注射用醋酸卡泊芬净（江苏恒瑞）

50 mg（按 C₅₂H₈₈N₁₀O₁₅计）

作用机制： 

卡泊芬净是一种可以抑制易感曲霉菌属和念珠菌属细胞壁基本成份β（1，3）-D-葡聚糖合成的棘白菌素。在哺乳动物细胞中不存在β（1，3）-D-葡聚糖。卡泊芬净对念珠菌属和烟曲霉菌菌丝的活性细胞生长部位有活性作用。

耐药性： 

临床已有念珠菌属和曲霉菌属耐药性导致卡泊芬净治疗失败的报道，耐药的机制被认为是由于葡聚糖合酶的 Fks 亚基（由 fks1 和 fks2 基因编码）发生了特异性突变。这些突变可能与较高的 MIC 和爆发性感染有关。已确定念珠菌属由于真菌细胞壁中的甲壳素含量增加可导致对本品的敏感性降低，尽管这种现象在体内研究中的意义尚不清楚。

与其它抗菌药物的相互作用： 

卡泊芬净和两性霉素 B 联合用药的体外和体内研究提示对烟曲霉菌或白念珠菌的抗真菌活性没有拮抗作用。这些结果的临床意义不明。

抗菌活性： 

已经证明卡泊芬净在体外和临床感染中对下述微生物的大部分菌株有活性：

烟曲霉菌 

黄曲霉菌 

土曲霉菌 

白念珠菌 

光滑念珠菌 

吉利蒙念珠菌 

克鲁斯念珠菌 

近平滑念珠菌 

热带念珠菌 

药敏试验方法： 

曲霉菌属和其他丝状真菌 

尚未建立曲霉菌属和其他丝状真菌的敏感性判定标准。 

念珠菌属 

卡泊芬净针对念珠菌属的敏感性判定标准仅适用于使用临床实验室和标准研究所（CLSI）微量肉汤稀释法 M27A 进行的试验，在 24 小时观察念珠菌生长被部分抑制，来确定最小抑菌浓度（MIC）。

微量肉汤稀释法：使用定量法确定抗真菌最小抑菌浓度（MIC）。通过这些 MIC 估计念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。应使用 24 小时标准化操作确定 MIC。标准化操作以包含接种物标准化浓度和卡泊芬净粉末标准化浓度的微量肉汤稀释法（培养基）为基础。应根据表中所列的标准对 MIC 值做出敏感性判定。

质量控制： 

标准化药敏试验方法需采用实验室对照品，以便监测和确保药敏试验中所用样品和试剂以及试验操作人员技术的准确度和精确度。卡泊芬净标准粉末的检测结果应在下表所列的范围内。

注意：质控微生物是内在生物学特性与耐药机制有关并且在真菌内进行基因表达的特殊菌株；用于质控的特殊菌株没有临床意义。

1. 药代动力学概况

成人和儿童的药代动力学参数列于表 10。

分布：

在单次 1 小时静脉输注后卡泊芬净血浆浓度的下降呈多相性特点。在输注结束后很快会出现一个短暂的α相，接着出现一个β相（半衰期为 9 至 11 小时），该相反映了药物分布的主要特点并表明在给药后 6 至 48 小时（在该时间段血浆药物浓度降低了 10 倍）药物浓度呈明确的对数-线性表现。另外还出现了一个额外的较长半衰期，即γ相（半衰期为 40-50 小时）。影响血浆清除的主要机制是分布，而非排泄或生物转化。卡泊芬净与白蛋白广泛结合（约 97%），且分布进入血红细胞的量极低。质量平衡结果显示在 70 mg[³H]醋酸卡泊芬净单次给药后 36 至 48 小时大约有 92% 的放射性标记药物分布进入组织。在给药后最初 30 小时内卡泊芬净几乎没有排泄或进行生物转化。

代谢：

卡泊芬净通过水解和 N-乙酰化作用缓慢代谢。卡泊芬净也会通过自发化学降解为一个开环肽复合物 L-747969。在[³H]醋酸卡泊芬净单次给药后稍后的时间点（给药后 ≥ 5 天），血浆中放射标记的共价结合物水平较低（ ≤ 7 皮克分子/mg 蛋白，或者 ≤ 给药量的 1.3%），这可能是因为卡泊芬净至 L-747969 的化学降解过程中会形成两个活性中间体。其他代谢包括水解成为结构氨基酸及其降解产物，包括二羟基高酪氨酸和 N-乙酰二羟基高酪氨酸。这两种酪氨酸衍生物仅出现于尿液，提示这些衍生物通过肾脏被快速清除。

排泄：

进行了 2 项放射标记药物单次给药的药代动力学研究。第 1 项研究采集超过 27 天的血浆、尿液和粪便样本，第 2 项研究采集 6 个月以上的血浆样本。在给药后 24 至 48 小时内放射性和卡泊芬净的血浆浓度相似；其后药物水平较放射性降低更快。在血浆中，卡泊芬净在给药后 6 至 8 天浓度低于定量限，而放射标记在给药后 22.3 周才低于定量限。在[³H]醋酸卡泊芬净单次静脉输注给药后，卡泊芬净及其代谢产物在人体中的排泄情况为：给药剂量的 35% 经由粪便排泄，41% 经由尿液排泄。有少量卡泊芬净以原型药形式从尿中排出（约 1.4% 的给药剂量）。原型药物的肾脏清除率较低（约 0.15 mL/分钟），卡泊芬净的总清除率为 12 mL/分钟。

2. 特殊人群

肾功能不全者：

在一项 70 mg 单次剂量的临床研究中，在轻度肾功能受损的健康成人志愿者（肌酐清除率为 50 至 80 mL/分钟）和对照受试者中，卡泊芬净的药代动力学相似。对于中度（肌酐清除率为 31 至 49 mL/分钟）、重度（肌酐清除率为 5 至 30 mL/分钟）和终末期（肌酐清除率 ＜ 10 mL/分钟和透析依赖）肾功能受损患者，卡泊芬净单次给药后，其血浆浓度适度升高（AUC 范围：30 至 49%）。但是，在接受本品 50 mg 每日一次的多次给药的侵袭性曲霉菌病、念珠菌血症或其他念珠菌感染（腹腔脓肿、腹膜炎或胸膜腔感染）成年患者中，轻度至终末期肾功能受损对卡泊芬净的浓度没有明显影响。无需对肾功能受损患者进行剂量调整。卡泊芬净不能通过透析清除，因此在血液透析后不需要补充剂量。

肝功能不全者：

在有轻度肝功能不全（Child-Pugh 评分为 5 至 6 分）的成年患者中，卡泊芬净 70 mg 单次给药后的血浆浓度相比健康对照受试者 AUC 升高了大约 55%。在一项 14 天的多次给药研究中（第一天 70 mg，随后每天 50 mg），有轻度肝功能不全的成年患者在第 7 天和第 14 天血浆浓度较健康对照受试者适度升高（AUC 升高 19% 至 25%）。不建议对轻度肝功能不全患者进行剂量调整。

有中度肝功能不全（Child-Pugh 评分为 7 至 9 分）的成年患者在接受本品 70 mg 单次给药后卡泊芬净平均血浆 AUC 较对照受试者升高了 76%。根据这些药代动力学数据，建议降低中度肝功能不全成年患者的治疗剂量【参见“用法用量”】。

目前没有在严重肝功能不全成年患者（Child-Pugh 评分 ＞ 9 分）和不同程度肝功能受损儿童患者中的临床用药经验。

性别：

健康成年男性和女性在卡泊芬净 70 mg 单次给药后的血浆浓度相似。在 50 mg 每日一次连续给药 13 天后，女性的卡泊芬净血浆浓度略高于男性（曲线下面积【AUC】约增加 22%）。无需根据性别进行剂量调整。

患者药代动力学数据的回归分析提示卡泊芬净的药代动力学在白种人、黑人和西班牙人种没有显著的临床差异。无需根据人种对治疗剂量进行调整。

老年患者：

健康老年男性和女性（ ≥ 65 岁）在卡泊芬净 70 mg 单次给药后的血浆浓度略高于健康年轻男性（AUC 约增加 28%）。在经验性治疗或者念珠菌血症或其他念珠菌感染（腹腔脓肿、腹膜炎或胸膜腔感染）患者中，年龄对老年患者相对于年轻患者也呈现类似的适度影响。无需对老年患者进行剂量调整【参见“老年用药”】。

儿童患者：

在 5 项包含年龄小于 18 岁儿童患者的前瞻性研究中对本品进行了研究，其中 3 项为儿童药代动力学研究【初始研究在青少年（12-17 岁）和儿童（2-11 岁）中进行，然后在幼儿患者（3-23 个月）中进行，继之在新生儿和婴儿（＜3 个月）中进行研究】【参见“儿童用药”】。

表 10 列出了儿童和成年患者本品多次给药后的药代动力学参数。

药物相互作用：

体外研究表明醋酸卡泊芬净不是细胞色素 P450（CYP）系统的抑制剂。卡泊芬净不是 P-糖蛋白的底物，只是细胞色素 P450 酶的弱底物。

在临床研究中，卡泊芬净不会诱导改变其他药物经 CYP3A4 代谢。在健康成人志愿者中进行的临床研究显示伊曲康唑、两性霉素 B、麦考酚酯、奈非那韦或他克莫司不会影响本品的药代动力学。本品对伊曲康唑、两性霉素 B 或麦考酚酯的活性代谢物的药代动力学也没有影响。

环孢霉素：在 2 项成人临床研究中，环孢霉素（4 mg/kg 一次给药或 3 mg/kg 两次给药）使卡泊芬净的 AUC 增加了约 35%。本品不会增加环孢霉素的血浆浓度。本品与环孢霉素联合给药时会出现肝脏 ALT 和 AST 短暂性升高[参见“注意事项”]。

他克莫司：与他克莫司单独给药的对照期相比，接受本品 70 mg 每日一次给药的健康成人受试者在第 10 天给予他克莫司（0.1 mg/kg，两次给药，间隔 12 小时）后，本品使他克莫司（FK-506、Prograf）的血 AUC_0-12、最大血药浓度（C_max）和 12 小时血液浓度（C_{12 小时}）分别降低了约 20%、16% 和 26%。对接受两种药物联合治疗的患者，应对他克莫司的血液浓度进行标准监测，同时建议对他克莫司的治疗剂量进行适当调整。

利福平：一项在健康成人志愿者中进行的利福平-卡泊芬净相互作用研究显示，联合给药时卡泊芬净的谷浓度降低了 30%。

成人：另外，成年患者药代动力学数据的回归分析提示其他肝脏 CYP 酶诱导剂（依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平）在与本品联合用药时可能会导致卡泊芬净浓度出现有临床意义的降低。尚不清楚卡泊芬净分布被哪种药物清除机制诱导。

儿童患者_：在儿童患者中，药代动力学数据回归分析的结果提示本品在与地塞米松联合用药时可能会导致卡泊芬净谷浓度出现有临床意义的降低。该发现提示在与诱导剂联合给药时儿童患者可能也会出现类似成人的药物浓度降低现象。

遗传毒性： 

卡泊芬净的 Ames 试验和哺乳动物细胞（V79 中国仓鼠肺成纤维细胞）遗传突变试验、碱洗脱/大鼠肝细胞 DNA 链断裂试验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果均为阴性。在小鼠骨髓微核试验中，卡泊芬净静脉给药剂量达 12.5 mg/kg 时（以体表面积计，相当于人 1 mg/kg 剂量）未发现遗传毒性。

大鼠静脉注射卡泊芬净剂量达 5 mg/kg 时生育和生殖能力未受到影响。大鼠 5 mg/kg 暴露量与接受 70 mg 剂量治疗的患者相似。

以体表面积计，妊娠大鼠给予与人治疗剂量相当的卡泊芬净，其子代会出现颅骨和躯干骨化不全及颈肋发生率增高。再吸收和围植入期胚泡丢失现象也增多。以体表面积计，妊娠家兔给予人治疗剂量 2 倍的卡泊芬净，其子代距骨/跟骨骨化不全的发生率增高，胚胎再吸收现象也增多。

卡泊芬净可以穿过大鼠和家兔的胎盘屏障并可在胎仔血浆中检出。 

致癌性： 

未进行长期动物研究来评估卡泊芬净的潜在致癌性。 

其他

在一项为期 5 周的猴研究中，当暴露量达成人患者 70 mg 剂量下 4 至 6 倍时，通过显微镜在一些动物的肝脏可以观察到弥散的小的囊下坏死病灶（5 mg/kg 组：2/8；8 mg/kg 组：4/8）；但是，在另一项为期 27 周的研究中，却未发现类似剂量给药后出现上述组织病理学表现。

在一项在幼年猴中进行的为期 5 周的研究中，当暴露量达到儿童患者 50 mg/m²每日一次维持治疗的 3 倍时，未见与给药相关的发现。