铂组的发生率为 58%，而两组中性粒细胞减少性发热的发生率分别为 15% 与 4%。在紫杉醇/顺铂组，1074 个疗程中的 35 个（3%）发生发热，同时均伴有Ⅳ级中性粒细胞减少的报道。在针对进展期非小细胞肺癌患者的 ECOG 研究中，紫杉醇继以顺铂治疗时 IV 级中性粒细胞减少的发生率为 74%（紫杉醇 135 mg/m²/24 小时后继以顺铂治疗）和 65%（紫杉醇 250 mg/m²/24 小时后继以顺铂和 G-CSF 治疗），作为对照的顺铂/足叶乙甙组发生率为 55%。

发热是很常见的（占所有治疗疗程中的 12%）。30% 的患者以及 9% 的疗程中均可发生感染,1% 患者的感染是致命的，包括脓毒症、肺炎、腹膜炎。在卵巢癌Ⅲ期二线临床研究中，紫杉醇剂量 135 mg/m²和 175 mg/m²持续 3 小时输注的患者感染的发生率分别为 20% 和 26%。泌尿道感染和上呼吸道感染是最常见报道的感染性并发症。在进展期 HIV 感染和预后差的 AIDS 相关性卡波氏肉瘤等免疫抑制性患者人群，61% 的患者出现至少一次机会性感染。对于严重的中性粒细胞减少的患者，建议使用包括 G-CSF 在内的支持治疗。（见【用法用量】）。

有报道血小板减少。治疗中 20% 的患者至少出现过一次血小板低于 100,000 个/mm³；7% 的患者血小板计数在最低点时小于 50,000 个/mm³。4% 的疗程以及 14% 的患者中报道有出血的发生，但是绝大部分出血是局部的，并且其发生率与紫杉醇的剂量和时间均无相关性。在卵巢癌二线治疗的Ⅲ期临床研究中，10% 的患者报道有出血的发生；3 小时输注的患者中没有人需要输血小板。在乳腺癌辅助治疗临床研究中，严重的血小板减少和输注血小板的频率随着阿霉素剂量的增加而增多。

78% 的患者出现贫血（血红蛋白小于 11 g/dL），16% 的患者贫血严重（血红蛋白小于 8 g/dL）。贫血的发生率与药物剂量和时间之间没有观察到明显相关性。基线血红蛋白水平正常的所有患者中，69% 在研究中出现贫血，但是只有 7% 发生严重贫血。所有患者中有 25%，而基线血红蛋白水平正常患者中有 12%，需要输注红细胞治疗。

也有急性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征的报告，但很罕见。

在紫杉醇治疗前所有的患者均预先接受过药物治疗。紫杉醇治疗的剂量和时间均不影响过敏反应的发生和程度。在卵巢癌二线治疗的Ⅲ期临床研究中，与 24 小时输注相比，3 小时输注并不会增加过敏反应的发生。

在 20% 的疗程和 41% 的患者中，发生了过敏反应。在不到 2% 的患者和 1% 的疗程中出现严重的过敏反应。3 个疗程之后就不会出现严重的过敏反应，严重的症状通常出现于紫杉醇治疗的头一个小时。在那些严重的过敏反应中，最常见的症状是：呼吸困难、脸红、胸痛、心动过速，还发现有腹痛、四肢疼痛、多汗和高血压，也有患者死亡的报告，但罕见。

较轻的过敏反应主要包括脸红（28%）、皮疹（12%）、低血压（4%）、呼吸困难（2%）、心动过速（2%）、高血压（1%）。在整个治疗期，过敏反应的发生率保持相对稳定。

紫杉醇安全性的持续监测还包括偶有发生的与过敏反应有关的寒战、休克和背痛。

心血管系统：

在输注的头 3 个小时内，低血压的发生率在所有患者中占 12%，在所有疗程中占 3%。在输注的头 3 个小时，心动过缓的发生率在所有患者中占 3%，在所有疗程中占 1%。在卵巢癌Ⅲ期临床研究中，低血压和心动过缓均不受剂量和输注时间的影响。这些生命体征的改变通常没有症状，也不需要特殊的治疗或者中断治疗。低血压和心动过缓的发生不受先前蒽环类治疗的影响。

大约 1% 患者的显著的心血管事件可能与紫杉醇单药治疗相关。这些心血管事件包括晕厥、心律失常、高血压、静脉血栓。在紫杉醇 175 mg/m² 24 小时输注的患者中，有 1 例发生晕厥并进展为低血压而死亡。心律失常包括无症状的室性心动过速、二联律、需要安装起搏器的完全性房室传导阻滞。在Ⅲ期临床研究中接受紫杉醇和顺铂联合化疗的非小细胞肺癌患者中，显著的心血管事件发生率为 12%～13%。这种心血管事件的显著性增加可能是因为肺癌患者中心血管危险因素的增加所致。

在基线时患者就常有心电图异常。心电图异常通常不引起症状，也不是剂量限制性的，不需要干预。在所有患者中 23% 存在心电图异常。在研究入组前心电图正常的患者中，14% 的患者在治疗中会进展为异常心电记录。在心电监测中最常见的是非特异性复极异常、窦性心动过缓、窦性心动过速、期前收缩。基线心电图正常的患者中，先前使用蒽环类治疗并不影响心电图异常的发生率。

心肌梗塞的发生偶有报道。充血性心力衰竭包括心功能障碍和左室射血分数降低或心室功能衰竭的报道一般见于曾用过其他化疗（特别是蒽环类药物）的正用紫杉醇治疗的患者。

紫杉醇安全性的持续监测还包括偶有发生的房颤和室上性心动过速。

呼吸系统：

紫杉醇安全性的持续监测还包括偶有发生的间质性肺炎、肺纤维化、肺栓塞。同时接受放射治疗的患者还偶有放射性肺炎的报道。

紫杉醇安全性的持续监测还偶有胸腔积液和呼吸衰竭的报告。

神经系统：

每一项研究报道的资料表明在这些研究中，神经毒性评价各不相同（见表 2-8）。而且，神经系统临床症状的发生率和严重程度受到先前和/或同时接受的神经毒性药物治疗的影响。

通常在接受紫杉醇单药治疗的患者中，神经系统临床症状的发生率和严重程度呈剂量依赖性。所有患者中的 60%（3% 严重），以及先前不存在神经病变的患者中的 52%（2% 严重），发生外周神经病变。累积剂量会增加外周神经病变的发生率。感觉异常通常表现为感觉过敏。在第一个疗程后 27% 的患者发生神经系统症状，34%～51% 的患者在第 2 到第 10 个疗程中发生神经症状。1% 的患者由于外周神经病变而终止紫杉醇治疗。感觉神经症状通常在紫杉醇治疗停止后几个月内好转或缓解。由于先前治疗而导致的神经病变并不是紫杉醇治疗的禁忌症。

在协作组发起的卵巢癌一线治疗临床研究中（见表 3），神经毒性包括运动神经和感觉神经病变。紫杉醇 175 mg/m²持续 3 小时输注联合顺铂 75 mg/m²治疗组，与环磷酰胺联合顺铂治疗组相比，神经毒性，发生率分别为 87%（21% 严重）和 52%（2% 严重）。由于在协作组研究的病例报告表中没有收集不良反应的完全缓解的日期，并且只有少数患者有完整的随访材料，所以不能精确确定该研究中Ⅲ级或Ⅳ级的神经毒性的持续时间。在 GOG 卵巢癌一线治疗的临床研究中，外周神经病变报道为神经毒性。

紫杉醇 135 mg/m² 24 小时输注联合顺铂 75 mg/m²治疗组，与环磷酰胺联合顺铂治疗组相比，神经毒性的发生相似，分别为 25%（3% 严重）和 20%（0% 严重）。协作组研究和 GOG 研究中的神经毒性作横向比较，提示当紫杉醇联合顺铂 75 mg/m²治疗时，紫杉醇 175 mg/m²持续 3 小时输注与紫杉醇 135 mg/m²24 小时输注相比，前者严重的神经毒性更常见，它们的发生率分别为 21% 和 3%。

在非小细胞肺癌患者中，紫杉醇联合顺铂治疗，与紫杉醇单药治疗卵巢癌或乳腺癌相比，严重的神经毒性发生率更高。紫杉醇 135 mg/m²24 小时输注联合顺铂 75 mg/m²治疗的非小细胞肺癌患者中，13% 发生严重的感觉神经症状，而在接受顺铂/足叶乙甙的非小细胞肺癌患者中为 8%（见表 7）。

除了外周神经病变以外，紫杉醇治疗后的其他神经系统不良反应较罕见（<1%），包括癫痫大发作、晕厥、共济失调、脑神经元病。

紫杉醇安全性的持续监测还报告了偶见的自主神经疾病导致的麻痹性肠梗阻。视神经和/或视觉障碍（闪光性暗点）也有报道，特别是在那些剂量高于推荐量的患者。这些不良反应通常是可逆的。在文献中，有关于患者视觉诱发电位异常的报告，这些报告提示有持久的视神经损伤，但这样的报告极少。上市后的使用中也有耳毒性的报道（听力下降和耳鸣）。

紫杉醇安全性的持续监测还偶有抽搐、头晕和头痛的报告。

肌痛/关节痛发生的频率和严重程度与紫杉醇治疗的剂量或者给药时间没有显著的相关性。60% 的治疗患者存在关节痛/肌痛；其中 8% 的患者症状严重，这一症状通常是一过性的，在紫杉醇治疗后 2-3 天出现，几天后恢复。在整个治疗期间，骨骼肌症状的发生频率和严重程度保持不变。

肝脏：

肝功能异常发生的频率和严重程度与紫杉醇治疗的剂量或者给药时间没有显著的相关性。在基线肝功能正常的患者中，胆红素、碱性磷酸酶和 AST 升高的发生率分别为 7%、22% 和 19%。长时间使用紫杉醇没有累积性的肝脏毒性。紫杉醇安全性的持续监测还包括偶有发生的肝坏死和肝性脑病导致死亡的报告。

肾脏：

在接受紫杉醇治疗的卡波氏肉瘤患者中，5 名患者出现Ⅲ或者Ⅳ级的肾脏毒性，1 例患者因怀疑 IV 级严重程度的 HIV 肾病而终止治疗。其他 4 名患者发生可逆性血肌酐升高的肾功能不全。

紫杉醇和顺铂治疗的患者在紫杉醇 + 顺铂联合治疗妇科癌症期间，与单用顺铂治疗相比，发生肾衰的危险性可能升高。

所有患者中报道的恶心/呕吐、腹泻、黏膜炎的发生率分别为 52%、38%、31%。这些症状通常是轻到中度。粘膜炎的发生是时间依赖性的，在 24 小时输注的发生率高于 3 小时输注的发生率。

在预后差的 AIDS 相关性卡波氏肉瘤患者中，恶心/呕吐、腹泻、黏膜炎的发生率分别为 69%、79%、28%。三分之一的卡波氏肉瘤患者在研究开始前就有腹泻。

在卵巢癌Ⅲ期一线临床研究中，紫杉醇联合顺铂治疗时恶心呕吐的发生率高于紫杉醇单药治疗卵巢癌和乳腺癌的结果。另外与对照组相比，任何程度的腹泻发生率也高，但是这些研究中严重腹泻的发生率没有差别。

紫杉醇安全性的持续监测还报告了偶见的小肠梗阻、肠穿孔、胰腺炎、缺血性结肠炎、脱水、食管炎、便秘和腹水。在紫杉醇单药治疗和联合其他化疗药治疗的患者中，即使联合使用 G-CSF，也偶有中性粒细胞减少性小肠结肠炎（盲肠炎）的报道。

包括继发于外渗的反应在内的注射部位的反应，通常是轻度的，并且包括注射部位的局部水肿、疼痛、硬结、红斑、压痛、皮肤变色、浮肿。与 3 小时输注相比，这些反应在 24 小时输注时发生率更高。其他部位输注紫杉醇后造成的先前外渗部位皮肤反应复发，称之为“记忆复苏”，也偶有报道。

紫杉醇安全性的持续监测偶有报道更严重的事件，例如：静脉炎、蜂窝织炎、硬结、皮肤剥脱、坏死、纤维化。在部分病例中，注射部位皮肤反应可能在一个长时间输注过程中，或者输注后 1 周或 10 天后发生。

目前对于外渗没有特殊的治疗。为防止外渗，建议在输注过程中密切监测输注部位可能发生的渗漏。

其他临床不良反应：

绝大多数患者（87%）可发生脱发。与紫杉醇相关的过敏反应引起的暂时性皮肤改变也有报道，但是没有其他的皮肤毒性与紫杉醇治疗显著相关。指甲的改变（色素沉着或甲床变色）并不常见（2%）。21% 的患者有浮肿的报道（其中 17% 的患者先前没有浮肿）；只有 1% 的患者浮肿严重，但没有人需要中断治疗。浮肿通常是局部的，并且与疾病相关。基线正常的患者在 5% 的疗程中会出现浮肿，并且在研究中没有随着时间而增加。

紫杉醇安全性的持续监测还包括偶有发生的辐射性记忆复苏有关的皮肤异常，斑丘疹、瘙痒、Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症等。紫杉醇安全性的持续监测还报道了偶见的结膜炎、流泪多、厌食、神志不清、闪光幻觉、眼前阴影、眩晕和血肌酐升高的报告。

紫杉醇安全性的持续监测报道的不良反应还包括乏力与不适。在紫杉醇 135 mg/m² 24 小时输注联合顺铂作为卵巢癌一线治疗的Ⅲ期临床研究中，17% 的患者出现乏力，明显高于环磷酰胺/顺铂对照治疗的 10% 发生率。

吸入时，有呼吸困难、胸痛、眼部灼热、喉痛和恶心的报道。局部暴露后，会发生麻刺感、灼伤和局部发红。

以下列表是按系统器官分类排列的，列出了按照 MedDRA 首选术语报道的不良事件及其发生率，发生率按下列定义分类：很常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100，< 1/10），不常见（ ≥ 1/1000，<1/100），罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000），很罕见（< 1/10000）和不明（根据现有数据发生率无法估计）。 这个表格是按 CIOMS 工作组 III 和 V 以及欧盟委员会关于产品特征摘要指导原则的建议编制的。

紫杉醇是一种新型抗微管药物，通过促进微管蛋白二聚体聚合并抑制其解聚而达到稳定微管的作用，从而抑制分裂间期和有丝分裂期细胞功能至关重要的微管网的正常动态重组。

另外，在整个细胞周期和细胞有丝分裂产生多发性星状体时，紫杉醇可导致微管“束”的排列异常，影响肿瘤细胞的分裂。

在静脉给药，紫杉醇在血浆中的浓度呈现为一个双相性降低曲线。其第一个快速的下降相表示药物分布到周边室和被消除。后一个时相表示药物相对低速地流出周边室。

在卵巢癌患者Ⅲ期临床随机化的研究中测定了紫杉醇静脉给药后的药代动力学参数，紫杉醇剂量 135 mg/m²，3 小时滴注或剂量 175 mg/m²24 小时滴注。结果见表 18：

结果表明，在给予紫杉醇 24 小时静脉滴注时，将剂量从 135 mg/m²增高至 175 mg/m²（剂量增加 30％），药物峰浓度（Cmax）增加 87％，而曲线下面积（AUC0－∞）则按比例增加。然而，在使用 3 小时的静脉滴注时，也将剂量增高 30％，峰浓度和曲线下面积则依次地增加 68％及 89％，在使用 24 小时的紫杉醇静脉滴注时，稳态时的平均表现分布容积数值为 227～688L／m2,表示紫杉醇大量分布在血管外／或大量的组织结合。

在成年癌症患者的 I 期及Ⅱ期临床试验中评估了紫杉醇的药代动力学。所用剂量为：单次用量 15～135 mg/m²作 1 小时静脉滴注（n = 15）,30～275 mg/m²作 6 小时静脉滴注（n = 36），200～275 mg/m²，24 小时静脉滴注（n＝54）。在总清除率和分布容积方面所得数据和Ⅲ期临床研究的发现结果相符。尚未进行 AIDS 相关性卡波氏肉瘤患者使用紫杉醇的药代动力学研究。

使用紫杉醇浓度从 0.1～50 μg/ml 的范围做人血清蛋白结合率的体外研究，其蛋白结合率在 89％～98％之间，紫杉醇的蛋白结合率不受西咪替丁、雷尼替丁、地塞米松或苯海拉明的影响。

紫杉醇在人体的分布尚未充分地阐明。将紫杉醇 15～275 mg/m²的剂量作 1 小时、6 小时或 24 小时的静脉滴注后，在尿中获得的原型药物累计总量的均值（及 SD）占给药剂量的 1.3％（0.5%）～12.6%（16.2%），这说明了大量的清除为非肾性清除。在 5 名患者中，3 小时输注 225～250 mg/m²剂量的放射性标记的紫杉醇，到 120 个小时，平均 71% 的放射性出现于粪便中，14% 出现于尿中。放射性总清除量为剂量的 56%～101%。平均 5% 放射性标记的紫杉醇出现于粪便中，其余的为代谢产物，主要是 6α－羟基紫杉醇。人肝微粒体和组织切片体外研究显示，紫杉醇通过 CYP2C8 代谢，主要代谢为 6α-羟基紫杉醇；通过 CYP3A4 代谢为两个小的代谢产物，即 3’-p-羟基紫杉醇和 6α-3’-p-二羟基紫杉醇。

在有不同程度肝功能的 35 例患者中对紫杉醇 3 小时输注的体内过程和毒性进行了评价。与胆红素正常的患者相比，剂量为 175 mg/m²时，紫杉醇在血清胆红素异常但 ≤ 正常上限（ULN）2 倍的患者血浆中的浓度升高，但毒性的发生率没有明显增加，严重程度没有明显加重。在血清总胆红素>ULN 2 倍的 5 例患者中，即使在减量（110 mg/m²）的情况下，重度骨髓抑制的发生率也较高，尽管差异没有统计学意义，但是血浆浓度没有升高。关于肾脏功能不全对紫杉醇体内过程的影响尚未进行研究。

同时合用紫杉醇和其他药物之间可能的药物相互作用尚未正式研究。

一线资料：两项多中心、随机对照 III 期临床研究证实了泰素联合顺铂治。疗未经化疗的晚期卵巢癌患者的安全性和有效性。

一项欧洲癌症研究与治疗机构发起的国际协作组研究，包括了斯堪的纳维亚协作组 NOCOVA、加拿大国立癌症研究所、苏格兰协作组在内的 680 名 II B-C、III 或 IV 期患者（经理想的或非理想的肿瘤细胞减灭术后），接受 75 mg/ m²的顺铂联合 175 mg/ m²的泰素持续超过 3 小时输注，或者接受 75 mg/ m²的顺铂联合 750 mg/ m²的环磷酰胺治疗，中位疗程为六个周期。

尽管有进一步的治疗方案，但是只有 15% 的患者接受了九个或者更多周期的联合药物治疗。在一项由妇科肿瘤组（GOG）发起的研究中，410 名 III 或 IV 期患者（分期手术后残留灶大于 1 cm 或者有远处转移），接受了 75 mg/ m²的顺铂联合 135 mg/ m²的泰素超过 24 小时的输注，或者接受 75 mg/ m²的顺铂联合 750 mg/ m²的环磷酰胺治疗，均为六个周期。

在这两项研究中，与标准治疗相比，接受泰素（紫杉醇）联合顺铂治疗的患者表现出明显的高缓解率、疾病进展时间延长、生存期延长。尽管研究没有足够的统计学效力进行分层分析，但是显著性差别同样出现于协作组研究中归为非理想的肿瘤细胞减灭术后（debutked）的亚组患者。图 1 和图 2 显示了每项研究的 Kaplan-Meier 生存曲线。

在这些研究中，接受泰素和顺铂联合治疗的患者发生的不良事件，在本质上与另外 10 个临床研究中接受泰素单药治疗的 812 名患者中分析得到的资料一致。这些不良事件以及源自 III 期临床研究的一线卵巢癌治疗的不良事件在不良事件章节中以表格（表 2 和表 3）和叙述形式描述。

二线资料：资料来自五个 I 期和 II 期临床研究（189 名患者）、一个多中心随机性 III 期临床研究（407 名患者），以及来自于参加一项治疗推荐中心计划的 300 余名患者的中期分析资料，支持对初始或后继化疗失败的转移性卵巢癌患者使用泰素。两项 II 期临床研究（92 名患者）大部分患者（>90%）采用的初始剂量为 135-170 mg/m²，为超过 24 小时的持续输入。在这两项研究中的缓解率分别为 22％（95% 的可信区间为 11-37%）和 30%（95% 的可信区间为 18-46%），92 名患者中总共有 6 人完全缓解、18 人部分缓解。这两项研究中，从治疗第一天计算的中位缓解期分别为 7.2 月（从 3.5 到 15.8 个月）和 7.5 个月（从 5.3 到 17.4 个月）。中位生存期为 8.1 个月（从 0.2 到 36.7 个月）和 15.9 个月（从 1.8 到 34.5 个月）。

III 期临床研究制定了一个双因素设计，比较了两个不同剂量（135 或 175 mg/m²）和不同给药方案（3 或 24 小时输注）的泰素治疗的安全性和有效性。407 名患者总缓解率为 16.2%（95% 的可信区间为 12.8-20.2%），其中 6 人完全缓解，60 人部分缓解。从治疗第一天算起的缓解期为 8.3 个月（从 3.2 到 21.6 个月）。中位疾病进展时间为 3.7 个月（从 0.1 到 25.1 个月）。中位生存期为 11.5 个月（从 0.2 到 26.3 个月）。本项研究的 4 组方案缓解率、中位生存期、中位疾病进展时间在下表中列出。

采用计划中设计的双因素研究进行分析，在不考虑给药方案（3 或 24 小时输注）时比较两个不同剂量（135 或 175 mg/m²），以及不考虑剂量时比较两种给药方案。接受 175 mg/m²剂量的患者缓解率类似于接受 135 mg/m²剂量的患者：18% 和 14%（P＝0.28）。在 3 小时和 24 小时输注比较时，患者的缓解率没有差别：15% 和 17%（P＝0.50）。接受 175 mg/m²剂量泰素治疗的患者，与接受 135 mg/m²剂量的患者比较，前者疾病进展时间比较长：中位值为 4.2 月和 3.1 月（P＝0.03）。3 小时和 24 小时输注时，患者的中位疾病进展时间分别为 4.0 月和 3.7 月。接受 175 mg/m²剂量泰素的患者中位生存期为 11.6 月，而接受 135 mg/m²剂量的患者中位生存期 11.0 月（P＝0.92）。接受泰素 3 小时输注的患者中位生存期为 11.7 月，而接受 24 小时输注的患者中位生存期 11.2 月（P＝0.91）。由于是多重比较模式，这些统计分析结果必须谨慎对待。

对于对含铂类治疗耐药（定义为在使用含铂类治疗中肿瘤进展或治疗后 6 个月内肿瘤复发）的患者，泰素依然有效，III 期研究中缓解率为 14%，I 期和 II 期临床研究中缓解率为 31%。

在这个 III 期研究中发生的不良事件，在本质上与另外 10 个临床研究中接受泰素单药治疗的 812 名患者中分析得到的资料一致。这些不良事件以及源自二线卵巢癌治疗的 III 期临床研究的不良事件在不良反应章节中以表格（表 2 和表 4）和叙述形式描述。

这项随机研究的结果确认泰素的使用剂量为 135－175 mg/m²，给药方式为 3 小时静脉输注。同样剂量的 24 小时输注毒性更大。然而本研究没有足够的统计学把握度说明哪一个剂量和给药方案可以达到更好的疗效。

辅助治疗

一项 III 期协作组研究（肿瘤与白血病研究组 B[CALGB]、东部肿瘤合作组[ECOG]、北部中心肿瘤治疗组[NCCTG]、西南肿瘤组[SWOG]）随机入组了 3170 名淋巴结阳性的乳腺癌患者，在四个疗程的阿霉素和环磷酰胺（AC 方案）治疗后，随机分为观察组或者用泰素辅助治疗组。这一多中心研究入选的女性患者，为乳房切除术后或者乳房局部切除加淋巴结清扫术后病理检查淋巴结阳性的患者。设计了 3X2 卡方分析来评价不同阿霉素剂量水平的疗效与安全性及评价 AC 方案治疗完成后序贯泰素使用的效果。按阳性淋巴结数目（1-3，4-9，10 + ）分层后，患者随机接受 600 mg/m²的环磷酰胺联合阿霉素治疗，阿霉素使用方案为 60 mg/m²（第 1 天）、75 mg/m²（第 1、2 天分两次给），或者 90 mg/m²（第 1、2 天分两次给，预先用环丙沙星和 G-CSF 支持治疗），每三周重复一次，共 4 个疗程；另外，患者还分别接受或不接受每三周一次的泰素 175 mg/m²持续 3 小时输注的四个附加疗程。受体阳性的患者此后还接受他莫西芬治疗（每天 20 mg，共 5 年）；研究前接受乳房局部切除的患者在治疗相关毒性反应恢复后要接受放疗。

到目前分析时，中位随访期为 30.1 月。2066 名激素受体阳性的患者中 93% 接受他莫西芬治疗。无病生存和总生存的主要分析采用多因素 Cox 模型，它包括了泰素治疗、阿霉素剂量、阳性淋巴结数目、肿瘤大小、绝经状况、雌激素受体状况等因素。基于无病生存的模式，接受 AC 方案序贯泰素治疗的患者，比单独接受 AC 方案化疗的随机组患者,复发危险要降低 22%（危险度[HR] = 0.78，95% 可信区间 0.67-0.91，P = 0.0022）。

死亡危险降低 26%（危险度[HR] = 0.74，95% 可信区间 0.60-0.92，P = 0.0065）。对于无病生存和总生存，分析的 P 值没有调整。图 3 及图 4 显示了 Kaplan-Meier 生存曲线。增加阿霉素剂量超过 60 mg/m²后，对无病生存和总生存无影响。　

按乳腺癌已知的重要预后因素进行分层研究，包括阳性淋巴结数目、肿瘤大小、激素受体状况、绝经状况。这种分析需要谨慎解读，因为整个研究的结果才是最可靠的结果。

通常，在所有的只除外一项的大的分层中，泰素（紫杉醇）使用对无病生存和总生存危险度降低类似于总体研究中的降低；与其它组相比，受体阳性的患者使用泰素的无病生存和总生存危险度降低（HR = 0.92）比较小。表 13 显示了分层分析的结果。

这些回顾性亚组分析提示泰素的优势明显显示于受体阴性的亚组，而在受体阳性的患者获益还不明确。而对于绝经状况的不同，使用泰素的获益一致（见表 13 和图 5-8）。

AC 方案后接受泰素治疗的患者，在总体不良事件方面，与运用泰素单药治疗的另外 10 个临床研究中 812 名患者（表 2）的汇总分析资料一致。这些不良事件在不良事件这一章节以图表（表 2 和 5）和叙述的方式阐明。

初始化疗失败后

来自于三个 II 期开放性临床研究的 83 名患者和一个 III 期随机性临床研究的 471 名患者的资料，支持在转移性乳腺癌患者中使用泰素。

II 期开放性临床研究：两项研究的 53 名患者先前接受了最多一次的化疗方案。在这两项研究中泰素给入的初始剂量为 250 mg/m²（G-CSF 支持）或者 200 mg/m²，为 24 小时持续输注。缓解率分别为 57%（95% 可信区间：37-75%）和 52%（95% 可信区间：32-72%）。第三个 II 期临床研究均为多次接受蒽环类药物化疗失败后的患者，且最少接受了两种化疗方案的治疗。泰素的剂量为 200 mg/m² 24 小时持续输注，并且用 G-CSF 支持治疗。30 名患者中 9 名获得部分缓解，缓解率为 30%（95% 可信区间：15-50%）。

III 期随机性临床研究：这个多中心的研究入选的患者均预先接受过一次或两次化疗。患者随机分为两组，接受泰素（紫杉醇）3 小时的持续输注，剂量分别为 175 mg/m²和 135 mg/m²。入选的 471 名患者中，60% 在入选时即有影响体能状态评分的症状，73% 存在内脏转移。这些患者均有化疗失败史，其中包括辅助性治疗（30%）和对转移的治疗（39%），或者两者均有（31%）。67％的患者有蒽环类药物使用史，23% 的患者被认为对该类药耐药。

可评价的 454 名患者的总缓解率为 26%（95% 可信区间：22-30%），其中 17 人完全缓解、99 人部分缓解。从治疗第一天计算的中位缓解期为 8.1 个月（从 3.4-18.1 个月）。471 名患者总的中位疾病进展时间为 3.5 个月（从 0.03-17.1 个月），中位生存期为 11.7 个月（从 0-18.9 个月）。

下表给出了两组的缓解率、中位生存期、中位疾病进展时间。

在 III 期临床研究中接受泰素单药治疗的患者发生的总体不良事件，与另外 10 个临床研究中接受治疗的 812 名患者中获得的汇总分析资料一致。这些不良事件以及源自 III 期乳腺癌临床研究的不良事件在不良事件章节中以表格（表 2 和表 6）和叙述形式阐明。

非小细胞肺癌（NSCLC）

在 ECOG 进行的一项 III 期开放性随机研究中，599 名患者被随机分为泰素 135 mg/m² 24 小时持续输注联合顺铂 75 mg/m²，泰素 250 mg/m² 24 小时持续输注联合顺铂 75 mg/m²以及 G-CSF 支持治疗，或者第一天顺铂 75 mg/m²联合第一、二、三天足叶乙甙（VP）100 mg/m²（对照组）。

下表给出了缓解率、中位疾病进展时间、中位生存期、1 年生存率。报道的 P 值没有进行多重参照的调整，泰素联合顺铂组在缓解率，疾病进展时间方面，都显著优于对照组。泰素联合顺铂方案组与顺铂联合足叶乙甙方案组在生存期上没有统计学的显著性差别。

在 ECOG 研究中，肿瘤治疗的功能评价-肺部（FACT-L）生活质量问卷分有七个亚类来衡量对治疗的主观评价。七项之一的肺癌特殊症状亚类中，泰素 135 mg/m²/24 小时联合顺铂方案优于顺铂/足叶乙甙方案。而其他的亚类中，治疗组间无差别。

本研究中接受泰素联合顺铂治疗的患者发生的总体不良事件，与另外 10 个临床研究中接受泰素单药治疗的 812 名患者中获得的汇总分析资料一致。这些不良事件以及源自 III 期一线非小细胞肺癌研究的不良事件在不良反应章节中以表格（表 2 和表 7）和叙述形式阐明。

AIDS-相关性卡氏肉瘤

来自于两项 II 期开放性研究的资料，支持泰素作为 AIDS 相关性卡氏肉瘤的二线治疗。参与这些研究的 85 名患者中的 59 名先前接受过系统治疗，包括α干扰素（32%）、Daunoxome (31%)、酯质体阿霉素 (Doxil)(2%)、以及包含阿霉素的化疗 (42%)，64% 先前接受过蒽环类药物治疗。已经治疗过的患者中，85% 疾病进展或者不能耐受先前的系统治疗。

在 CA139-174 研究中，患者接受每三周一次的泰素 135 mg/m² 3 小时持续输注（计划剂量强度为 45 mg/m²/周）。如果没有出现剂量限制性毒性，患者的后继治疗将接受泰素 155 mg/m²和 175 mg/m²的剂量。治疗初期并没有使用造血生长因子。在 CA139-281 研究中，患者接受每两周一次的泰素 100 mg/m² 3 小时持续输注（计划剂量强度为 50 mg/m²/周）。在此项研究中，患者可以在泰素治疗前使用造血生长因子，或者在需要时就开始使用此种支持治疗，然而泰素的使用剂量不增加。在这一患者人群中泰素使用的剂量强度要低于在实体瘤中推荐的剂量强度。

所有患者处于疾病广泛期并且预后差。对预先系统治疗过的患者采用 ACTG 分期标准分类，93% 的患者病变程度已属高危状态（T1），88% 的患者 CD4 细胞计数小于 200 个/mm³（I1），97% 的患者由于存在全身性疾病而处于高危状态（S1）。

在 CA139-174 研究中的所有患者，基线时的卡氏功能评分为 80 或 90；在 CA139-281 研究中 26 名患者（46%），在基线时卡氏功能评分为 70 或更差。

管两项研究计划的剂量强度有轻微差别（CA139-174 研究中 45 mg/m²/周， CA139-281 研究中 50 mg/m²/周），然而在两项研究中实际采用的剂量强度为 38-39 mg/m²/周，范围相近（20-24 至 51-61）。

疗效：根据修正的 ACTG 标准评价的体表肿瘤缓解情况，以及根据 AIDS 相关性卡氏肉瘤常见的相关的六项症状和/或状态，获得患者获益的证据，来评价泰素的疗效。

体表肿瘤的缓解（修正的 ACTG 标准）：对于预先接受过系统治疗的患者，客观的缓解率为 59%（95% 可信区间为 46%-72%）（59 名患者中的 35 人）。体表缓解的定义为超过 50% 的先前皮肤隆起病灶变平。

先前接受过系统治疗的患者，其中位缓解时间为 8.1 周，从治疗第一天算起的中位缓解期为 10.4 个月（95% 可信区间：7.0-11.0 个月）。中位疾病进展时间为 6.2 个月（95% 可信区间：4.6-8.7 个月）。

额外的临床获益：大部分有关患者获益的资料来自于回顾性分析（这类分析的方案并不包含于研究方案中）。然而临床描述和照片显示出，在部分患者中可以明确获益，其中包括肺受累患者肺功能的改善、行动改善、溃疡消退、足部卡氏肉瘤患者止痛药需求的降低、面部损伤的改善以及四肢和外生殖器浮肿的改善。

安全性：进展期 HIV 和预后差的 AIDS 相关性卡氏肉瘤患者中接受泰素治疗发生的不良事件，总的来讲与另外 10 个临床研究中的 812 名实体瘤患者中的汇总分析资料一致。这些不良事件以及源自 II 期二线卡氏肉瘤研究的不良事件在不良事件章节中以表格（表 2 和表 8）和叙述形式描述。

然而在这一免疫抑制性患者人群中，推荐使用低剂量强度的泰素，并且在中性粒细胞减少的患者中使用包括造血细胞生长因子在内的支持治疗。AIDS 相关性卡氏肉瘤患者与实体瘤患者相比，血液系统毒性可能更严重。

紫杉醇在体外人淋巴细胞染色体畸变试验和体内小鼠微核试验结果为阳性，紫杉醇在 Ames 试验和 CHO/HGPRT 基因突变试验结果为阴性。

大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，紫杉醇剂量达 1 mg/kg/天（以 mg/m²计，约为人最大推荐剂量的 0.04 倍）及以上时，雄性动物和雌性动物的生育力出现损伤，导致生育力和生育指数降低。

妊娠兔在器官形成期给予紫杉醇 3 mg/kg/天（以 mg/m²计，约为人最大推荐剂量的 0.2 倍），可见胚胎-胎仔毒性，表现为宫内死亡、胚胎重吸收增加、胎仔死亡增加，此剂量可引起母体毒性。紫杉醇 1.0 mg/kg/天（以 mg/m²计，约为人最大推荐剂量的 1/15）未见致畸作用，更高剂量引起大范围的胎仔死亡，无法评价致畸性。

致癌性：

紫杉醇的致癌性尚未进行研究。