里先安（甲苯磺酸艾多沙班片）

按 C₂₄H₃₀ClN₇O₄S 计：15 mg；30 mg；60 mg。

尚未确定儿童和 18 岁以下青少年患者使用本品的安全性和疗效，尚无可用数据。

艾多沙班的安全性特性是基于两项 3 期研究（21105 例 NVAF 患者和 8292 例 VTE（DVT 和 PE）患者）和上市后经验。

最常见的不良反应是鼻衄（7.7%）、血尿（6.9%）和贫血（5.3%）。

出血可能发生在任意部位，可能为重度甚至致死（参见【注意事项】）。

ENGAGEAF-TIMI48 研究中，艾多沙班 60 mg 剂量最常见的不良反应之一为肝功能异常，艾多沙班与华法林比较，不良反应发生率分别为 4.8% 和 4.6%。

艾多沙班 60 mg 组，ENGAGEAF-TIMI48 研究有 15 例（0.2%）患者出现严重性不良事件：间质性肺病（ILD），华法林组为 7 例（0.1%）。2 组中的许多患者存在使用胺碘酮或合并感染性肺炎的混杂因素，而既往报道认为胺碘酮与 ILD 相关。整个试验期间，本品 60 mg 剂量组和华法林组分别有 5 例和 0 例 ILD 死亡病例。尚未确立艾多沙班和 ILD 之间的相关性。

NVAF 和 VTE 患者不良反应列表

不良反应列表

表 3 列出了两项关键 3 期研究中 VTE 和 NVAF 两个适应症的患者发生的不良反应和上市后发现的不良反应。按 MedDRA 系统器官分类（SOC）和发生频率，将不良反应分类如下：

十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100-<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000-<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000-<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。

特殊关注的不良反应

出血性贫血

根据药理作用机制，本品可能增加组织器官隐血或明显出血风险，进而导致出血后的贫血。体征、症状和严重度（包括致死性结果）因出血部位、级别或程度和/或贫血而不同（参见【药物过量】）。

临床研究显示，与 VKA 治疗相比，接受艾多沙班长期治疗的患者出现粘膜出血（如鼻衄、胃肠道出血、泌尿生殖系统出血）和贫血较常见。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当判断，可有助于发现隐匿性出血。某些患者组的出血风险可能升高，如，无法控制的重度动脉高压患者和/或正在接受影响止血的合并治疗患者（参见【注意事项】）。月经出血可能增多和/或时间延长。出血并发症可能表现为虚弱、苍白、头晕、头痛或不明原因的肿胀、呼吸困难和不明原因的休克。据报道，本品的已知并发症可继发于重度出血，如血流灌注不足导致的筋膜室综合征和肾衰竭。因此，评价任何抗凝治疗患者的病情时均应考虑出血的可能性。

对本品活性成份或者其它辅料过敏的患者。 

有临床明显活动性出血的患者。 

伴有凝血障碍和临床相关出血风险的肝病患者。 

具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。

无法控制的重度高血压。 

除了转换为口服抗凝剂治疗，或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素（UFH）的特殊情况之外，禁用任何其它抗凝剂的伴随治疗，例如 UFH、LMWH（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝剂（华法林、达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等）。 

妊娠和哺乳期妇女（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

艾多沙班是 Xa 因子的选择性抑制剂，其抗凝血作用不需要抗凝血酶 III 的参与。艾多沙班可抑制游离的 Xa 和凝血酶原酶活性，并抑制凝血酶诱导的血小板聚集。对凝血级联反应中凝血因子 Xa 的抑制可减少凝血酶生成、抑制血栓形成。 

艾多沙班被吸收后 1-2 小时内达到血浆峰浓度。绝对生物利用度约为 62%。食物导致峰暴露出现不同程度增加，但对总暴露量的影响极小。ENGAGE AF-TIMI 48 和 Hokusai-VTE 研究中艾多沙班可与食物同服，也可以单独服用。pH 值为 6.0 或更高时，艾多沙班极难溶解。与质子泵抑制剂联合用药对艾多沙班暴露未产生有意义的影响。

分布

呈双相分布。平均（SD）分布容积为 107（19.9）L。

体外血浆蛋白结合率约为 55%。艾多沙班每日 1 次给药后未出现临床相关蓄积（蓄积比 1.14）。3 天内达到稳态浓度。

血浆中主要形式为艾多沙班原型药物。艾多沙班经水解作用（由羧酸酯酶 1 介导）、偶联或 CYP3A4/5 介导的氧化作用进行代谢（<10%）。健康受试者中，艾多沙班有 3 种活性代谢产物，水解作用产生的主要代谢产物（M4）具有活性，暴露量低于母体化合物的 10%。其他代谢产物的暴露量低于 5%。艾多沙班是外排性 P 糖蛋白（P-gp）转运蛋白的底物，但不是摄取转运蛋白的底物（如，有机阴离子转运多肽 OATP1B1、有机阴离子转运体 OAT1 或 OAT3 或有机阳离子转运体 OCT2）。其活性代谢产物是 OATP1B1 的底物。

清除

健康受试者中，预估总清除率为 22（±3）L/小时；50% 经肾脏清除（11L/小时）。肾清除率约占给药剂量的 35%。其余清除途径为代谢和胆汁/小肠排泄。口服给药的 t_1/2为 10-14 小时。

线性/非线性

健康受试者中，剂量在 15-60 mg 范围内时，艾多沙班的药代动力学近似呈剂量相关性。

结合肾功能和体重，NVAF 患者关键性 3 期研究（ENGAGEAF-TIMI48）的群体药代动力学分析显示，年龄对艾多沙班的药代动力学无额外的临床显著性影响。

与肾功能正常受试者相比，轻度（CrCI>50-80 mL/min）、中度（CrCI30-50 mL/min）和重度肾损害（CrCI<30 mL/min 但无需透析）的受试者中血浆 AUC 分别增加 32%、74% 和 72%。肾损害患者中，代谢特征发生变化，并形成较高数量的活性代谢产物。

无论肾功能如何，艾多沙班血浆浓度与抗 Xa 活性呈线性相关。

腹膜透析的 ESRD 受试者总暴露量比健康受试者高 93%。

群体 PK 模型显示，重度肾损害（CrCI 为 15-29 mL/min）患者中暴露量约为肾功能正常患者的 2 倍。

按 CrCI 分类的艾多沙班用于各适应症时的抗 Xa 因子活性见表 14。

尽管艾多沙班治疗不需要常规监测，但可通过校准的抗 Xa 因子定量测定来评估抗凝作用，在特殊情况下艾多沙班暴露情况有助于临床决策，如药物过量和紧急外科手术（参见【注意事项】）。

4 小时血液透析疗程，艾多沙班总暴露量降低<9%。

肝损害

轻中度肝损害患者的药代动力学和药效学与相应的健康对照组具有可比性。尚未在重度肝损害患者中进行艾多沙班研究（参见【用法用量】）。

考虑体重因素，NVAF 患者 3 期研究（ENGAGE AF-TIMI 48）的群体药代动力学分析显示，性别对艾多沙班的药代动力学无额外的临床显著性影响。

种族

ENGAGE AF-TIMI 48 研究的群体药代动力学分析显示，亚洲患者的峰暴露和总暴露量与非亚洲患者具有可比性。

体重

在 ENGAGE AF-TIMI 48 研究中，NVAF 患者的群体药代动力学分析显示，与高体重（84 kg）的患者相比，低体重（55 kg）患者中 C_max和 AUC 分别增加 40% 和 13%。3 期临床研究中（NVAF 和 VTE 适应症），对于体重 ≤ 60 kg 的患者，艾多沙班剂量减少 50%，与华法林组相比，疗效相似，出血事件减少。

药代动力学/药效学关系

PT、INR、aPTT 和抗 Xa 因子与艾多沙班浓度呈线性相关。

作用机制

艾多沙班是高选择性、直接、可逆转的 Xa 因子抑制剂，Xa 因子是位于凝血级联反应最终共同途径中的丝氨酸蛋白酶。艾多沙班可抑制游离 Xa 因子和凝血酶原活性。Xa 因子的抑制可减少凝血级联反应中凝血酶的生成，延长凝血时间并降低血栓形成风险。

药效学作用

艾多沙班在 1-2 小时内迅速起效，与达峰浓度（C_max）一致。其药效作用可通过抗 Xa 因子检测进行预测，并与艾多沙班的剂量和浓度相关。因 Xa 因子抑制作用，艾多沙班可延长凝血时间（如凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT））。在治疗剂量下，这些凝血试验时间的变化符合预期，然而，此类改变均很小，变异性程度高，并对艾多沙班抗凝作用的监测无明显意义。

从利伐沙班、达比加群或阿哌沙班转换为艾多沙班对凝血标志物的影响

临床药理学研究中，健康受试者接受利伐沙班 20 mg 每日一次，达比加群 150 mg 每日两次，或阿哌沙班 5 mg 每日两次，第 4 天换用单剂量艾多沙班 60 mg，测定对凝血酶原时间（PT）和其他凝血生物标志物（如：抗 Xa 因子、aPTT）的影响。利伐沙班和阿哌沙班组中，第 4 天换用艾多沙班后的 PT 与第 3 天相同。对于达比加群组，先接受达比加群治疗，再换用艾多沙班治疗后的 aP 作用强于艾多沙班单药治疗。其原因可能是达比加群治疗的后续作用，但未导致出血时间延长。

基于以上数据，从上述抗凝剂换用艾多沙班时，可在前一种抗凝剂预定的下一次给药时间点，开始给予艾多沙班（参见【用法用量】）。

临床疗效和安全性

预防卒中和体循环栓塞

艾多沙班对房颤的临床研究，证明了在具有中至高风险的卒中和体循环栓塞事件（SEE）的 NVAF 受试者中，艾多沙班两个剂量组与华法林相比预防卒中和体循环栓塞的疗效和安全性。

关键性研究 ENGAGE AF-TIMI 48（一项事件驱动、随机、多中心、双盲双模拟、平行分组、非劣效设计的 3 期研究）纳入 21105 例受试者，平均 CHADS₂评分（充血性心力衰竭，高血压，年龄 ≥ 75 岁，糖尿病，卒中）为 2.8，随机入组艾多沙班 30 mg 每日一次治疗组、或艾多沙班 60 mg 每日一次治疗组、或华法林治疗组。在两个艾多沙班治疗组中，如果受试者存在一种或一种以上的下列临床因素，则将剂量减半：中度肾损害（CrCI30-50 mL/min）、低体重（ ≤ 60 kg）或联合使用特定 P-gp 抑制剂（维拉帕米、奎尼丁和决奈达隆）。

主要疗效终点为卒中（缺血性或者出血性）和 SEE 的复合终点。次要疗效终点包括：卒中、SEE 和心血管疾病（CV）死亡率复合终点；主要不良心血管事件（MACE），即非致死性心肌梗塞（MI）、非致死性卒中、非致死性 SEE 和因 CV 原因或出血导致死亡的复合终点；卒中、SEE 和全因死亡率复合终点。

艾多沙班 60 mg 和 30 mg 组的中位研究药物暴露为 2.5 年。艾多沙班 60 mg 和 30 mg 组的中位研究随访期为 2.8 年。60 mg 和 30 mg 治疗组的中位受试者-年暴露分别为 15471 例和 15840 例；60 mg 和 30 mg 治疗组的中位受试者-年随访分别为 19191 例和 19216 例。

华法林组的中位 TTR（目标 INR 范围 2.0-3.0 内的时间）比例为 68.4%。

主要疗效分析的目的，是显示在治疗期间或末次给药后 3 天内，改良的意向治疗（mITT）人群中首次出现卒中或 SEE 的时间，艾多沙班组非劣效于华法林组。研究结果显示，艾多沙班 60 mg 组的卒中或 SEE（主要疗效终点）非劣效于华法林组（风险比 HR 的 97.5%CI 上限低于预先规定的非劣效性界值 1.38）（表 4）。

ITT 人群（优效性分析集）中整个研究期间发生裁定的卒中或 SEE 的受试者例数为：60 mg 组 296 例（每年 1.57%），华法林组 337 例（每年 1.80%）。与华法林治疗组受试者相比，艾多沙班 60 mg 组的 HR 为 0.87（99%CI：0.71，1.07，优效性 p 值为 0.08）。

亚组分析显示，ENGAGE AF-TIMI 48 研究中 60 mg 治疗组剂量降至 30 mg 的受试者（体重 ≤ 60 kg、中度肾损害或合并使用 P-gp 抑制剂）的主要终点事件发生率为每年 2.29%，而华法林组为每年 2.66%[HR（95%CI）：0.86（0.66，1.13）]。

预先规定的主要亚组（包括年龄、体重、性别、肾功能状态、既往发生过卒中或 TIA、糖尿病和 P-gp 抑制剂）的疗效结果（必要时包括剂量调整受试者）与试验中整体人群的主要疗效结果基本一致。

华法林组，INR 控制在治疗范围（TTR）内的平均时间较短（最低的 3 个四分位数，INR TTR ≤ 57.7%- ≤ 73.9%）的临床研究中心，主要终点风险比为（艾多沙班 60 mg vs.华法林）0.73-0.80。华法林治疗控制最好的临床研究中心（有效治疗范围内 INR 值的第 4 四分位数>73.9%），该值为 1.07。

在对主要研究终点（卒中/SEE）和肾功能的相互影响方面，艾多沙班与华法林比较具有显著统计学意义（P 值：0.0042；mITT，整个研究期间）。

ENGAGE AF-TIMI 48 研究的 NVAF 患者中，按 CrCI 类别划分的缺血性卒中/SEE 见表 5。两个治疗组中，CrCI 升高时事件发生率降低。

肾功能亚组内，次要疗效终点结果与主要终点结果一致。

对 ITT 整个研究期进行了优效性检验。

艾多沙班 60 mg 治疗组中发生卒中和 SEE 的受试者例数低于华法林组（分别为每年 1.57% 和 1.80%），HR 为 0.87（99%CI：0.71，1.07，优效性值为 0.0807）。

艾多沙班 60 mg 治疗组与华法林组的复合终点比较，卒中、SEE 和 CV 死亡率的 HR（99% CI）为 0.87（0.76，0.99），MACE 为 0.89（0.78，1.00），卒中、SEE 和全因死亡率为 0.90（0.80，1.01）。

ENGAGE AF-TIMI 48 研究中，艾多沙班 60 mg 组（剂量减至 30 mg）全因死亡（裁定的死亡）结果为 769 例（每年 3.99%），而华法林组为 836 例（每年 4.35%）[HR（95%CI）：0.91（0.83，1.01）]。

肾功能亚组的全因死亡（判定的死亡）（艾多沙班 vs.华法林）：CrCI30- ≤ 50 mL/min[HR（95%CI）：0.81（0.68，0.97）]；CrCI>50-<80 mL/min[HR（95%CI）：0.87（0.75，1.02）]；CrCI ≥ 80 mL/min[HR（95%CI）：1.15（0.95，1.40）]。

艾多沙班 60 mg 组（剂量减至 30 mg）的心血管事件死亡率低于华法林组[HR（95%CI）：0.86（0.77，0.97）]。

肾功能亚组中心血管死亡的疗效判定（艾多沙班 vs.华法林）：CrCI30- ≤ 50 mL/min[HR（95%CI）：0.80（0.65，0.99）]；CrCI>50-<80 mL/min[HR（95%CI）：0.75（0.62，0.90）]；CrCI ≥ 80 mL/min[HR（95%CI）：1.16（0.92，1.46）]。

主要安全性终点为大出血。

艾多沙班 60 mg 治疗组的大出血（分别为每年 2.75% 和 3.43%）[HR（95%CI）：0.80（0.71，0.91）；p = 0.0009]、ICH（分别为每年 0.39% 和 0.85%）[HR（95%CI）：0.47（0.34，0.63）；p<0.0001]、其他类型出血风险显著低于华法林组（参见表 6）。

艾多沙班 60 mg 治疗组中致死性出血事件数量显著低于华法林组（0.21% 和 0.38%）[HR（95%CI）：0.55（0.36，0.84）；优效性 p 值为 0.0059]，主要原因是致死性 ICH 出血减少[HR（95%CI）：0.58（0.35，0.95）；p = 0.0312]。

ENGAGE AF-TIMI 48 研究的 NVAF 患者中按 CrCI 类别划分的重大、致死性和颅内出血事件分别见表 7、8 和 9。两个治疗组中，在 CrCI 升高时事件率降低。

ENGAGE AF-TIMI 48 研究中，亚组分析显示，艾多沙班 60 mg 治疗组剂量减低至 30 mg（体重 ≤ 60 kg、中度肾损害或合并使用 P-gp 抑制剂）的 104 例受试者（每年 3.05%），和华法林组减低剂量的 166 例受试者（每年 4.85%）发生大出血事件 HR[（95%CI）：0.63（0.50，0.81）]。

ENGAGE AF-TIMI 48 研究中，与华法林组相比，艾多沙班 60 mg 治疗组临床净获益（首次卒中、SEE、大出血或全因死亡；mITT 人群，整个研究期）出现显著改善，HR（95%CI）：0.89（0.83，0.96）；p = 0.0024。

在 ENGAGE AF-TIMI 48 研究中，469 例中国受试者随机纳入艾多沙班 30 mg 每日一次、艾多沙班 60 mg 每日一次或华法林治疗组。中国人群的亚组分析结果与全球结果一致，艾多沙班 60 mg 剂量组与华法林组比较，卒中或体循环栓塞事件的年发生率较低，分别为 1.82% 和 6.02%（HR：0.32；97.5%CI：0.11-0.90），大出血事件较少，分别为 2.77% 和 5.79%/年（HR：0.49；95%CI：0.22-1.09）（表 10）。

DVT 治疗、PE 治疗和复发性 DVT 和 PE（VTE）预防

VTE 受试者的艾多沙班临床研究证实了 DVT 和 PE 治疗和预防复发方面的疗效和安全性。

Hokusai-VTE 关键性研究中，8292 例受试者入组，接受初始肝素治疗（依诺肝素或 UFH），继而随机接受艾多沙班 60 mg 每日一次或对照药。对照组中，受试者接受初始肝素和华法林联合治疗，调整至目标 INR（2.0-3.0）后，继而以华法林单药治疗。研究者根据患者临床特征确定疗程为 3 至 12 个月不等。

艾多沙班治疗组中，大多数患者为高加索人（69.6%）和亚洲人（21.0%），3.8% 为黑人，5.3% 为其他人种。

疗程至少达 3 个月的受试者，艾多沙班组 3718 例（91.6%），华法林组 3727 例（91.4%）；疗程至少达 6 个月的受试者，艾多沙班组 3495 例（86.1%），华法林组 3491 例（85.6%）；疗程达 12 个月的受试者，艾多沙班组 1643 例（40.5%），华法林组 1659 例（40.4%）。

主要疗效终点为症状性 VTE 复发，定义为 12 个月研究期间受试者中复发性症状性 DVT、非致死性症状性 PE 和致死性 PE 的复合终点。次要疗效终点包括复发性 VTE 和全因死亡的复合临床结果。

存在一种或一种以上临床因素（中度肾损害（CrCI 30-50 mL/min）；体重 ≤ 60 kg；与特定 P-gp 抑制剂合用）的受试者给予艾多沙班 30 mg 每日一次。

Hokusai-VTE 研究证实（表 11），艾多沙班组的主要疗效结果（复发性 VTE）非劣效于华法林组：艾多沙班组中 130/4118 例受试者（3.2%）发生复发性 VTE，华法林组中 146/4122 例受试者（3.5%）发生复发性 VTE[HR（95%CI）：0.89（0.70，1.13）；非劣效 p<0.0001]。华法林组的中位 TTR（INR 2.0-3.0）为 65.6%。报告 PE 的受试者中（伴有或不伴有 DVT），艾多沙班组 47 例（2.8%）、华法林组 65 例（3.9%）受试者发生 VTE 复发[HR（95% CI）：0.73（0.50，1.06）]。

剂量调整至 30 mg 的受试者（主要为低体重或肾功能差受试者）中，艾多沙班组 15 例（2.1%）和华法林组 22 例（3.1%）发生 VTE 复发[HR（95%Cl）：0.69（0.36，1.34）]。

艾多沙班组 138 例（3.4%）、华法林组 158 例（3.9%）受试者出现 VTE 复发和全因死亡的次要复合终点[HR（95%Cl）：0.87（0.70，1.10）]。

Hokusai-VTE 研究中，艾多沙班 60 mg 组（剂量减至 30 mg）136 例（3.3%）、华法林组 130 例（3.2%）受试者报告全因死亡（裁定的死亡）。

预先设定的 PE 受试者亚组分析显示，艾多沙班组 447 例（30.6%）、华法林组 483 例（32.2%）受试者确定出现 PE 和 N 端前脑钠肽（NT-proBNP） ≥ 500pg/mL。艾多沙班 14 例（3.1%）、华法林组 30 例（6.2%）受试者达到主要疗效结果[HR（95%CI）：0.50（0.26，0.94）]。

预先设定的主要亚组（包括年龄、体重、性别和肾功能状态）的疗效结果（必要时包括剂量降低受试者）与试验中整体人群的主要疗效结果一致。

主要安全性终点为临床相关出血（大出血或临床相关的非大出血）。

治疗期间安全性分析集中裁定的出血事件见表 12。

与华法林组相比，艾多沙班组发生主要安全性终点（临床相关出血，即大出血与临床相关非大出血（CRNM）的复合终点）的风险显著降低。临床相关出血分别为艾多沙班组 349/4118 例（8.5%），华法林组 423/4122 例（10.3%）[HR（95%CI）：0.81（0.71，0.94）；优效性 p 值为 0.004]。

亚组分析显示，在 Hokusai-VTE 研究中，因体重 ≤ 60 kg、中度肾损害或联用 P-gp 抑制剂而降低剂量至 30 mg 的受试者，艾多沙班组有 58 例（7.9%）、华法林组有 92 例（12.8%）发生大出血或 CRNM 事件[HR（95%）：0.62（0.44，0.86）]。

Hokusai-VTE 研究显示，与华法林相比，艾多沙班临床净获益（VTE 复发、大出血或全因死亡；整个研究期间 mIT 人群）的 HR（95%Cl）为 1.00（0.85，1.18）。

在 Hokusai-VTE 研究中，486 例中国受试者接受初始肝素治疗（依诺肝素或 UFH），继而随机接受艾多沙班 60 mg 每日一次治疗，或初始肝素联合华法林治疗至 INR 为 2.0-3.0 后单用华法林。中国人群的亚组分析结果与全球结果一致，艾多沙班 60 mg 剂量组与华法林组比较，症状性 VTE 复发率较低，分别为 3.3% 和 4.6%（HR：0.72；95%CI：0.29，1.82），临床相关出血事件（大出血和临床相关非大出血）较少（HR：0.63；95%CI：0.36，1.11）（表 13）。

高肌酐清除率 CrCI/（CrCI/>100 mL/min）的非瓣膜性房颜（NVAF）患者预防脑卒中及体循环栓塞

一项随机、双盲的研究（E314）中，纳入了 607 例高 CrCI（CrCI>100 mL/min，通过 Cockcroft-Gault 公式计算）的 NVAF 患者，主要目的是评估艾多沙班 60 mg 每日一次与 75 mg 每日一次的 PK/PD。除了 PK/PD 主要终点外，该研究还评估了 12 个月治疗期间卒中和出血的临床终点。

在高 CrCI 亚组中（>100 mL/min），艾多沙班 75 mg 每日一次与 60 mg 每日一次相比，暴露量增加了约 25%。

出现复合终点事件（卒中/短暂性脑缺血发作/体循环栓塞事件）的受试者数量有限，其中艾多沙班 60 mg 组出现 2 例卒中事件（0.7%；95%CI：0.1%-2.4%）；艾多沙班 75 mg 组出现 3 例卒中事件（1%；95%CI：0.2%-2.9%）。

艾多沙班 60 mg 组出现 2 例（0.7%；95%CI：0.1%-2.4%）大出血，而艾多沙班 75 mg 组出现 3 例（1.0%；95%Cl：0.2%-2.9%）。在艾多沙班 60 mg 组的 2 例大出血中，1 例发生在关键部位/器官（眼内），另 1 例发生在肌肉内。在艾多沙班 75 mg 组的 3 例大出血中，2 例发生在关键部位/器官（脑内/1 例死亡），1 例为上消化道出血（危及生命）。艾多沙班 60 mg 组发生 9 例（3%）临床相关的非大出血，而艾多沙班 75 mg 组有 7 例（2.3%）临床相关非大出血。

除 E314 临床试验外，在欧洲 10 个国家开展的一项前瞻性、跨国、多中心、上市后观察性研究（ETNA-AF），纳入 13980 名受试者。其中有 1826 人 CrCI>100 mL/min，并按照 SmPC 中列出的剂量标准使用了艾多沙班 60 mg。缺血性卒中或体循环栓塞的年发生率为 0.39%/年，大出血事件发生率为 0.73%/年。

综合考虑 ENGAGE-AF、E314 和 ETNA-AF 的数据，使用艾多沙班 60 mg/天治疗的 NVAF 伴高 CrCI 患者，缺血性卒中/体循环栓塞的年发生率 ≤ 1%。对于 CrCI（>100 mL/min）高的 NVAF 患者，增加剂量至 60 mg 以上并不能为预防卒中提供更多的保护，而且可能会增加不良反应。因此，在谨慎评估个体化血栓栓塞和出血风险后，建议这些患者使用 60 mg 每日一次的艾多沙班（参见【注意事项】）。

接受心脏复律的患者

在一项多中心、前瞻性、随机、开放性、采用盲法终点评价的研究（ENSURE-AF）中，随机纳入了 2199 例计划进行心脏复律的非瓣膜性房颤受试者（未服用和服用过口服抗凝剂），1：1 随机，比较艾多沙班 60 mg 每日一次治疗与依诺肝素/华法林治疗（治疗目标 INR 为 2.0-3.0），华法林组平均 TTR 为 70.8%。结果，共 2149 例受试者接受艾多沙班（N = 1067）或依诺肝素/华法林（N = 1082）治疗。如果艾多沙班组受试者存在一种或一种以上的下列临床因素：中度肾损害（CrCI30-50 mL/min）、低体重（ ≤ 60 kg）或合并使用特定的 P-gp 抑制剂，则接受艾多沙班 30 mg 每日一次的治疗。艾多沙班组和华法林组中，大多数患者进行了心脏复律（分别为 83.7% 和 78.9%）或自行复律（分别为 6.6% 和 8.6%）。研究采用了 TEE 引导下的心脏复律（复律开始 3 天内）或常规心脏复律（治疗前至少 21 天）。受试者在心脏复律后继续治疗 28 天。

研究的主要疗效终点为所有的卒中、体循环栓塞事件、心肌梗死和心血管死亡率的复合终点。艾多沙班组受试者（N = 1095）共发生 5 例事件（0.5%，95%CI 0.15%-1.06%），华法林组受试者（N = 1104）共发生 11 例事件（1.0%，95%CI 0.50%-1.78%）；优势比（OR）为 0.46（95%CI 0.12-1.43）；整个研究期间的 ITT 分析集，平均治疗时间为 66 天。

研究的主要安全性终点为大出血和临床相关非大出血（CRNM）的复合终点。艾多沙班组受试者（N = 1067）共发生 16 例事件（1.5%，95%CI 0.86%-2.42%），华法林组受试者（N = 1082）共发生 11 例事件（1.0%，95%CI 0.51%-1.81%）；OR 为 1.48（95%CI 0.64-3.55）；治疗期间安全性分析集。

本探索性研究表明，心脏复律治疗中，两个治疗组大出血和临床相关非大出血及血栓栓塞发生率均较低。

遗传毒性

艾多沙班及其人体特异性代谢产物 M-4 体外染色体畸变试验结果为阳性，Ames 试验、大鼠程序外 DNA 合成试验、人淋巴细胞微核试验、大鼠肝脏微核试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 

生殖毒性

大鼠经口给予艾多沙班剂量达 1000 mg/kg/天（根据体表面积换算，相当于人给药剂量 60 mg/天的 162 倍），未见生育力和早期胚胎发育毒性。 

妊娠大鼠和妊娠兔经口给予艾多沙班，根据体表面积和 AUC 换算，分别达人体给药暴露量的 16 倍和 8 倍，未见胚胎胎仔生长发育毒性。艾多沙班在大鼠乳汁中分泌。 

致癌性

小鼠连续 104 周经口给予艾多沙班剂量达 500 mg/kg/天，暴露量（AUC）分别相当于临床剂量 60 mg/天时人体暴露量（AUC）的 3 倍（雄性）和 6 倍（雌性），未见致癌性。大鼠连续 104 周经口给予艾多沙班剂量达 600/400 mg/kg/天（雄性）和 200 mg/kg/天（雌性），暴露量分别相当于临床剂量 60 mg/天时人体暴露量的 8 倍（雄性）和 14 倍（雌性），未见致癌性。